单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南完整版文档格式.docx

1、有关证据/观点尚不能被充分证明有用和/或有效，可考虑应用。类：指已证实和/或一致公认无用和/或无效，并对一些病例可能有害的操作或治疗，不推荐使用。由于单基因遗传性心血管疾病的致病原因特殊，且患病率普遍较低，故开展基于基因诊断的大规模随机对照临床试验并不合适，因此常见疾病指南的证据水平分类方法不适用本指南。本指南根据单基因遗传性心血管疾病的病因特点、疾病规律和研究模式，参考同类指南，对证据来源的水平表述如下。A级：证据来源于大规模或中等规模人群队列，或大量家系报道。B级：证据来源于小规模人群队列或多个家系报道。C级：证据来源于少量家系报道或专家共识意见。单基因遗传性心血管疾病基因诊断总则1检测基

2、因：大多数单基因遗传性心血管疾病存在多个致病基因，但各个基因致病性的证据强弱不一。本指南仅推荐筛查有家系共分离证据支持的明确致病基因（，A）1,2。若筛查可能致病基因，对发现的基因变异致病性应通过家系共分离证据判断，并谨慎解释（a，B）3,4。2适用人群：临床证据确诊的单基因遗传性心血管疾病患者（，A）5。临床证据疑似的单基因遗传性心血管疾病患者（a，B）6。先证者发现致病基因突变，推荐家系直系亲属通过Sanger测序进行同一基因突变检测（，A）7；如果致病基因突变在家系中与疾病不连锁，推荐使用目标基因靶向测序、全外显子测序等二代测序技术（NGS）对不连锁患者重新进行基因筛查，检测是否存在其他

3、致病基因突变（a，C）8,9。先证者发现携带意义未明的基因变异时，应通过家系筛查明确变异致病性（a，B）3。先证者未发现致病基因突变时，不推荐对家系成员（无论是否患病）进行基因检测（，A）。3临床应用推荐：患者发现致病基因突变，结合临床表型，可以帮助确诊和鉴别诊断（，A）7,10。先证者未检出致病基因突变不能完全排除遗传致病（，A）7。对发现致病基因突变先证者的家系进行遗传筛查，有助于发现新的患者和致病基因突变携带者（，A）7；对于未发病的基因突变携带者，应进行临床随访和酌情干预（a，B）；未携带致病基因突变的成员，可基本排除患此疾病的风险，不推荐进行针对性的临床随访和干预（，A）11。携带明

4、确致病基因突变的患者，若有意愿并在符合伦理的前提下，可以通过选择性生育获得不携带该致病基因突变的后代（，B）12。心肌病一、HCM1概述：HCM是一种以心肌肥厚为特征的心肌疾病，主要表现为左心室壁增厚。通常指二维超声心动图测量的室间隔或左心室壁厚度15 mm，或者有明确家族史者成人13 mm、儿童11 mm，一般不伴有左心室腔扩大。诊断需排除负荷增加，如高血压、主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚。另外，有些罕见或少见的HCM拟表型疾病，心肌肥厚的特点也符合HCM的诊断，约占临床诊断HCM的5%10%13。HCM的不良预后包括心脏性猝死（sudden cardiac deat

5、h，SCD）、心力衰竭和卒中，是35岁的年轻人SCD的首要原因14。2致病基因：HCM是最为常见的单基因遗传性心血管疾病15，主要为常染色体显性遗传，偶见常染色体隐性遗传11。现已报道近30个基因与HCM发病有关，其中10个为明确致病基因，分别编码粗肌丝、细肌丝和Z盘结构蛋白等（表1）。约60%的家族性和30%的散发性HCM患者可检测到明确的致病基因突变，以编码肌小节蛋白的基因为主9,16。有些HCM拟表型疾病，心肌肥厚的特点也符合HCM的诊断，包括GLA基因突变导致的a n derson-Fabry病、LAMP2基因突变导致的Danon病、PRKAG2基因突变导致的糖原贮积病（glycoge

6、n sto rage disease，GSD）、TTR基因突变导致的系统性淀粉样变、GAA基因突变导致的庞贝病。另外，有些罕见或少见综合征也合并HCM临床表型13。3基因诊断：检测基因，应包括表1中的10个HCM致病基因和5个拟表型疾病致病基因；对于有特殊临床表现及心肌肥厚相关综合征线索的患者，应同时考虑筛查相关综合征的致病基因（参见中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南）13。适用人群：遵循总则相应推荐条目11,17。临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）携带2个肌小节致病基因突变增加患者心血管死亡风险（a，B）9,18。二、致心律失常性右心室心肌病（arrhythmogenic ri

7、ght ventricular cardiomyopathy，ARVC）ARVC是以右心室为主的心肌细胞凋亡或坏死，并被脂肪和纤维结缔组织替代为病理特征的遗传相关性心肌病，也可同时或单独累及左心室。临床可发生心力衰竭、恶性心律失常和SCD等恶性事件19。西方人群中估计患病率为0.02%0.05%，男女比为31，是35岁以下人群SCD的重要原因20,21。ARVC通常为常染色体显性遗传，但也有些特殊类型表现为常染色体隐性遗传，如Naxos病和Carvajal综合征。ARVC具有不完全外显和表型多样性等特征，目前报道的致病基因见表2，约60%的患者可检测出致病基因突变22。ARVC的致病基因突变主

8、要发生在编码桥粒蛋白的基因上，因此被普遍认为是桥粒疾病；但编码非桥粒蛋白的基因突变也会导致ARVC表型，这些蛋白通常与桥粒蛋白在功能和结构上有一定联系。目前报道与ARVC相关的基因突变超过1 400个，其中400余个为致病基因突变23。我国人群各致病基因比例与国外相似，占比最多的为PKP2基因（42%），其次为DSG2（11%）、DSP（6%）和DSC2（3%）24。检测基因，应包括表2中的6个ARVC致病基因25,26。（1）遵循总则相应推荐条目6,27,28。（2）临床诊断满足2010年修订的ARVC诊断专家共识6中临床或疑似诊断标准的患者（b,C）29。（3）临床诊断满足2010年修订的

9、ARVC诊断专家共识6中1个次要标准的患者不推荐进行基因检测（,C）30。（1）遵循总则相应推荐条目27,28。（2）检出致病基因突变是ARVC的主要诊断标准之一（，B）6。（3）携带基因突变患者比未携带者预后差；携带2个基因突变的患者易发生室性心动过速（室速）/心室颤动（室颤），且左心室功能障碍、心力衰竭和心脏移植比例较高（a，C）31。（4）携带TMEM43基因p.S358L突变的成年男性和30岁以上女性作为一级预防植入植入型心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillato r，ICD）能够提高生存率（a，C）32。三、扩张型心肌病（dilated

10、 cardiomyopathy，DCM）DCM是一类以心脏左心室或双心室扩张、收缩功能不全为主要特征的心肌疾病。早期可仅表现为心脏扩大及收缩功能降低，后期往往出现慢性心力衰竭，是导致心力衰竭的重要原因之一。病程中常伴发心律失常、血栓栓塞，甚至SCD等并发症，预后不佳。DCM发病无明显地域差异，发病率随着年龄增加而升高，儿童发病者较罕见。患病率为（1936.5）/10万不等33。导致DCM表型的原因比较复杂，本指南所指DCM是指致病基因突变导致的家族性DCM。迄今报道的DCM相关致病基因超过60个，其中具有明确家系连锁证据支持的致病基因见表334。DCM致病基因主要编码细胞结构及功能相关蛋白。前

11、者绝大多数为肌节蛋白相关编码基因，也包括心肌细胞Z带、细胞核、细胞骨架及连接相关蛋白的编码基因；后者见于转录因子以及离子通道等细胞功能相关蛋白编码基因35,36,37。遗传方式以常染色体显性遗传多见，也有常染色体隐性遗传、X连锁遗传等，后者多见于儿童38。约40%的家族性DCM可筛查到明确的致病基因突变，TTN基因截短突变占比最高39。检测基因，应包括表3中的14个明确致病基因40。疑诊或确诊家族性DCM的儿童患者应尤其关注最常见的致病基因RAF1。适用人群：遵循总则相应推荐条目。（2）携带特定致病基因的患者预后较差，基因检测有助于进行危险分层（a，B）。DCM患者如携带LMNA或DES致病基

12、因突变且存在心脏传导异常（一至三度房室传导阻滞）和/或猝死家族史，则猝死风险较高；携带DMD致病基因突变则可能合并肌营养不良症（a，B）。四、代谢性心肌病代谢性心肌病是一系列代谢疾病引起的继发性心肌病变。尽管每个单基因代谢性疾病都相对罕见，但此类疾病的总体患病率可达1/4 000左右41。根据原发病的不同，代谢性心肌病可以呈HCM、限制型心肌病或DCM等表型，通常在婴幼儿时期已有表现，并合并多脏器功能障碍。单基因代谢性心肌病的病因学分类尚无统一标准，糖原代谢疾病、脂肪酸氧化代谢疾病、溶酶体疾病以及线粒体疾病被认为是最常见的四大类，另外还包括氨基酸代谢疾病、过氧化物代谢疾病等其他类型。糖原代谢疾

13、病：GSD是一组由先天性酶缺陷所致的糖代谢障碍性疾病，可因糖原贮存、合成或断裂过程异常引起。患者多合并肌肉震颤、无力、运动耐量低等肌病症状，同时可伴发低血糖等表现。其中，GSDb型和PRKAG病较为特殊，二者均可以心肌病变为主要临床表现，可合并预激综合征等心律失常。脂肪酸氧化代谢疾病：脂肪酸氧化代谢疾病可进一步分为肉碱循环系统障碍及脂肪酸氧化障碍两类。当长链脂肪酸代谢受到影响时，呈多器官累及，可出现较明显的心肌病变。同时合并的症状包括运动诱发的横纹肌溶解、神经病变和发作性低酮性低血糖等，血串联质谱分析可以发现酰基肉碱谱异常42。绝大多数为常染色体隐性遗传。溶酶体疾病：溶酶体内的酶活性异常可致4

14、0余种溶酶体疾病，依据其聚积的物质可分为黏多糖贮积病（MPS）、黏脂贮积病（ML）、糖蛋白贮积病及鞘脂代谢障碍等。此类疾病临床表现不一，除小部分a n derson-Fabry病患者外，通常合并其他系统累及表现，如神经发育迟缓、粗糙面容、肝脾肿大等。临床疑诊患者，可通过尿黏多糖定性定量、白细胞溶酶体酶活性等代谢检测进一步判断，致病基因检测可明确诊断。线粒体疾病：临床表现多样，可有神经、骨骼肌及心脏等多组织累及，心脏受累可表现为HCM、DCM、心室肌致密化不全，并可迅速进展为心力衰竭。实验室检查可发现伴有阴离子间隙升高的代谢性酸中毒、血乳酸水平升高等。其他：除上述四大类代谢疾病外，部分氨基酸和有

15、机酸代谢疾病、过氧化物代谢疾病等也可产生心肌病变。这些疾病多表现为多脏器功能受累，但因受影响的代谢物质不同，临床表现各异。现已发现10种单基因异常导致的GSD合并左心室肥厚或DCM表现43。可合并心肌病变的主要脂肪酸氧化代谢疾病、溶酶体疾病、线粒体疾病、氨基酸和有机酸代谢疾病、过氧化物代谢疾病类型以及相应的致病基因见表444。线粒体疾病可由编码线粒体蛋白的细胞核基因突变导致，也可由线粒体基因突变导致。其中线粒体基因突变引起的线粒体疾病表型间的关系复杂，本指南统一将致病基因列为线粒体DNA。检测基因：（1）同时存在心肌肥厚和代谢疾病表现的患者，基因检测应包括LAMP2、PRKAG2和GLA基因4

16、5,46,47。（2）疑诊代谢性心肌病的患者，推荐根据相关代谢产物或酶活性检测结果进行相应致病基因检测。（3）有心肌病表现，特别是室间隔肥厚的患者，如合并低血糖、肌酸肌痛等，应考虑进行GSD及脂肪酸氧化代谢疾病的基因检测。（4）心肌病变合并多器官疾病表现，特别是神经系统病变的患者，考虑进行上述脂肪酸氧化代谢疾病、溶酶体疾病和线粒体疾病的相关基因检测。（2）不明原因心肌病变合并多系统累及者（a，C）。（3）婴幼儿或青少年期起病的心肌病变者（b，C）。（2）通过基因检测确诊原发性肉碱缺陷和脂肪酸氧化障碍性疾病的患者，分别可通过补充左旋肉碱和相应的饮食控制缓解病情、改善预后（，B）。（3）通过相关基

17、因检测确诊黏多糖贮积病、A型以及Gaucher病和a n derson-Fabry病等，可使用特异性酶替代药物治疗（，C）。心脏离子通道病一、长QT综合征（long QT syndrome，LQTS）LQTS是一种心脏结构正常但心肌复极延迟的单基因遗传性心血管疾病，主要表现为心电图校正的QT间期（QTc）延长，易发尖端扭转型室速导致晕厥甚至SCD。LQTS临床表型多样，患者可终生无明显症状亦可幼年发生SCD。LQTS患病率在高加索白人中约为1/2 000，我国尚不明确。未治疗的LQTS患者10年病死率可达50%。目前报道的LQTS相关致病基因至少16个，其中明确的致病基因9个，分别编码电压门控

18、钾、钠、钙通道蛋白及其相关调节蛋白（表5）。其中KCNQ1（LQTS1）、KCNH2（LQTS2）和SCN5A（LQTS3）3个致病基因可解释约75%的患者，其余致病基因可解释5%10%的患者48。目前仍有15%20%的LQTS患者无法用已知的致病基因解释，提示可能存在未发现的致病基因49,50。LQTS既有家族性发病病例亦有散发病例，散发病例可能与新发突变有关。LQTS主要为常染色体显性遗传，KCNQ1和KCNE1除了常染色体显性遗传外，亦可由常染色体隐性遗传模式导致与耳聋相关的Jervell-Lange-Nielsen综合征。LQTS有外显延迟性，致病基因突变携带者发病时间不等，早至宫内尚

19、未分娩时即可检测到QTc延长，亦有携带者晚年发病甚至终生不发病。因缺乏特异性临床表现，绝大多数LQTS无法仅通过临床表现和传统实验室检查进行分型，具体分类需依靠基因诊断。检测基因，应包括表5中列出的9个明确致病基因。（2）排除已知继发原因的无症状QTc延长患者，青春前期QTc480 ms或成人500 ms的患者（，C）。（3）排除已知继发原因的无症状QTc延长的患者，青春前期QTc460 ms或成人480 ms的患者（b，C）。（4）药物激发试验可诱导出尖端扭转型室速的患者（b，B）。（2）LQTS3型的患者QTc500 ms时，使用钠离子阻断剂（美西律、氟卡尼、雷诺嗪）进行快速口服药试验，若

20、可将QTc缩短40 ms以上，则可加用该口服药进行治疗（a，B）48。（3）基因检测出携带2个致病基因突变的LQTS患者或先天耳聋的Jervell-Lange-Nielsen综合征患者SCD风险高，可积极考虑预防性植入ICD（，B）48,51。（4）LQTS1的患者应避免剧烈运动，尤其是游泳；LQTS2的患者应避免突然听到响亮的声音（如闹铃、电话铃等）（a，B）48,52。（5）尚未接受受体阻滞剂治疗而发生心脏骤停的LQTS1的患者应首先考虑受体阻滞剂口服治疗或左侧心交感神经切除术，而不是优先考虑植入ICD，除非患者幼年发病（a，B）48,53。二、短QT综合征（sho rt QT syndr

21、ome，SQTS）SQTS是一种罕见的遗传性心脏离子通道病，以心电图上极短的QTc、胸前导联易见高尖T波以及易发心房颤动（房颤）、室颤及SCD而心脏结构正常为特点。SQTS临床表现多样，从无症状到房颤、室颤、反复晕厥甚至SCD。SQTS患病率尚不明确。SQTS通常为常染色体显性遗传，目前已经报道至少3个基因与其发病相关，其中KCNH2基因的致病性明确。该基因编码电压门控钾通道蛋白，可以解释约20%的患者。该病遗传解释度不高，提示还有其他致病基因待发掘。SQTS有一定的外显延迟性，发病年龄不一，亦可终生携带致病基因而不发病。检测基因，应包括KCNH2基因（基因ID：3757，遗传模式：常染色体显

22、性，基因占比18%33%）。（2）基因检测确诊SQTS的患者考虑使用奎尼丁，尤其是SQTS1型患者（b，C）48。（2）可考虑将索他洛尔用于SQTS1以外的其他类型的SQTS患者（b，C）48。三、Brugada综合征Brugada综合征的主要特征为心脏结构和功能正常，右胸导联（V1V3）ST段抬高，伴或不伴右束支传导阻滞，以及因室颤导致的SCD。Brugada综合征以3040岁的青年男性为主，男女比例为8101。该病患病率约为5/10 000。Brugada综合征为常染色体显性遗传，报道的相关致病基因超过20个，但目前仅编码心脏钠通道亚基的SCN5A基因为其明确致病基因。检测基因，应包括SC

23、N5A基因（基因ID：6331，遗传模式：常染色体显性，基因占比10%15%）。（2）不推荐对孤立的2或3型Brugada样心电图个体进行基因检测（，C）。（2）基因检测可协助诊断临床可疑病例，但其本身不能诊断Brugada综合征（a，C）。（3）检测结果不影响Brugada综合征的治疗（，C），临床诊断的患者无论基因检测结果如何均应给予预防性治疗。四、儿茶酚胺敏感性多形性室速（catecholaminergic polymo rphic ventricular tachycardia，CPVT）CPVT是一种少见却严重的遗传性心律失常和离子通道病，表现为无器质性心脏病的个体在运动或激动时发生

24、双向性、多形性室速导致发作性晕厥。室速可自行终止也可转为室颤，若未及时行心肺复苏可导致SCD。CPVT患病率国内外尚未见大规模流行病学调查结果，通常为个案报道或单中心小样本量数据，西方报道约为1/10 00022。CPVT可表现为常染色体显性或隐性遗传，目前公认的CPVT致病基因包括RYR2和CASQ2（表6）。RYR2基因编码兰尼碱受体，为常染色体显性遗传，检出率65%54,55。CASQ2基因编码肌集钙蛋白，为常染色体隐性遗传，检出率3%5%54,55。KCNJ2、TECRL、ANK2、TRDN和CALM1基因突变患者出现与CPVT相似的临床症状，但是否为CPVT致病基因尚不确定。检测基因

25、，应包括RYR2和CASQ2这2个明确的CPVT致病基因56,57。遵循总则相应推荐条目55,58,59。（1）遵循总则相应推荐条目55,58,59。（2）携带RYR2基因突变的患者发病较早、预后较差，氟卡胺可有效减少RYR2基因突变携带者室性心律失常事件发生（a，C）60。五、遗传性病态窦房结综合征（sick sinus syndrome，SSS）遗传性SSS指由遗传因素引起的心脏窦房结功能障碍并导致黑矇、眩晕、晕厥等临床表现的综合征。患者的心律失常多与窦房结电冲动产生与传导异常相关，主要包括窦性心动过缓、窦性停搏、窦房传导阻滞、快慢或慢快综合征等。遗传性SSS可见于无心脏结构异常或其他心脏

26、疾病的胎儿、婴幼儿或儿童，发病具有明显的家族倾向，但缺乏具体的流行病学数据。遗传性SSS分、型，分别由SCN5A、HCN4、MYH6、GNB2 4个明确致病基因引起（表7），约占整个疾病基因突变总数的85%90%61,62,63,64,65。型以常染色体隐性遗传为主，但个别为常染色体显性遗传；其余3型均为常染色体显性遗传。可能的致病基因还包括ANK2、KCNQ1、CACNA1D、LMNA、CAV3和PRKAG2。这些基因突变可导致类似SSS的临床表型，但缺乏关键的遗传学证据证实二者的关联性。截至2016年，国人共报道具有遗传性SSS疾病表型的家系约24个66。检测基因，应包含表7中4个明确的致

27、病基因。（2）通常SSS典型诊断年龄在65岁以上67。若未成年人诊断为SSS，在排除其他可能原因（如心脏畸形矫正术后心房创伤）后，可行基因检测以明确病因（，C）68。（1）遵循总则相应推荐条目69。（2）目前证据不支持基于基因检测的SSS危险分层（，C）。六、进行性心脏传导疾病（progressive cardiac conduction disease，PCCD）PCCD又称Lenegre-Lev病，是一组具有遗传倾向的心脏传导系统退行性纤维化改变引起的疾病，呈进行性加重。男性多于女性，患者早期无临床症状。心电图特征为PR间期和QRS时限延长，患者常由束支阻滞逐渐发展为高度或三度房室传导阻滞，可突发黑矇、晕厥甚至SCD，具有潜在的致命性70。如不存在心脏以外的表现而心脏结构正常，则称为孤立性PCCD。PCCD主要表现为常染色体显性遗传，隐性遗传及散发病例少见。现已