制药企业GMP实施与认证指南_精品文档.doc
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基本规范要求及标准
制药企业GMP实施与认证指南
制药企业GMP实施与认证指南
第一章总则
第一节厂址和总图
一、药品生产工厂的厂址选择，应根据下列原则，并经技术经济方案比较后确定
1．应在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好，对药品质量无有害因素，卫生条件较好的区域。
2．应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂（如化工厂、染料厂及屠宰厂等）、贮仓、堆场等有严重空气污染、水质污染、振动和噪音干扰的区域。
如不能远离严重空气污染区，则应位于其最大频率风向上风侧，或全年最小频率风向下风侧。
3．排水良好，应无洪水淹没危险。
4．目前和可预见的市政区域规划，不会使厂址环境产生不利于药品质量的影响。
5．水、电、燃料、排污、物资供应和公用服务条件较好或所存在的问题在目前和今后发展时能有效、妥善地解决。
二、药品生产工厂的总平面布置（即总图）应根据下列原则，并经技术经济方案比较后确定。
1．药品生产工厂的总平面布置在遵循国家有关工业企业总体设计原则外，还应按照不对药品生产产生污染，营造整洁的生产环境的原则确定。
2．生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理、不得互相妨碍。
3．生产厂房应布置在厂区环境清洁区域，厂区的地面、路面及运输不应对药品的生产造成污染。
4．药品生产厂房与市政交通干道之间距离不宜小于50m。
5．对于兼有原料药和制剂的药厂，应考虑产品的工艺特点和防止秤时交叉污染，合理布局、间距恰当。
原料药生产区应置于制剂秤区的下风侧，青霉素生产厂房的设置应严格考虑与其他产品的交叉污染。
6．在符合消防安全和尽量减少互相交叉污染的原则下，宜减少独立厂房幢数，建立联合厂房，以减少厂区道路及其造成的污染，减少厂区运输量和缩短运输线路。
但生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施；避孕药品的生产厂房应与其他药品生产厂房分开；生产用菌毒种和非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。
7．危险品库应设于厂区安全位置，并有防冻、隆温、消防措施；麻醉药品和剧毒药品应设专用仓库，并且防盗措施。
8．动物房的设置应符合国家颁布的有关规定，并有专用的排污和空调设施。
9．厂区布置和主要道路应贯彻不流与货流分流的原则，尽量避免相互交叉。
厂区道路面应选用整体性好、灰尘少的材料，如沥青、混凝土。
厂房与道路之间应有一定距离的卫生缓冲带，缓冲带可种植草坪，严禁种花，树木周围以卵石覆盖土壤，绿化设计做到“土不见天”。
10.厂房周围宜设环形消防车道（可利用交通道路），如有困难时，可沿厂房的两个长边设置消防通道。
11.药品生产厂房周围不宜设置排水明沟。
12.车辆的停车场应远离药品生产厂房。
13.生产废弃物的回收应独立设置。
附：
药品生产工厂示意总图。
第二节药品生产区域的环境参数
一、一般规定
药品生产区域的环境参数主要包括空气洁净度（尘粒数和微生物数）、温度和湿度、新鲜空气量、压差、照度、噪声等。
1．为了保证药品生产质量、防止生产环境对药品的污染，生产区域必须满足规定的环境参数标准。
2．药品生产区域应以空气洁净度（尘粒数和微生物数）为主要控制对象，同时还应对其温度、湿度、新鲜空气量、压差、照度、噪声等参数作出必要的规定，其中至少应对温度、湿度、压差、悬浮粒子、微生物进行验证。
3．环境空气中不应有不愉快气味以及有碍药品质量和人体健康的气味。
二、环境参娄和的设计标准
（一）药品生产洁净室（区）空气洁净度分为四个等级
洁净室（区）空气洁净度级别表
洁净级别
3
尘粒最大允许数/m
微生物数量最大允许数
≥0.5μm
≥5μm
浮游菌/
沉降菌/IIII
100级
3500
0
5
1
10000级
350000
2000
100
3
100000级
3500000
20000
500
10
300000级
10500000
60000
—
15
药品生产环境对洁净度的具体分区，可参照下表，但应以有关具体规定为准。
药品生产环境洁净度分区表
药品类别
100级
10000级
100000级
300000级
备注
无
菌
药
品
最终灭菌药品
1．大容量注射剂灌封
1．注射剂：
稀配、滤过
2．小容量注剂：
灌封
3．内包材料：
最终处理（精洗等）
1．注射剂：
浓配、稀配（采用密闭系统的）
1.100级含100级洁净区或10000级背景下的局部100级以下均同
2.含放射性药品和中药制剂
非最终灭菌药品
1．药液配制（灌装前不需除菌滤过的）；2.注射剂：
灌封、分装、压塞；3.内包材料最终处理后的暴露环境
1．药液配制（灌装前需除菌滤过的）
1．轧盖；
2．内包最后
一次精洗的最低要求
含放射性药品和中药制剂
其他
供角膜创伤、手术用滴眼剂的配制、灌装
含放射性药品和中药制剂
非
无
菌
药
品
1.非最终灭菌口服液；
2.深部组织创伤外用药品
3.眼用药品；
4.腔道用药（直肠用药除外）
1.最终灭菌口服液；2.口服液固体药品
3.表皮外用药品；4,直肠用药；5.放射免疫分析药盒
1．标注在100000级或300000级的各剂型均为生产中暴露工序的最低要求；2.含放射性质药品和中药制剂
原料药
标准中列有无菌检查项目的原料药生产
其他原料药的生产暴露环境的最低要求
含放射性药品和中药制剂
生物制品
灌装前不经除菌滤过的制品：
配制、合并、灌装、冻干、加塞、添加稳定剂、佐料、灭活剂等
1.灌装前经除菌滤过的制品：
配制、合并、精制，添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、超滤等；2.体外免疫诊断试剂阳性血清分装，抗原-抗体分装
1．原料血浆的合并，非低温提取，分装前的巴氏消毒、轧盖及制品最终容量的清洗；2.口服制剂；3.发酵培养密闭系统环境，暴露部分需无菌操作；4.酶联免疫吸附试剂：
包装、配液、分装、干燥；5.胶体金试剂、聚合酶链反应试剂（PCR）、纸片法试剂等体外免疫试制6.深部组织创伤用制品，大面积体表创面用制品，大面积体表创面用制品：
配制、灌装
各类制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施还应符合特殊规定
（二）温度和相对湿度
洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺相适应。
无特殊要求时，温度应控制在18~26℃，相对温度应控制在45%~65%。
（三）压差
（1）洁净室必须维持一定的正压，可通过使送风量大于排风量的办法达到，并应有指示压差的装置。
（2）空气洁净度等级不同的相邻房间之间的静压差应大于2Pa，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10Pa，并应有批示压差的装置。
（3）工艺过程产生大量粉尘、有害物质、易烯易爆物质及生产青霉素类强致敏性药物，某些甾体药物，任何认为有致病作用的微生物的生产工序，其操作室与其相邻房间或区域应保持相对负压。
（四）新鲜空气量
洁净室内应保持一定的新鲜空气量，其数值应取下列风量中的最大值：
（1）非单向流洁净室总送风量的10%~30%，单向流洁净室总送风量的2%~4%；
（2）补偿室内排风和保持正压值所需的新鲜空气量;
（3）保证室内每人每小时的新鲜空气量不小于40。
（五）照度
洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。
主要工作室的照度宜为300Lx；在辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化和物料净化用室可低于300Lx，但不宜低于150Lx；对照度不特殊要求的生产部位可设置局部照明，厂房应有应急照明设施。
（六）噪声
洁净室内噪声级就符合下列要求：
①动态测试时，洁净室的噪声级不宜在于75dBA；②静态测试时，乱流
（1）洁净室的噪声级不宜大于60dBA；层流洁净室的噪声级不宜大于65dBA。
（4）洁净厂房的噪声控制设计必须考虑生产环境的空气洁净度要求，不得因控制噪声而影响洁净室的净化条件。
第三节工艺布局及厂房
一、工艺布局基本要求
1．工艺布局应按生产流程要求做到布置合理、紧凑，有利于生产操作，并反保证对生产过程进行有效果管理。
2．工艺布局要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，并符合下列要求。
（1）分别设置人员和物流进入生产区域的通道，必要时应设置极易造成污染的物料和废弃物的专用出入口；
（2）进入洁净区的人员必须有相应的净化用室和设施，其要求应与生产区洁净级别相适应；
（3）进入洁净区的物料必须有与生产区洁净级别相适应的净化用室和设施，根据秤实际情况可采用物料清洁室、货淋（气闸室）或传递窗（柜）进入洁净区，进入非最终灭菌无菌药品生产区的原辅料、包装材料和其他物品必要时还应设置灭菌室或灭菌设施，但不得对洁净环境产生不良影响；
（4）洁净区内物料传递输送路线尽量要短，减少折返；
（5）生产中的废弃物不宜与物料进口合用一个气闸或传递窗（柜）；
（6）洁净区内的半成品不宜直接进入一般生产区，可采用传递窗（柜）、气闸或设置相应的设施进入一般生产区，传输带不得穿越不同洁净级别区域。
3．生产操作区内应只设置必要的工艺设备和设施。
用于生产、贮存的区域不得作为非本区域内工作人员的通道。
4．人员和物料使用的电梯宜分开。
电梯不宜设施在洁净区内，必须设置时，电梯前设气闸室或采取确保洁净区空气洁净度的其他措施。
5．在满足工艺条件的前提下，为了提高净化效果，节约能源，有空气洁净度要求的房间戽量做到以下要求：
（1）空气洁净度相同的房间或区域相对集中；
（2）空气洁净度高的房间面积合理布置；
（3）不同空气洁净度房间之间相互联系应有防止污染措施，如气闸室或传递窗（柜）等。
6．在药品洁净生产区域内应设置与生产规模相适应的备料室、原辅材料、中间体、半成品、成品存放区域。
存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区，并按下列要求布置；
（1）备料室、原辅材料存放区、中间体存放区、半成品存放区其空气洁净度与生产区空气洁净度相同；
（2）备料室可视生产规模设置在仓库或生产车间内，并配备相应的称量室（区）；
（3）不合格中间体、半成品需设置专用回收间，其空气洁净等级宜同生产区的等级；
（4）原辅材料、中间体、半成品存放区尽可能靠近与其相联系的生产区域，减少运输过程中的混杂和污染；
（5）成品待检区与成品仓库区应有明显区别标志，不得发生混杂。
成品待检区可布置在生产区或入库前区。
二、洁净厂房基本要求
1．建筑平面和空间布局应具有适当的灵活性。
洁净区的主体结构不宜采用内墙承重。
2．洁净厂房主体结构的耐久性应与室内装备、装修水平协调，并应具有防火、控制温度变形和不均匀沉陷性能。
建筑伸缩缝应避免穿过洁净区。
3．洁净区内设置技术夹层或技术夹道，用以布置风管和各种管线。
4．洁净区内通道应有适当宽度，以利于物料运输、设备安装、检修等。
5．洁净区内有防爆要注的区域宜靠外墙布置，并符合国家现行《建筑设计防火规范》和《爆炸和火灾危险环境电力装置设计规范》。
6．洁净区应按《建筑设计防火规范》的要求调协安全出口，满足人员疏散距离要求。
7．放射性药品生产厂房应符合国家关于辐射防护的有关规定。
8．洁净区的室内装修应选用气密性良好，且在温度和湿度变化的作用下变形小的材料。
9．洁净室墙壁和顶棚的表面应无裂缝、光洁、平整、不起灰、不落尘土、耐腐蚀、耐冲击、易清洗、避免眩光（如采用瓷釉漆涂层墙面和金属隔热夹芯
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