高尿酸血症合并心血管疾病诊治的专家共识草案文档格式.docx

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HUA患病率男性为16.58%，女性为7.88%[3]。

广州市体检人群HUA患病率为21.8%，其中男性为27.9%，女性为12.4%[4]。

佛山地区调查显示,

HUA患病率男性为22.6%，女性为11.6%。

这些地区HUA患病率在国内处于较高水平，应该与该地区生活水平提高快,

进食海产品和高蛋白、高胆固醇食物较多有关[5]。

根据近年各地HUA患病率的报道，保守估计目前我国约有HUA者1.2亿，约占总人口的10%，高发年龄为中老年男性和绝经后女性，但近年来年轻化趋势加剧。

二、尿酸的代谢

尿酸是人体嘌呤代谢的产物。

人体嘌呤来源有两种，内源性为自身合成或核酸降解（大约600mg/d），约占体内总尿酸量的80%；

外源性为摄入嘌呤饮食（大约100mg/d），约占体内总尿酸量的20%。

在正常状态，体内尿酸池为1200mg，每天产生尿酸约750mg，排出约800-1000mg，30%从肠道和胆道排泄，70%经肾脏排泄。

肾脏是尿酸排泄的重要器官，如果肾肌酐清除率减少5%-25%，就可导致HUA。

正常情况下，人体每天尿酸的产生和排泄基本上保持动态平衡，凡是影响血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加。

三、HUA的危险因素

HUA与年龄、性别、地区分布、种族、遗传、和社会地位都有一定关系。

随年龄增加、男性、一级亲属中有HUA史、静坐的生活方式和社会地位高的人群以及存在心血管危险因素和肾功能不全患者易发生HUA。

进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）以及剧烈体育锻炼均可使血尿酸增加。

某些药物长时间应用可导致血尿酸增高，如小剂量（<

300mg/日，尤其<

100mg/日）阿司匹林、噻嗪类利尿剂、复方降压片、吡嗪酰胺、硝苯地平、普萘洛尔等都阻止尿酸排泄。

其中阿司匹林小剂量抑制尿酸的排泄，大剂量（>

300mg/d）可促进尿酸排泄。

四、HUA的分型诊断标准：

根据尿尿酸水平可初步对高尿酸血症进行分型诊断：

HUA患者低嘌呤饮食5天后，留取24小时尿检测尿尿酸水平。

（1）尿酸排泄不良型：

尿酸排泄少于0.48mg/kg/h，尿酸清除率（Cua,尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸）<

6.2ml/min。

（2）尿酸生成过多型：

尿酸排泄大于0.51mg/kg/h，尿酸清除率≥6.2ml/min。

（3）混合型：

尿酸排泄超过0.51mg/kg/h，尿酸清除率<

考虑到肾功能对尿酸排泄的影响，以肌酐清除率（Ccr）校正，根据Cua/Ccr比值对HUA分型如下：

>

10%为尿酸生成过多型，<

5%为尿酸排泄不良型，5-10%之间为混合型。

五、HUA与心血管疾病

1、HUA与冠心病

⑴尿酸是冠心病预后独立危险因素

芝加哥心脏研究[6]共入选患者24

997例，随访11.5年，结果提示血尿酸是女性全因死亡的独立预测因子，男性血尿酸与全因死亡相关联，但不独立相关。

美国第一次全国健康与营养调查（NHANES

研究），在普通人群入选5421人，最长随访至16.4年，1995年NHANES

I[7]结果显示，无论性别，尿酸与全因死亡和冠心病死亡均呈正相关，且与女性呈独立正相关，血尿酸每升高59.5umol/l（1mg/dl），死亡危险性男性增加48%，女性增加126%。

1999年NHANES

III[8,9]结果显示，尿酸在男性和女性都是全因死亡和冠心病死亡的独立危险因素,血尿酸>

357umol/l（6mg/dl）是冠心病的独立危险因素，血尿酸>

416.5umol/l

（7mg/dl）是脑卒中的独立危险因素。

MONICA研究[10]（监测心血管疾病的趋势和决定因素研究）纳入中老年男性3604例，随访11年，在校正传统心血管危险因素和利尿剂使用后，同样发现血尿酸是心血管疾病死亡的独立预测因素。

我国台湾Wen-Harn

Pan等对41879例男性和48514例女性随访8年，结果同样显示尿酸是普通人群、低危人群和高危人群全因死亡、总心血管事件和缺血性脑中风的独立危险因素【11】。

对于已确诊冠心病患者，Bickel等[12]发现血尿酸>

7.5mg/dl（433umol/l）人群死亡率是血尿酸<

303umol/l（5mg/dl）人群的5倍，多因素分析证实尿酸是冠心病死亡和全因死亡的独立危险因素。

⑵尿酸是心血管事件的独立危险因素

1951年Gertler等首次提出尿酸与冠心病之间可能存在相互作用。

Framingham研究[13]入选中年人5209例，随访7-8年，虽然没有发现尿酸升高与冠心病发病、心血管死亡、全因死亡显著相关，但发现患痛风的男性，冠心病的发生率增加60%，发生心绞痛事件的次数增加2倍，这种风险的增加独立于其他危险因素。

提示尿酸水平高者发生心血管事件的危险增加。

4项大规模前瞻性临床研究显示血尿酸是心血管事件的独立危险因素。

MRFIT研究[14]（多危险因素干预研究）入选中老年男性12866例随访16年，PIUMA研究[15]（原发性高血压患者并发症和死亡率观察登记研究）入选2363例无并发症的中年高血压患者随访14年（平均5年），荷兰Erasmus大学医学中心的Rotterdam队列研究[16]入选年龄大于55岁老年人4395例随访8.4年，美国worksite研究[17]（收缩压治疗计划）入选7978例轻中度高血压患者随访6.6年，多因素分析均显示血尿酸水平是急性心肌梗死、脑卒中和所有心血管事件的独立危险因素，血尿酸升高86umol/l预测心血管事件的能力高于总胆固醇升高1.078mmol/l和血压升高21.3mmHg。

但MONICA研究认为血尿酸并不能预测急性心肌梗死和心绞痛发病。

结论的不一致使血尿酸作为心血管事件的独立危险因素还有待进一步临床研究证实。

⑶血尿酸水平可预测动脉粥样硬化的进展

日本一项横断面研究入选8144例健康个体，发现在校正吸烟、年龄、胆固醇和其他代谢综合征因素后，男性血尿酸水平≥6.2mg/dl（371umol/l），女性血尿酸水平≥5.4mg/dl（321umol/l）与颈动脉粥样硬化斑块形成呈独立正相关【187】。

我国一项横断面研究发现，50岁以上冠心病患者血尿酸水平是外周动脉硬化（PAD）显著、独立的危险因素。

从227.2umol/l起，冠心病患者PAD患病率与血尿酸水平呈线性相关[19]。

我国赵冬等一项前瞻性队列研究，人群来自中国多省队列研究，随访5年，发现血尿酸水平与女性颈动脉粥样斑块形成独立相关，但没有发现与男性独立相关【20】。

血尿酸对男性和女性心血管事件的影响是否有差异值得进一步探讨。

HUA参与冠心病发生发展的可能机制有：

（1）血尿酸结晶析出，沉积于血管壁，直接损伤血管内膜，

（2）激活血小板，促进血小板黏附、聚集，促使血小板血栓形成。

（3）UA在合成过程中产生的超氧阴离子可灭活一氧化氮（NO），形成强氧化剂过氧亚硝基阴离子，损伤血管内皮功能。

（4）增加氧化应激，促进氧化低密度脂蛋白及脂质过氧化，动脉粥样硬化斑块中UA浓度可增高5-6倍。

（5）促增殖和促炎作用，UA可激活MAPK、核转录因子等导致细胞增殖，并激活单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），使细胞因子合成增多。

2、HUA与高血压

1879年MOHAMED首次提出血尿酸参与高血压的发生发展，1889年Haig提出低嘌呤饮食可做为预防高血压的手段。

此后，因为缺乏相关机制，血尿酸与高血压关系长时间被忽视，1990年后多个心血管流行病学研究一致证实血尿酸是高血压发病的独立危险因素。

一项研究显示[21]，90%的原发性高血压患者合并HUA，而继发性高血压患者只有30%合并HUA，血压正常者为0，继发性高血压并不引起HUA，提示HUA与高血压可能有因果关系。

Khan等【22】发现在黑人、白人中血尿酸水平均与收缩压呈线性关系，Olivetti心脏研究【23】对547例中年男性随访12年，发现血尿酸水平每增加59.5umol/l，高血压发病相对危险增加25%。

Framingham研究【24】对3329例健康者随访4年，ARJC研究对9104例健康者随访9年，均发现血尿酸增加与高血压发病危险增加独立相关。

上世纪80年代，中美心血管流行病学合作研究入选我国正常血压中年人1480人随访4年，发现男性血尿酸每升高1.14mg/dl，高血压发病相对危险增加1.4倍，提出血尿酸是体重、饮酒、吸烟之外的男性高血压发病独立危险因素【25】。

一项经典的动物试验证实了尿酸与血压的关系[26]，该研究通过诱导剂使大鼠血尿酸水平在7周内升高1.6mg/dl，收缩压随之平均增加2.2mmHg。

但如果同时给予降低血尿酸药物如别嘌呤醇或苯磺舒，血尿酸正常，则血压不再升高，提示高尿酸与血压升高相关。

血尿酸与高血压发病相关的机制为：

尿酸结晶通过激活肾素-血管紧张素系统，抑制NO合成，导致血管收缩；

HUA时近端肾小管重吸收钠增加；

尿酸结晶沉积血管壁，促进脂质过氧化，氧自由基生成增加，促进血管炎症反应，引起动脉硬化。

高血压患者合并HUA的比例高达25%以上，机制如下：

1）高血压肾动脉硬化，导致肾血流下降，近曲小管对尿酸重吸收增加；

2）高血压引起微血管病变，局部组织缺血乳酸生成增多，竞争性抑制肾小管排泄尿酸，同时局部组织缺血造成尿酸合成增加（心力衰竭的HUA也与缺血机制有关）；

3）利尿剂治疗，使血容量减少肾小管重吸收增加。

3.HUA与糖尿病

2型糖尿病合并HUA很常见，约占25%。

1996年Maria等对美国四个社区14481例个体进行危险因素聚集分析显示，HUA、糖尿病、高胰岛素血症聚集发病危险高达54.4倍[27]。

糖尿病时血尿酸增高与胰岛素抵抗关系密切。

胰岛素抵抗产生高胰岛素血症增加肾脏对尿酸重吸收，同时持续高血糖加重肾功能损害，导致尿酸排泄减少，使血尿酸升高。

长期HUA可破坏胰腺β细胞功能而诱发糖尿病。

来自韩国和日本的两项前瞻性临床研究分别观察HUA对患者血糖代谢的影响[20，21]，共入选2951例中年HUA患者，随访6-7年，发现基线血尿酸水平>

398umo/l者远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比<

280umo/l者增加78%。

两项研究提示长期HUA与糖耐量异常和糖尿病发病具有因果关系。

4．HUA与高甘油三酯血症

HUA与甘油三酯关系密切。

在20世纪60年代，Feldman,

Wallace和Berkowitz先后报道了高尿酸血症患者中高甘油三酯血症患病率较高，提出血尿酸和甘油三酯相关。

随后1974年，Zalokar等【28】对6182名年龄20-55岁的法国男性进行横断面研究，发现甘油三酯和血尿酸水平独立强相关。

2004年非洲塞舍尔进行的1011名人群研究得到同样的结论【29】。

我国赵冬等随机抽取北京市自然人群1239例35-64岁个体，探讨血尿酸和甘油三酯的关系，发现血尿酸水平与甘油三酯独立相关，独立于年龄、肥胖、饮酒和胰岛素抵抗等因素【30】。

目前仅有的一项关于尿酸和甘油三酯关系的前瞻性队列研究，由日本Nakanishi等【31】完成，该研究对1445名年龄在30-55岁的尿酸正常的男性随访8年，发现基础甘油三酯是独立于体重指数、年龄、血压、总胆固醇、饮酒、服用降压药物、糖尿病和肾病等因素的HUA独立预测因素。

国内外的流行病学资料都一致显示血尿酸和甘油三酯之间有相关性。

动物试验同样观察到，人工形成高尿酸血症鼠血甘油三酯水平明显高于血尿酸正常鼠【32,33】，提示尿酸对血甘油三酯代谢有一定影响。

但尿酸和甘油三酯之间相互影响的机制以及尿酸和甘油三酯之间的因果关系目前并时分明确。

需要进一步基础和临床研究确定。

5．HUA与代谢综合征

代谢综合征的病理生理基础是高胰岛素血症和胰岛素抵抗。

高胰岛素血症和胰岛素抵抗不仅与高血压、糖尿病、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症、腹部肥胖密切相关。

胰岛素抵抗使糖酵解过程以及游离脂肪酸代谢过程中血尿酸生成增加，也通过增加肾脏对尿酸的重吸收，直接导致高尿酸血症。

代谢综合征患者中70%同时合并HUA，

因此提出代谢综合症概念的Reaven教授提出将HUA纳入代谢综合征[34]。

HUA常与代谢综合征各项指标伴发，如HUA患者中约80%合并高血压，50%-70%合并超重或肥胖，67%以上合并高脂血症。

1996年Maria等对美国四个社区14481例个体危险因素聚集分析显示，人群HUA、高胰岛素血症、高甘油三脂血症聚集发病危险高达25.1倍[27]。

我国一项1600人的横断面调查显示【35】，在我国代谢性危险因素人群中HUA的患病率男性和女性分别为20.58%和30.55%。

HUA合并3种以上代谢性危险因素（肥胖、高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症）的比例男性和女性分别高达76.92%和67.64%。

提示高尿酸血症与代谢性心血管危险因素存在着密切的复杂联系。

4.HUA与心力衰竭

HUA可作为急慢性心力衰竭患者死亡的独立预测指标。

Pascual-Figal等[36]发现急性心力衰竭患者血尿酸水平男>

7.2mg/dl（428umol/l）、女>

7.0mg/dl（420umol/l）与预后不良独立相关，Anker等[37]评价尿酸在慢性心力衰竭时的价值，显示血尿酸>

565umo/l（9.5mg/dl）是慢性心力衰竭患者独立预后不良指标，16个月生存率降低40%，如果心力衰竭患者同时存在高尿酸血症、LVEF<

25%以及峰值氧耗量<

14ml/kg/min，16个月生存率为0。

最近我国一项研究入选141例NYHA

II-IV级心衰患者，发现血尿酸水平和NT-proBNP分别与PCWP指标独立相关，血尿酸水平和NT-proBNP结合能更好反映心衰患者的临床严重程度，血尿酸有望做为急性失代偿性心衰患者血液动力学的生化指标[38]。

心力衰竭时血尿酸水平增加，其机制不仅与心力衰竭时肾缺血肾功能下降，尿酸排泄减少有关，另一重要机制为心力衰竭时体内黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase,

XO）活性上调，心力衰竭时心肌细胞合成尿酸增加，导致血尿酸水平升高[39]。

5.HUA与肾脏损害

尿酸与肾脏疾病关系密切。

除尿酸结晶沉积导致肾小动脉和慢性间质炎症使肾损害加重外，许多流行病学调查和动物研究显示，尿酸可直接使肾小球入球小动脉发生微血管病变，导致慢性肾脏疾病。

日本有两项大规模前瞻性研究证实尿酸与肾脏病变发生发展相关。

Iomita等[40]对97590例成年男性随访5.4年，发现血尿酸>

8.5mg/dl（476umol/l）者肾衰竭风险较尿酸在5.0-6.4mg/dl

（298umol/l-381umol/l）者增加8倍。

Iseki等[41]对48177例日本成人随访7年，根据性别和基线尿酸值计算终末期肾病的累积发病率，发现血尿酸水平男性≥7.0mg/dl（420umol/l）,女性≥6.0mg/dl（357umol/l）终末期肾病的发生危险分别增加4倍和9倍。

最近美国心血管健康研究发现年龄≥65岁人群，校正年龄、性别、基线肌酐、代谢综合征、利尿剂应用后，血尿酸每升高1mg/dl，肾脏病风险增加71%，肾功能恶化风险（GFR下降3ml/min/1.73ml/年）增加14%[42]。

Rudolf

P.等观察21475健康个体，平均随访7年，校正基线GFR、年龄、性别、抗高血压药物和代谢综合征后发现，与正常血尿酸人群相比，血尿酸在7.0-8.9mg/dl人群新发肾脏疾病的患病危险增加2倍，≥9mg/dl人群新发肾脏疾病风险增加3倍【43】。

一项小规模随机对照临床研究探讨降尿酸治疗对延缓肾脏病变的作用，应用别嘌呤醇100-300mg/d一年，与未用药组比较，血肌酐增长率降低50%。

间接提示高尿酸血症与肾功能损害进展有关[44]。

五、HUA药物治疗相关临床研究

目前对于无症状HUA是否需要治疗，尤其对HUA合并多种心血管危险因素或心血管疾病时是否给予降尿酸治疗还没有一致意见。

降尿酸治疗能否成为一个降低心血管终点事件的有效措施还缺乏高质量循证证据，目前有限的研究如下。

LIFE研究[45]和GREACE研究[46]间接提示了药物降低血UA水平对心血管终点事件的影响。

LIFE研究发现与阿替洛尔比较，氯沙坦可抑制肾小管对UA的重吸收，降低血UA水平，氯沙坦组不良心血管事件获益有29%来自于对血UA的降低。

GREACE研究发现，阿托伐他汀相对于普通治疗可以更显著降低血UA，每降低血尿酸1mg（59.5umol/l）心血管事件危险降低24%。

但LIFE和GREACE研究都不是专门评价降低血UA水平对心血管疾病预后影响的研究。

一项别嘌呤醇干预随机对照研究[47]，入选169冠状动脉旁路移植术患者，探讨术前接受别嘌呤醇治疗对手术预后的影响，结果显示，与未应用别嘌呤醇比较，别嘌呤醇组术后心脏功能改善、死亡率降低，但非致命性并发症增加。

最近一项小规模前瞻性临床研究评价别嘌呤醇用于肾功能正常的HUA患者，对尿酸、血压和肾功能指标的影响。

Kanby等入选48例肾功能正常的HUA患者和21例尿酸正常者，HUA者给予别嘌呤醇300mg/d

3个月，结果显示血压、血尿酸和肌酐清除率在应用别嘌呤醇组明显改善[48]。

基础和临床研究均证明血尿酸增高既是肾脏功能损害的结果，也是导致肾脏损害的原因。

一项研究评价了中断别嘌呤醇治疗对血压和肾功能的影响。

该研究入选50例III级和IV级慢性肾功能不全合并轻度HUA的患者，给予别嘌呤醇300mg/d治疗1年后停药，结果显示停药后没有接受血管紧张素转换酶抑制剂的患者，血压和肾功能恶化明显加重[49]。

一项随机双盲安慰剂对照交叉研究，入选30例新诊断的I级高血压合并轻度HUA的青少年患者，交叉给予别嘌呤醇和安慰剂400mg/d四周，结果显示别嘌呤醇治疗与安慰剂比较可明显降低血压（收缩压6.3

vs0.8mmHg，舒张压4.6vs0.3mmHg），接受别嘌呤醇治疗的患者2/3血压恢复正常。

降尿酸药物是否可作为一种新的降压药物用于临床，还需大规模临床研究证实，是否适用于长期高血压合并HUA患者仍需要进一步探讨。

对于长期HUA，血管壁已经发生动脉硬化并形成高血压，此时的高血压已成非尿酸依赖性，即使应用降尿酸药物，也不会产生明显的降压作用。

因此，HUA应早期发现早期干预。

日本医学界于2002年制订了HUA及痛风治疗规范，率先提出了无痛风发作的HUA应该根据血尿酸值及有无心血管合并症（包括肾功能异常、高血压、糖耐量异常、缺血性心脏病或高脂血症）给予不同的治疗方法：

血清尿酸值<

8mg/dl（476umol/l）时改变生活方式；

血清尿酸值>

8mg/dl有合并症时给予药物治疗，无合并症时改变生活方式，无论有无合并症当血尿酸值>

9mg/dl（536umol/l）时给予药物治疗。

治疗目标值将血尿酸水平控制在357umol/l（6mg/dl）以下。

六、高尿酸血症的治疗建议

1、改善生活方式。

2007年欧洲痛风和尿酸防治指南强调生活方式改变是治疗HUA的核心，包括健康饮食、戒烟、坚持运动和控制体重。

a）健康饮食。

已有HUA、有代谢性心血管危险因素及中老年人群，饮食应以低嘌呤食物为主（表1），严格控制肉类、海鲜和动物内脏等丙类食物的摄入，中等量减少乙类食物摄入，进食以甲类食物为主。

b）多饮水，戒烟酒。

每日饮水量保证在1500ml以上，戒烟，禁啤酒和白酒，红酒每日适量有助于降低血尿酸。

c）坚持运动，控制体重。

每日中等强度运动30分钟以上。

肥胖者应减体重，使体重控制在正常范围（BMI<

24kg/m2）。

2、积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素

2007年欧洲痛风和尿酸防治指南强调，积极控制与HUA相关的心血管危险因素如高血脂症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟，应作为HUA治疗的重要组成部分。

3、高尿酸血症患者避免应用使血尿酸升高的药物：

如噻嗪类利尿剂、环胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等。

对于需长期服用肠溶阿司匹林且合并HUA的患者，可选用促进尿酸排泄的药物或碱化尿液、多饮水，保持每日尿量在2000ml以上，以利尿酸排泄。

4、降低血尿酸的药物

根据不同的高尿酸血症分型诊断，给予不同的药物治疗。

4.1增加尿酸排泄的药物

4.1.1抑制肾脏对尿酸的主动再吸收

主要用于尿酸排泄不良型和混合型HUA。

包括苯溴马隆（立加利仙）、丙磺舒、磺吡酮等，代表药物为苯溴马隆（立加利仙）。

该类药物由于促进尿酸排泄，可能引起尿酸盐晶体在尿路沉积，有尿酸结石的患者属于相对禁忌证。

丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的HUA患者，苯溴马隆可用于治疗有轻中度肾功能不全的高血尿酸血症患者，但需加强对肾功能的监测。

成人起始剂量50mg（1片）每日一次，1-3周后根据血尿酸水平调整剂量至50或100mg/d，早餐后服用。

同时要保证每日饮水量1500ml以上，碱化尿液。

应用该类药物要注意监测肝功能。

通常情况下服用6-8天多数患者的血尿酸值达到6mg/dl左右，坚持服药可使血尿酸水平维持于稳定状态，与降压药、降糖药和降脂药之间无药物相互作用。

立加利仙的作用机理不是抑制尿酸的合成，因此不干扰体内核酸代谢和蛋白质合成