空调净化系统再验证方案 2Word格式.docx
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流
蒸
汽
加
热
湿
中间段
亚
高
出
4.2验证说明
本次空调系统的验证依据GMP和设备验证管理SOP的要求，空调净化系统使用一定周期后，应进行设备的再确认，本公司严格按照验证方案中的要求来对空调净化系统来进行运行和性能方面的再验证。
4.3风险评估
对影响生产过程控制的因素进行评价，对可能的危害进行判定,对于每种危害可能产生损害的严重程度、危害的发生概率和可检测性进行估计,在某一风险水平不可接受时，建议采取了降低风险的措施，在日常管理中进行控制。
4.3.2风险分析识别
风险分析识别采用失败模式与影响分析（FMEA）方法，识别潜在的失败模式，对风险的严重程度、发生几率和发现的可能性评分。
风险系数
分数
水平
严重性（S）
3
严重
2
中度
1
轻度
发生概率（O）
经常
偶尔
很少
可检测性（D）
几乎无法检测
通过管理手段可检测
可检测效果明显
4.3.3风险判断标准
风险优先数（RPN）=风险严重性（S）x风险发生概率（O）x风险可检测性（D）
RPN
风险水平
评估
<
6
低
可以接受
≤6<
9
合理可行降低，
应采用加大检查频次或采取适当措施把风险降到最低
≥9
不可接受；
予以特别关注，应从设计或特定的途径制定有效的控制措施并作综合性分析，以降低其严重程度或发生的机率，以使风险降到可接受的水平。
4.3.4风险识别结果
通过比对产品工艺规程、产品质量回顾、以往空调净化系统运行情况、洁净区洁净度和微生物检测情况、查找资料、学习新版GMP及实施指南等方法，对空调净化系统中可能出现的质量风险进行了调查与分析。
现将查找并确认可能存在的质量风险与可能形成的风险识别统计如下：
风险识别
风险分析
风险评价
风险控制
序号
工艺步骤
潜在的危害或偏差
潜在影响带来的后果
严重性S
潜在的原因
发生概率O
现行控制措施
可检测性D
风险优先系数RPN=S×
O×
D
/可否降低
控制措施及验证活动
职责与目标日期
温湿度
控制
温度和湿度较高或较低；
温度和湿度取值不当
影响产品微生物生长繁殖速度，引起污染；
舒适环境缺失、人员不适感和操作差错率增加，从而影响产品质量。
空调系统加热装置出现问题；
冷却系统冷媒或表冷器出现问题；
空调系统制冷或加湿装置出现问题；
1、根据工艺要求温度控制在18-26℃、相对湿度30-65%；
2、对空调净化系统的运行进行监控；
3、洁净区内的温湿度定时监控。
6/可
1、定期对空调加热、冷媒系统和除湿装置进行检查；
2、定期对空调系统进行维护；
3、验证温湿度取样点位置具有代表性
再验证
压差和压差梯度
不同洁净区域的压差控制紊乱导致污染；
相邻房间的压差和压差梯控制不当。
导致产品污染和交叉污染
滤布破损或需要清洁；
房间密封不严。
1、在空调系统的送风各段空气过滤器之间安装压差表，定期观察其差压的变化，进行更换、清洗滤布。
2、定期的维护各门封和进出通道。
3、每天检查洁净区各房间的压差，并记录。
2/否
----
换气
次数
换气次数不足
换气次数影响洁净度和人员舒适度；
不能有效地阻止室外的污染侵入室内和保持室内的压力；
不能有效地排除室内污染；
1、新风量设计不足；
2、进入洁净区的风量不足；
1、在准确计算送风风量的基础上,合理设计新风口的尺寸和数量；
新风量设计合理；
2、对空调过滤器有压差计显示压差变化，进行清洗或更换；
3、每半年对风量和换气次数进行测试
4
悬浮
粒子
悬浮粒子超标
影响人员舒适度；
对产品造成污染。
清场不到位；
过滤器泄漏；
1、有洁净区清洁SOP；
2、高效过滤器每年检漏；
3、悬浮粒子3月检测一次；
4、发现监测结果超标，有详细的调查和评估流程；
5、制定了完善的日常监控SOP，包括：
限度、监测方法、监测设备、监测频率、取样位置、取样数量等。
1、加强洁净区的清场检查，确保清场能符合要求；
2、对悬浮粒子进行确认；
5
微生物
限度
浮游菌、沉降菌超标
产品污染；
客户投诉；
导致整批或部分产品召回。
人员进出和更衣程序不符合傲气
1、对沉降菌每两周测试一次，浮游菌每月测试一次；
2、有人员进出和更衣程序并培训
1、对人员进出和更衣程序加强培训和监督检查；
2、对沉降菌和浮游菌进行确认
警戒限度和纠偏限度的监控
纠偏限度过低或过高
监测不准；
出现较大偏差，无法施实准确纠偏措施。
纠偏限度与规定标准不符；
纠偏措施不当。
有规范的纠偏限度处理程序；
发现超纠偏限度进行重新监测，并采取纠偏措施。
7
人员
操作过程出现失误
操作不当导致取样失败，影响检测结果。
人员未按规定进行培训或考核或未达到上岗要求
每年对人员进行洁净区知识培训
8
物流
环境污染，影响产品质量。
产品污染
物料未从规定通道出入；
消毒不彻底。
1、SOP有对物料进出洁净区的规定；
2、洁净区人员有相应的培训；
5引用标准
《医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法》 GB/T16292-2010
《医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法》 GB/T16293-2010
《医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法》 GB/T16294-2010
《药品生产质量管理规范》 2010年修订
《兽药生产质量管理规范》 2002年6月
《洁净厂房设计规范》GB50073-2013
《洁净室施工及验收规范》GB50591-2010
《欧盟GMP附录1》2009年3月1日
6职责
小组成员
职务
部门
工作任务
组长
负责验证的组织实施工作。
组员
负责验证方案的起草、培训，验证报告的编写。
负责设备相关资料的收集整理。
负责验证方案的实施，高效过滤器的检漏。
配合工段进行洁净度确认。
负责沉降菌、浮游菌检测、温湿度及风压检查。
高效过滤器的风速检测、风量计算。
配合进行高效过滤器的检漏。
负责沉降菌、浮游菌培养和记录及培养基的制备和灭菌。
负责验证过程的监督。
负责仪器、仪表的确认。
7验证项目和时间安排
验证项目
验证时间安排
运行确认
性能确认
8验证内容和方法
8.1验证前的准备
8.1.1人员培训确认
目的：
空调系统再验证开始前，确认验证人员是否已经接受了设备操作SOP及验证方案的培训。
确认方法：
检查所有参与验证人员的培训计划、培训日期、培训内容、签名表、培训效果评价等，确认培训资料是否齐全。
可接受标准：
所有参与验证的人员应经过该方案的培训且评价合格，能够熟练掌握本方案的内容及验证方法。
确认结果：
将确认结果记录于空调净化系统人员培训确认记录。
将确认过程中所发生的偏差，记录于偏差处理单。
8.1.2文件确认
确认验证该系统所需的主要技术资料及相应的SOP是否已经具备，验证文件的可靠性及可执行性。
文件分类：
技术资料：
系统所有设备使用说明书，系统所有设备合格证，高效过滤器材质证明，制造商提供的空调机组操作手册、技术数据。
图纸：
洁净区平面布置图及空气流向图，包括各房间的洁净度、气流流向、压差、温度及湿度要求、人流和物流流向；
空气净化系统划分的描述及设计说明。
相关的SOP：
《精制工段洁净区人员出入管理SOP》、《精制工段洁净区物料出入管理SOP》、《精制工段洁净区清洁和消毒管理SOP》、《精制工段洁净区洁净服管理SOP》、《精制洁净区微生物测试管理SOP》、《精制工段空调净化系统操作与维护SOP》等。
检查方法：
列出上述文件，并进行逐个确认，记录文件的名称、编号或版本号，并规定存放处。
可接受标准：
与此系统验证有关的文件齐全，具备可执行性。
确认结果：
将确认结果记录于空调净化系统文件（图纸）确认记录。
8.1.3验证用及空调机组上仪器仪表确认
安装在空调设备上的仪表主要有压力表等。
空气净化系统的验证仪器有风量罩、微压差计、干湿球温度计、频闪数字转速仪、照度计、悬浮粒子测试仪、浮游菌测试仪、气溶胶发生器、气溶胶光度计等。
所有这些仪表、仪器均要列表，写明用途、精度、检定周期，并附上自检合格证书或外检合格证书。
确保验证工作正常进行，使验证测量数据的准确可靠。
列出主要校验的仪器，为保证测量数据的准确可靠，必须对仪器、仪表进行校准。
仪器仪表的数量、量程、精度、灵敏度等与验证要求相适应，且经校准，并附有合格证明。
将确认结果记录于空调净化系统仪器仪表确认记录。
8.1.4空调设备和洁净区清洁的确认
检查空调机箱内表面、电器控制系统、初中效过滤器、表冷器、风机、亚高效过滤器和洁净区等的清洁状况。
各空调设备表面和附属设施清洁，洁净区卫生符合要求。
对于清洁不合格的地方，应重新清洁，直到合格为止。
将确认结果记录于空调设备和洁净区清洁确认记录。
将确认过程中所发生的偏差，记录于偏差处理单。
8.1.5风管漏风确认
确认风管是否漏风（漏光）
采用漏光试验，对一定长度的风管，在漆黑的周围环境下，用一个电压不高于36V、功率100W以上、带保护罩的灯泡，在风管内从风管的一端缓缓移向另一端，若在风管外能观察到光线射出，说明有比较严重的漏风，应对风管进行修补后再查。
可接受标准（见下表）：
洁净级别
风管部位
检查方法
漏风指标
所有洁净级别
送、回风管
漏光法
无漏风
将确认结果记录于风管漏风确认记录。
8.1.6洁净室（区）内表面密封性确认
本次验证主要是检查各个洁净室（区）的地面、墙壁、天花板、灯具、门窗、传递窗以及各接合部位是否密封，是否有开胶的现象。
洁净室分布情况参见“精制洁净区平面图”（附图1）。
具体确认项目及评价标准（见下表）：
确认项目
可接受标准
设备与墙壁和天花板结合部
设备与墙壁和天花板接合部应密封
照明灯具的样式及安装情况
照明灯具应采用吸顶式或嵌入式，与天花板接合部应密封
管道、风口、开关、插座与墙壁或天花板的结合部
管道、风口、开关、插座等与墙壁或天花板的接合部应密封
传递窗、门窗与墙壁的结合部
传递窗、门窗与墙壁的结合部应密封
门与地面的结合部
密封条完整
将确认结果记录于洁净室（区）内表面密封性确认记录。
8.1.7高效过滤器完整性测试（PAO法）
目的：
通过测出允许的泄漏量发现高效过滤器及其安装的缺陷所在，以便采取补救措施。
A空调机组在额定电压条件下启动，稳定运转20分钟。
B卸下高效过滤器的散流板，对箱体和框架的外表面进行清洁，避免积尘对检测产生干扰。
C完整性测试需要的仪器：
气溶胶发生器、气溶胶光度计、氮气瓶、PAO、环氧树脂硅胶和备用的所需型号的高效过滤器。
D气溶胶烟雾的发生
向气溶胶发生器中加入适量PAO液体，用塑料管将气溶胶发生器的惰性气体入口与装有压力调节阀的氮气瓶出口连接。
把气溶胶发生器放入空调箱负压段或将气溶胶发生器的喷口与空气净化系统风机柜的中效预留管口用塑料管连接，通电加热至390℃-420℃。
接通压力压力源，开启喷嘴调节阀，开启压力调节阀（0.1Mpa-0.3Mpa），调节气溶胶烟雾的输出量；
层流工作台可直接放入风机吸入口。
E气溶胶光度计初始化、100%参比标准值设定
测试前按照气溶胶光度计操作要求进行初始化、设定报警值；
每个高效过滤器扫描前，都必须进行100%基准的复核，将采样管接上预留的PAO检测孔，一端与上游（高效过滤器进风侧）采样口连接，另一端与气溶胶光度计接通，测定上游气溶胶浓度。
调节气溶胶发生器输出阀的开合度，直至确认上游浓度达到10-20μg/L，将此基数设定为100%。
F气溶胶光度计扫描
Ⅰ用气溶胶光度计的采样头对整个高效过滤器的工作面（包括高效过滤器、高效过滤器与框架内部的连接、过滤器框架的密封垫与过滤器支撑框架之间、支撑框架与墙壁或顶棚之间）进行扫描。
扫描时，采样头离过滤器表面距离约2-4cm，速度约在3-5cm/s之间。
扫描按直线来回往复地进行，线条间应重叠。
检测过程中，随时注意观察记录光度计面板上的显示值。
注意：
扫描过程中避免箱体上的积灰干扰，尤其是采样头不能接触高效风口箱体或过滤器的框架。
Ⅱ气溶胶光度计上的显示值即为高效过滤器的穿透率,扫描时仪器显示出有等于或大于限值的穿透率，把探头停在泄漏处，在光度计上显示最大读值的探头位置，即为泄漏位置。
画出示意图，标明泄漏位置和最大穿透率值。
Ⅲ在扫描工作中间及最后，核查上游气溶胶浓度，以确定其稳定性。
当上游气溶胶浓度变化超过±
15%时，重新设定100%基准，并追溯检查。
扫描测试方法如图示：
G不符合纠正措施
Ⅰ高效过滤器滤料或封胶头泄漏时，若单个漏洞处面积＜总面积的1%，可以用环氧树脂硅胶堵漏。
若单个漏洞面积超过总面积的1%，或全部泄漏处的面积超过总面积的5%时，则此高效过滤器必须更换。
Ⅱ高效过滤器安装框架间存在泄漏，应拆卸后重新安装。
若是框架本身质量存在缺陷，应进行更换框架。
Ⅲ整改完成后，重新测试，并根据测试数据对结果的符合性作出判断。
H测试过程中填写《高效过滤器检漏记录》LK生Q-19
（2）-03。
受检高效过滤器测得的穿透率的最大值不得大于“出厂合格穿透率”（“出厂合格穿透率”可通过受检高效过滤器铭牌上标注的过滤效率换算而得）。
K=（1-α）*100%，
式中：
K――出厂合格穿透率，α－－铭牌上标注的过滤效率。
将确认结果记录于高效过滤器完整性确认记录。
8.2运行确认（OQ）
8.2.1目的：
运行确认是在设备运行状态下，对空调机组的传动系统、电气部分、动力管线、计量器具等进行检查，并将实际检测结果与工艺要求及设备设计参数进行对比，并根据对比结果总结该设备的运行确认。
目的是为证明空调净化系统是否达到设计要求及生产工艺要求。
做PAO法检漏试验需开动风机外，其余设备可以不开；
在运行确认阶段，所有的空调设备必须开动，与空调系统有关的工艺排风机也必须开动，以利于空气平衡，调节房间的压力。
8.2.2空调净化系统运行确认的主要内容
空气净化系统运行确认的主要内容：
空调机组运行的确认；
高效过滤器的风量及气流流型测定；
空调调试和空气平衡（风量及换气次数、房间静压差、温度与相对湿度的测试）；
房间照度；
噪声；
自净时间。
确认开机运行是否正常。
确认项目及标准:
①设备的润滑：
检查设备用润滑的部位，轴承处充填润滑油；
②点动试车：
快速开、停车三次，转动部分转动灵活，无碰擦，无异常声音；
③传动系统的检测：
点动试车无异常后，开动电机空车运转4小时运转稳定，无异常声音，待运转平稳后，连续运行4小时以上，无异常情况发生；
④电机运转情况的检查：
使用转速仪测量电机的转速，实测值与额定值的差别在5%之内；
使用电压表、电流表测量电机运转状态下的电压、电流，电压实测值与额定值的差别在5%之内，负载电流以实测值不超过额定值；
⑤密闭性检查：
机体各部分及各焊缝无漏气现象；
⑥过滤器压差：
观察初、中、亚高效过滤器的初始压差；
初效初始压差<
20Pa，中效初始压差<
100Pa，亚高效初始压差<
150Pa。
将确认结果记录于空调机组运行确认记录。
确认在洁净室洁净空气保护下，气流与机械设备的相互作用，选择或改善气流流型，使之产生最小的湍流和最大的清除能力。
A测点布置：
非单向流洁净室选择通过代表性送风口中心的纵、横剖面和工作区高度的水平面各1个，剖面上的测点间距为0.2m-0.5m，水平面上的测点间距为0.5m-1.0m.两个风口之间的中线上应有测点。
B测试条件：
检测应在空气净化调节系统正常运行并使气流稳定后进行；
送风口或风速符合规定要求；
洁净室压差符合规定要求。
C测试方法：
用发烟器在规定的测点以及“典型位置”（如产品在工作环境中暴露的上方及四周等）释放可见的烟雾，并随气流形成可见的流线。
用发烟器的方法逐点观察、记录气流流型，并在测点布置的剖面图上标出流向。
当烟雾流过“典型位置”时拍摄或录像下流线。
烟雾应能够流经这些“典型位置”，而不因空气的湍流造成回流。
否则应对空气净化调节系统、设备位置或物料摆放位置进行调整。
烟雾气流方向与设非单向流同向。
将确认结果记录于洁净区气流流型确认记录。
在检测前，必须首先检查风机运行是否正常，系统中各部件安装是否正确，有无障碍（如过滤器有无被堵、挡），所有阀门应固定在一定的开启位置上，并且必须实际测量被测风口、风管尺寸。
通过测定确认风量及换气次数是否符合要求。
Ⅰ选用带流量计的风量罩测定进风口风速、风量，该法可直接得风速（υ）和出风量（L）。
风量罩面积应接近风口面积。
测定时应将风量罩口完全罩住过滤器或出风口，风量罩边与接触面应严密无泄漏。
换气次数的计算：
换气次数N（次/ｈ）
L1，L2，…Lｎ为房间各送风口的风量，m3/h
A为房间面积，m2；
H为房间高度，m
Ⅱ用风速仪测量总回风口、新风口和排风口的风速和风量，用风速仪离风口0.3m处测量，按风口截面大小把它划分为若干个面积相等的小块，在其中心处测量。
新风口、总回风口和排风口取样点布置图：
a风口平均风速
υ＝
υ1、、υ2，…υｎ为各测点的风速，m/s；
ｎ为测点总数，个。
b风口风量L（m3/ｈ）
L＝3600F·
υ
F为风口通风面积，m2；
υ为测得的风口平均风速，m/s；
a总风量不低于风机额定风量的95%，风机额定风量27000m3/ｈ；
b新风量不低于总风量的27%；
c各进风口风量在各自设计风量的90-110%之间；
d换气次数≥15（次/h）。
测试过程中填写《洁净室（区）风量和换气次数测试记录》LK生Q-19
（2）-01
将确认结果记录于洁净区风量及换气次数确认记录。
在风量测定之后，查明洁净室和邻室之间是否保持必须的正压或负压，从而知道空气的流向。
确认与设计的压差梯度是否一致。
根据车间风速风量测定和压差调节确定正常条件下空调风机运行频率。
根据测定结果调整空调系统，使各房间静压差符合设计标准要求。
a.测试仪器：
倾斜式微压计（精度1.0Pa）。
b.测试条件要求：
测定前应将所有的门都关闭，并开启房间中的排风机，在最大排风量条件下进行；
测试时所有的空调系统应处于连续的运行状态，不允许有人穿越房间；
为避免压力出现不必要的变化，测试状态应固定，并应从平面上最里面的房间依次向外测定。
c.测量方法：
将U型管或微压表安装在墙壁上，可随时观察压力变化情况，并读数记录。
相邻不同级别空间的静压差绝对值应≥10Pa；
洁净室与室外的压差应≥12Pa；
压差梯度与设计方案一致，接粉间与相邻房间保持负压。
将确认结果记录于洁净区静压差确认记录。
温度、湿度测定应
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