医疗器械未知可沥滤物评价方法建立及表征技术审查指导原则Word文档下载推荐.docx

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随着现代分析技术及评价理念的进步和完善，包括风险管理下医疗器

械生物学评价理念的不断完善，以未知可沥滤物评价体系为基础的可沥滤物研究表征体系已成为医疗器械化学表征的重要组成部分，从而在医疗器械生物学评价等前述应用中，发挥着不可或缺的重要作用。

本指导原则是对医疗器械未知可沥滤物研究评价方法及表征技术的一般要求，申请者应依据具体产品的特性和研究目的对注册申报资料的内容进行充实和细化，并对在研究过程中评价技术的设计、实施、结果的应用的科学性和合理性进行充分的阐述。

本指导原则旨在帮助和指导申请者对医疗器械产品注册申报资料进行准备，以满足技术审评的基本要求。

同时有助于审评机构对该类产品进行科学规范的审评，提高审评工作的质量和效率。

本指导原则是对申请者和审查人员的指导性文件,但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时的进行调整。

二.适用范围

本指导原则适用于医疗器械注册申报或产品开发等环节时，针对不同评价目的，在进行未知可沥滤物研究时，对医疗器械未知可沥滤物评价方法建立和表征提供参考。

三.未知可沥滤物表征研究方法及一般步骤

作为医疗器械生物学评价的一部分，尤其是作为医疗器械毒理学风险评估必不可少的研究步骤，未知可沥滤物的研究程序必将与毒理学风险评估存在着不可分割的联系。

因此，结合风险评估的要求，未知可沥滤物研究的一般程序如下：

首先，是进行拟研究器械与未知可沥滤物表征相关的充分的信息收集；

其次，根据所研究器械的临床使用特性，论述并选择适宜的浸提参数。

由于相当数量的医疗器械临床使用特点决定了无法开展临床使用条件下的可沥滤物研究，因而浸提参数的选择和论述尤为重要。

在此基础上，应采用适宜的混合参考物和内标开展系统适用性试验和评估。

在上述所收集信息，尤其是临床使用信息，结合所选择的浸提参数，尤其是浸提比例等参数的基础上，计算和确定分析评估阈值（AET），并确认AET值是否高于分析方法的定量限（LOQ）值。

当AET低于分析方法的LOQ时，可以考虑是否可以通过改变浸提参数提高AET或者采用灵敏度更高的分析方法，从而确保分析体系的LOQ值能够满足AET的使用要求。

如果通过上述方法改变仍然无法获得AET高于LOQ的结果，则可能需要考虑论述并使用所对应分析方法的LOQ代替AET，并给出合理的依据。

完成AET确认（或最终不得不采用LOQ代替AET），后续的研究则进入到未知可沥滤物分析体系的建立和验证过程，以及随之完成的定性、半定量/定量研究。

通过毒理学风险评估判定来自器械的可沥滤物风险是否可接受。

若风险可接受，则结束未知可沥滤物表征。

在毒理学风险评估过程中若发现风险不可接受，则考虑浸提参数的选择是否采用了严于临床的浸提过程，若是，则可以通过改变浸提参数，使得浸提参数更加接近于临床实际，重新确认浸提参数，同时，重新进行上述研究步骤。

若已采用了接近于临床使用的浸提参数，采用替代溶剂获得的可浸提物研究结果不能支持等同性，或者通过毒理学风险评估，判定此结果不能接受，则可以考虑器械是否具有开展实际接触条件下（如血液接触）的可沥滤物研究的可行性。

若可行，可进一步开展实际接触介质的可沥滤物研究，并结束未知可沥滤物表征，形成报告用于进一步的毒理学风险评估。

若器械临床接触性质决定不能开展实际接触介质的可沥滤物研究，如某些组织接触的植入物，则可以考虑开展经论述的、模拟生理环境的未知可沥滤物表征的可行性，完成未知可沥滤物表征，形成报告用于进一步的毒理学风险评估。

对各环节的论述及注意事项可参考附录A流程图并参考后续讨论。

（一）信息收集

充分的信息搜集能有助于产品的可沥滤物研究分析，可以为后续未知可沥滤物的定性提供更精确的信息，因此进行生物学评价特别是化学表征的首要步骤是进行充分的信息收集。

信息的收集可包括器械的结构及材料组成、来自原材料供应商的信息、拟研究材料/器械的理化特性及与可沥滤物相关的文献信息、器械的生产工艺信息、已有的历史数据库信息、临床应用信息等。

上述信息主要预期用于未知可沥滤物实验研究，并不一定作为全部递交资料内容。

况且上述信息在实际收集过程中也不一定全部具有可获性。

信息收集的主要目的仍然是尽可能地服务于未知可沥滤物的表征。

具体考虑的信息如下：

1）器械的结构及材料组成信息：

包括构成拟申报器械的组件或成分名称、每种组件或成分的材料名称、材料或成分的CAS号、材料供应商来源及牌号（若有）、每个组件或成分是否与人体接触、以何种形式接触（如，直接、间接或不接触等）。

2）来自于原材料供应商的信息：

包括每种原材料添加剂名称、添加剂的CAS号、每种添加剂的组成比例（若可行）、原材料工艺信息和加工助剂信息（若可行）、材料分析证书等。

3）拟研究材料/器械的理化特性及与可沥滤物相关的文献信息：

包括但不限于材料/器械的基本理化特性，如溶解特性、是否为可吸收材料/可降解的材料/器械，若为可降解材料/器械，来自文献或已有数据库中确认的降解机理、降解产物或相互作用产物。

还包括与材料或器械相关的来自文献或历史数据库的可沥滤物信息等。

4）器械的生产工艺信息：

包括材料/器械的生产工艺流程图、关键参数（如温度）、加工助剂（若有，如清洗剂、润滑剂、脱模剂等）名称及CAS号，若为灭菌产品，灭菌方式及关键参数（若可行）等。

5）已有的历史数据库信息：

该部分信息是基于风险评估理念减少不必要的实验研究和增加研究可靠性和可信性的重要手段。

材料/器械的历史数据库信息除可能包含以上所描述信息外，结合拟申报器械的临床应用性质，来自于材料/器械的已知可沥滤物、未知可沥滤物、降解特性及降解产物、反应产物及中间产物等的实验研究结果，包括研究方法所形成的数据库，是开展拟申报材料/器械未知可沥滤物研究的重要输入。

甚至是在某些情况下，经过充分评估，有可能成为免除新的可沥滤物研究的重要依据。

6）与未知可沥滤物研究相关的临床应用信息包括：

临床接触途径、接触时间及频率、应用人群、临床使用方式：

如，参照说明书或其他相关文件获得的每天最大使用量信息、使用前的处理方式（若适用），如清洗、预冲、预加热、预混等、是否在位聚合等特殊使用信息、若为可吸收产品，预期的体内降解时间等。

上述1）～5）信息收集的结果可用于：

1）在材料/器械未知可沥滤物研究体系建立过程中帮助选择适宜的相关参考品，用于分析体系的系统适用性开发、建立，以及方法学的界定（methodqualification）等；

2）在对浸提物谱（extractableprofile）/可沥滤物谱（leachableprofile）进行未知可沥滤物鉴别时，上述信息的获得也是对未知可沥滤物鉴别及最终确认的重要支持证据之一；

3）前述信息也是对未知可沥滤物来源进行解释的重要依据之一。

而6）的信息收集是建立分析评估阈值（AET）、确定浸提方式的必须要素，如考虑采用极限浸提、加严浸提、模拟浸提，包括模拟参数等。

另外，在通过半定量（semi-quantitativeanalysis）或定量分析（quantitativeanalysis）获得的可沥滤物进行毒理学风险评估时，也是毒理学家在评估过程中所需的必要信息。

需要说明的是，某些情况下1）～5）的信息可能由于各种原因不能全部获得，由于上述信息收集的目的是有助于未知可沥滤物表征，如果在实际未知可沥滤物研究过程中根据需要进一步获得材料成分信息，可以参照本指导原则建立的未知可沥滤物体系进行研究以获得所需信息。

所不同的是，这种以材料组成信息为目的的浸提研究一般采取消解、溶解或极限浸提方式，但这种以材料表征为目的可浸提物研究不应视为信息收集的必须步骤。

由于未知可沥滤物研究一般会采用毒理学关注阈值TTC（相关标准参见ISO/TS21726）来导出分析评估阈值（AET）并应用于未知可沥滤物评价体系，因而，在信息收集阶段，基于已获得的信息，某些情况下可能需要考虑是否存在ISO/TS21726所提到的特殊关注化学物质的可能性。

（二）建立分析评估阈值（AET）

未知可沥滤物和可浸提物分析过程是采用一种旨在发现、鉴定和半定量的筛选分析方法进行分析，最终形成可浸提物谱（extractableprofile）和可沥滤物谱（leachableprofile）的一个过程。

由于可浸提物和/或可沥滤物的多样性，以及分析方法的灵敏性等原因，以及毒理学关注阈值的考虑，不一定需要对所有的物质均进行定性定量分析。

因此对于未知可沥滤分析的首要任务就是建立分析评价阈值（AET），当未知可沥滤物的量高于该阈值时，需要对其进行定性和定量分析以进行充分的毒理学风险评价；

当未知可沥滤物的量低于该分析评价阈值时，则可以在不知晓其化学结构和毒理学信息的情况下默认其毒理学风险可接受。

AET的建立一般是根据毒理学关注阈值（TTC）或安全阈值（SCT），并充分考虑用于浸提的产品数量、浸提液体积以及基于筛选方法的分析不确定因子等因素换算后得到，具体计算公式如下：

其中：

DBT——基于剂量的阈值，如采用TTC或SCT

A——浸提研究使用的器械数量

B——浸提溶剂体积

C——临床每天使用器械数量

UF——不确定因子

其中，需要注意的是：

1）采用TTC计算AET时，TTC的数值可参照ISO/TS21726，但当信息收集过程中表明器械或材料中含有ISO/TS21726所提到的特殊关注化学物质，AET并不适用于该类物质的评估。

2）尽管已确定单一金属的允许日接触量（PDE），但尚未确定适用于所有金属的基于剂量的阈值（DBT）。

因此，实际上，AET仅适用于有机可浸提物或可沥滤物。

3）为了保证毒理学风险评估更全面、准确、有效，确保分析方法能够满足毒理学风险评估的要求，分析方法的定量限（LOQ）必须低于AET。

但在某些情况下，当系统灵敏度不能满足AET要求时，也可以采用LOQ作为AET。

如一些体积较大的医疗器械采用模拟浸提时。

但是毒理评估中要考虑AET和LOQ的差异，并对差异合理性进行论述。

4）不确定性因子UF的选择及建立，可参考未知可沥滤物分析体系部分中系统适用性论述。

（5）当研究发现产品中可能存在前述特殊关注物质时，应首先考虑能否

直接更改产生该物质的材料或对现有工艺进行优化以将其含量降至最低，并开发高灵敏度的专属的并满足更低的检测限和定量限的检测方法对其进行检测及安全性评估。

（三）浸提条件选择

基于风险评估的需要，进行未知可沥滤物研究时需要确定假设的最不利情况下的化学释放，以评估其最恶劣环境下的可能风险。

例如，在临床使用过程中，器械的全部成分都被个体吸收，则视为医疗器械产生的化学影响达到最高程度。

例如，某些植入式医疗器械预期在临床使用过程中溶解，或者外部接入器械在临床使用过程中可沥滤物的完全析出，还应考虑其它因素，例如医疗器械的体积等。

除此之外，假设的最不利情况还包括产品风险最大的规格型号、最长使用时间、接触介质等，以便重现可沥滤物最大人体暴露量相关的使用条件。

1.概述

浸提旨在获取等于或超过临床使用中产生的可沥滤物的可浸提物谱，但又不会对材料或可浸提物谱产生不良影响（例如，材料的降解、可浸提物的化学改变等）。

这样做可提供至少与医疗器械的可沥滤物谱同样广泛的浸提物谱，即可浸提物谱应尽可能全面反映可沥滤物及其水平。

然而，应注意某些情况下并非所有可沥滤物均必然存在于浸提物谱中，例如可降解产品等。

另外，采用了与模拟使用条件有较大差异的浸提溶剂、浸提方法时，所获得的可浸提物可能很难完全反映出模拟使用条件下获得的每种可沥滤物特征。

通常情况下，用于化学表征的浸提研究的应用包含以下四个方面：

1）用于生成医疗器械构造或制造材料的化学信息；

2）用于生成医疗器械或材料最坏情况下的可浸提物谱；

3）用于生成医疗器械或材料在临床使用条件下（模拟浸提）的可浸提物谱；

4）用于化学表征数据与ISO10993中所述的生物学试验结果关联性分析。

一般来说，浸提都是一个复杂过程，受时间、温度、表面积与体积比、浸提介质和相对于浸提介质的供试品中物质分配行为等方面的影响，同时可能还包括考虑材料自身的化学特性。

通常，浸提条件不应改变供试品，因为改变供试品可能会导致供试品所释放的可浸提物数量和／或类型发生变化。

总的来说，为了确保风险评估的充分性，可浸提物研究应至少考虑以下原则：

1）未知可沥滤物研究的分析方法应是基于扫描技术来完成的，因而应选择高灵敏度、高选择性的分析方法进行，以尽可能的识别所有潜在的可沥滤物，并对高于AET的物质进行定性定量分析。

因此分析方法体系应确保能检测到所有潜在的浸提物，且能够为浸提物鉴别提供足够的信息，同时可进行半定量或定量分析。

2）如果采用加严浸提或极限浸提，应对浸提条件进行论述，以确保浸提条件不会对浸提物产生影响，从而导致研究结果与临床实际接触情况相关性差。

2.浸提及参数的论述

浸提的主要目标是获得至少与器械可沥滤物谱一样全面的可浸提物谱，这意味着可浸提物谱应尽可能包含所有可沥滤物，并且浓度不低于可沥滤物浓度。

但必须限制过高估计的程度，例如，过高估计可浸提物浓度，会增加毒理学风险评定中的不确定性，过严的浸提条件也可能会导致可浸提物谱发生改变并产生降解产物。

一般来说，浸提条件的选择常需要考虑以下因素：

2.1浸提方式。

常用的浸提方式包括模拟浸提、加严浸提、加速浸提和极限浸提（具体可参考GB/T16886.12和GB/T16886.18中给出的定义）。

由于浸提物研究的主要目的是建立医疗器械或材料的最坏或临床使用条件下的可浸提物谱，因此推荐的浸提方式是严于临床的加严浸提或极限浸提，对于某些在实验室内可实现临床条件重现的器械，可选择模拟浸提。

极限浸提可建立从医疗器械或材料中浸提的最大可浸提物的量，即医疗器械或材料在临床使用/寿命期间可能释放的可沥滤物量的最大量。

加严浸提是指在加严浸提条件（在一个或多个维度方面，相对于临床使用条件）完成的浸提。

例如，考虑到以下一种或多种情况：

1）浸提温度超过临床使用温度；

2）浸提时间超过临床使用时间；

3）介质的浸提能力超过临床接触溶液的浸提能力；

4）器械表面积与浸提溶剂体积比超过临床使用接触量。

为了保证毒理学风险评估的充分性，所采用浸提条件应至少与临床使用条件一样。

一般来说，加严浸提可用于短期或长期接触医疗器械的分析。

由于持久接触和很多长期接触类器械，很难模拟其临床使用条件，对于该类器械一般选择极限浸提，论证需充分考虑到介质的pH、极性、浸提温度、比表面积等因素的影响。

当极限浸提和加严浸提结果不能满足毒理要求时，可采用以时间设计为目的的浸提动力学研究，如测定每日释放量，绘制趋势图。

对于需要进行未知可沥滤物研究的器械，在未知可沥滤物表征阶段，也可采用极限浸提，以获得尽可能多的信息，同时便于初步的毒理学风险评估。

若风险可接受，则不必进行加严和模拟浸提。

如果极限浸提结果不能满足毒理学要求，可考虑加严浸提或模拟浸提。

同时也可以直接选择模拟浸提或加严浸提，一般情况下模拟浸提是通过使用模拟临床使用条件的浸提条件（即温度和持续时间）使用合适的浸提溶剂来完成浸提。

如果选择使用替代溶剂进行模拟浸提，应论述替代溶剂的合理性。

对可降解医疗器械某些情况下，浸提过程可能不能体现临床使用过程中出现的降解产物或其他副产物，因而宜采用其他途径获得该类信息，如文献研究、体内/体外降解研究。

一般情况下，宜优先考虑文献研究，而对于大多数材料或器械来说，可能充分的文献研究即可完成该类信息的输入。

上述研究结果，需要时，可在毒理学风险评估过程中一并纳入考虑。

2.2浸提的重复次数。

大多数情况下每种浸提溶剂一般需要进行两平行浸提，但是对于一些可变性较高的器械或材料，如原位聚合的器械和可吸收器械，可能需要三平行浸提。

如果在进行平行制备时发现浸出物谱有较大变异性，尤其是化合物数量的显著不同，宜首先考虑分析系统的原因调查，以对是否需要增加浸提次数进行确认。

2.3浸提溶剂选择。

浸提溶剂的选择是保障化学表征充分的重要因素，在选择浸提介质时，应考虑器械或材料在临床接触介质的性质，比如酸碱性，极性等。

浸提溶剂首先不应引起测试器械或材料的改变，因为这种变化可能会导致释放的可浸提物的量和/或类型的改变。

也不应该影响浸提物谱，如果存在这种情况应在报告中给予论述，如使用醇类浸提溶剂时可能考虑会与有机酸类浸提物发生酯化反应的可能性。

浸提溶剂的选择可能涉及一种或多种浸提溶剂，由于未知可沥滤物的不确定性，某些情况下，单一浸提溶剂可能并不能保证可浸提物谱能有效涵盖可沥滤物谱。

例如血液接触类器械一般选择极性和中等极性溶剂，对于长期及持久接触植入物，一般使用极性、中等极性和非极性三种不同极性溶剂。

同时对于某些间接接触医疗器械，可以使用单个浸提溶剂来重现预期的接触液体，例如充填氯化钠注射液的预充式导管冲洗器，可选择使用充填的氯化钠注射液作为浸提溶剂。

对于金属元素的浸提研究时，可选择使用生理盐水或模拟人体组织液的弱酸溶液作为浸提溶剂，必要时还需要进行有机溶剂的浸提研究，例如某些含有有机金属催化剂的器械。

无论选择何种浸提溶剂，都应对浸提溶剂的选择过程进行论述。

另外，溶剂的选择可能综合考虑器械临床接触性质、溶剂与器械的兼容性和溶剂与分析方法的兼容性等因素。

关于溶剂与器械的兼容性，已在“2.3浸提溶剂的选择”中描述。

关于溶剂与分析方法的兼容性，主要考虑与分析方法所使用仪器的兼容性，如实践当中，对中等极性性溶剂的选择通常以醇类为主，兼顾考虑了LC和GC方法的兼容性。

又如，采用缓冲液或水做溶剂进行GC/MS分析时，如果采取直接进样方式，会因为水的蒸气体积，盐类效应等影响分析结果及色谱设备。

所以，一般会进行液液萃取将缓冲液或水中的有机化合物转移到合适的有机溶剂比如二氯甲烷或正己烷当中，再进行气相-质谱分析。

”

2.4浸提技术。

提取方式可分为“传统”和“现代”两大类。

通用的传统浸提技术包括索氏提取、超声提取、震荡提取和回流提取等；

现代的浸提技术包括微波辅助萃取、流体萃取、超临界流体萃取等。

由于现代技术一般用于已知物的处理和制备，并没有很多的验证用于未知可沥滤物研究，例如，某些情况下可能会造成可沥滤物谱发生较大改变而产生分析假象，因而现代技术的应用需要经过合理的论述或验证。

各种浸提技术都具有各自的优点和局限，如回流的效率较高，但提取介质为水溶液时，由于水的沸点较高，回流则过于苛刻，可能导致某些有机可提取物发生进一步的降解。

索氏提取虽然可避免溶剂沸点带来的分析假象，但由于较大的溶剂体积可能为分析体系灵敏度带来一定挑战。

由于“传统”浸提技术经济可行且易于操作，同时“传统”浸提技术应用时间久，各种浸提技术的功能和性能是众所周知的，并且有充分的记录，因此相对而言“传统”浸提技术应用更为普遍。

无论采取任何“传统”或“现代”浸提技术，申请人都应充分考虑其技术和实际限制，以及与医疗器械临床应用的相关性及兼容性。

浸提过程不应有影响评价的额外引入物质甚至干扰最后的安全性评价，应通过空白对照试验等方式确认。

除此之外，某些情况下可能需要进行释放动力学研究，例如某些植入式可降解材料，因可能存在化学物质不均匀释放，应考虑特定降解时间点未知可沥滤物峰值释放等极端条件。

再比如在上述浸提参数设计中，采用极限浸提或加严的浸提，尤其是采用“（三）浸提条件选择中2.1”所述浸提技术获得的可浸提物不符合毒理学风险评估要求时，则可能会模拟更加接近实际使用的浸提技术，如采用37℃，并选择便于进行毒理学评估的适宜的取样时间点，获得浸提曲线。

这种情况下的浸提研究可能会需要更长的浸提时间。

3.浸提液的制备（必要时）

为了尽可能防止可浸提物的丢失，原则上应尽可能对浸提液直接分析，尽可能不采用其它方式对浸提液进行处理。

但某些情况下可能需要对浸提液进行一定的制备才能进入分析程序。

例如由于浸提溶剂与仪器的兼容性问题，可能需要对浸提液进行转换才能实现分析。

需要时，可在溶剂转换过程中同时完成浸提液的浓缩。

由于溶剂转换容易造成可沥滤物/浸提物的损失，因而一般需要通过加标回收实验，即通过加入不同极性及离子化物质等验证溶剂转换的可靠性。

再比如，有些情况下，衍生化可能有助于某些未知可沥滤物的识别，这种情况下就需要注意衍生化反应的充分性以及可能带来的干扰等问题。

而对于某些器械，如动物源或植物源可吸收产品获得的浸提液有可能存在浑浊等现象，在确认浑浊等现象的基础上，可采取离心、过滤、溶剂转换等处理方式。

一般需要对收集到的不溶性物质进行化学表征，如红外表征，或适宜溶剂复溶后的定性定量，同时论述不溶性物质的来源。

无论采用何种处理方式，均应充分的记录和阐述。

某些特殊情况下，对于复杂基质可能需要溶剂转换实现未知可沥滤物扫描。

（四）未知可沥滤物分析体系的建立

未知可沥滤物表征，与已知可沥滤物（目标可沥滤物）测定的最大不同，在于建立一套可靠的未知可沥滤物分析体系。

该分析体系为多种分析技术联合体系，并采用未知可沥滤物扫描模式实现未知可沥滤物发现的过程。

分析体系应该在现有技术水平上，符合毒理学风险评估原则下，保证对浸提物的可靠发现、鉴别和定量，即分析体系应保证具有足够的灵敏度和分离各种化学结构的潜在可沥滤物的能力，同时完成未知可沥滤物的半定量。

未知可沥滤物分析体系的建立需要考虑系统适用性、方法学考察、定性和定量研究等方面，其中系统适用性是开发建立未知可沥滤物分析体系的重点。

1系统适用性

系统适用性试验主要是为了考