第十五章 抗生素Word文档下载推荐.docx
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青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一类抗生素的总称。
天然青霉素中以苄青霉素的含量高，效用好，为治疗革兰氏阳性菌感染的首选药物。
青霉素的结构母核是由β–内酰胺环和五元的氢化噻唑环并合而成，两个环的张力均比较大，另外青霉素结构中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β–内酰胺环破裂，导致青霉素药效降低或失效，故β–内酰胺环稳定性的好坏直接影响药物的抗菌活性。
另外，在2位上有羧基，在3位上有2个甲基，6位上有酰胺侧链。
在学习青霉素稳定性的内容时，应结合药物结构特点，了解在不同因素影响下的化学反应机制，以及提高青霉素稳定性应采取的措施和临床使用中应注意的问题。
影响青霉素稳定性的因素主要有以下几方面：
在碱或酶（如β–内酰胺酶）的催化下，碱性基团或酶中的亲核性基团向β–内酰胺环进攻，生成青霉酸。
青霉素遇到胺和醇时，胺和醇也同样会进攻β–内酰胺环，生成青霉酰胺和青霉酸酯。
青霉素在酸性条件下不稳定，发生的反应比较复杂。
在稀酸溶液（pH=4.0）室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β–内酰胺环，生成中间体青霉烯酸，再经分子重排生成青霉二酸；
在强酸条件下或氯化高汞的作用下，可发生裂解，生成D-青霉胺和青霉醛。
从临床角度分析，青霉素不能口服给药，因胃酸会导致酰氨基侧链的水解和β–内酰胺环开环，使青霉素失去活性。
另外，青霉素在生产过程中，如制钠盐、冷冻或喷雾干燥时，易引起β–内酰胺环开环，发生分子间聚合反应，形成高分子聚合物，既失去抗菌活性，又成为引起过敏反应的过敏原。
由于游离的青霉素是一个有机酸，不溶于水，临床上常制成钠盐或钾盐，以提高水溶性。
青霉素的钠盐或钾盐
青霉素的钠盐或钾盐为白色结晶性粉末，其水溶液在室温下放置，易分解失效，因此通常制成粉针，注射前用灭菌注射用水现配现用。
可用下列方法进行鉴别。
（1）青霉素酶灭活测定法。
即观察青霉素在一定条件下，被青霉素酶水解为青霉酸，从而失去活性，对金黄色葡萄球菌无抑制作用。
而用同一方法检查未经灭活的本品应有抑菌作用。
此法专属性强，灵敏度高。
（2）本品的水溶液加稀盐酸则析出游离青霉素的白色沉淀，此沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、氯仿、乙醚或过量的盐酸中溶解。
（3）药典规定本品的红外吸收光谱应与对照的图谱一致。
（4）本品的水溶液显钠盐或钾盐的鉴别反应。
本品为抗生素类药。
应严封，在凉暗干燥处保存。
2、半合成青霉素
青霉素在长期临床应用中，暴露出许多缺点：
对酸不稳定，只能注射给药；
抗菌谱比较窄，对革兰氏阳性菌比对革兰氏阴性菌效果好，在使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶使细菌产生耐药性；
有严重的过敏反应等。
为了克服青霉素的诸多缺点，对青霉素进行了大量的结构改造工作。
以母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）为原料，采用不同的酰化剂与6-APA反应，改变C6上的酰胺侧链，制得了一系列具有耐酸、耐酶、广谱作用的半合成青霉素。
（1）耐酸青霉素在酰胺侧链α–碳上引入苯氧基，由于氧原子的吸电子诱导效应，阻碍了青霉素在酸性条件下电子转移而产生的分解反应，从而提高了对酸的化学稳定性。
于是以6-氨基青霉烷酸为原料，合成了一系列可口服的青霉素类抗生素，典型药物如青霉素Ⅴ、非奈西林。
（2）耐酶青霉素在酰胺侧链上引入较大的R基，由于R基有较大的空间位阻，阻碍酶与青霉素作用，从而保护β–内酰胺环。
如三苯甲基类典型药物三苯甲基青霉素，异噁唑类典型药物如苯唑西林。
它们不仅耐酶，而且耐酸。
（3）广谱青霉素在酰胺侧链α–碳上引入极性基，如氨基、羧基和磺酸基等，起到扩大抗菌谱的作用，它们除对革兰氏阳性菌和阴性菌有效外，对绿脓杆菌和变形杆菌也有较强的作用。
如典型药物氨苄青霉素、阿莫西林（羟氨苄青霉素）、羧苄西林、磺苄西林等。
苯唑西林钠
本品可用紫外分光光度法鉴别，即用醋酸-醋酸钠的缓冲液（pH3.8）制成每1ml含50g的溶液，在水浴中加热30min，立即放冷后测定，在339nm的波长处有最大吸收，吸收度约为0.6。
另外水溶液呈钠盐的鉴别反应。
应严封，在干燥处保存。
阿莫西林
本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R-构型。
结构中含有酸性羧基、酚羟基，碱性的氨基，故呈酸碱两性。
其0.5%的水溶液pH为3.5～5.5。
本品的水溶液在pH6时比较稳定。
应遮光，密封保存。
头孢菌素C是由与青霉素近缘的头孢菌属真菌所产生的天然头孢菌素之一。
它由D--氨基己二酸与7-氨基头孢烷酸（7-ACA）缩合而成。
7-ACA为头孢菌素类抗生素的基本结构，母核为β–内酰胺环与六员的氢化噻嗪环并合而成。
由于头孢菌素类母核中“四元环并六元环”稠合体系受到的环张力比青霉素类母核的环张力小，另外，头孢菌素类结构中C2与C3的双键可与N1的未共用电子对共轭，因此头孢菌素类比青霉素类稳定。
半合成头孢菌素类是由7-ACA为原料进行半合成而得到。
可进行结构改造的位置有3-位取代基（R3）、7-酰氨基部分（R1）、7-氢原子（R2）、环中的硫原子等。
临床上常用的半合成头孢菌素的品种有头孢哌酮、头孢噻吩、头孢唑啉、头孢拉定、头孢克洛、头孢曲松、头孢呋辛、头孢他啶、头孢西丁等。
头孢哌酮
又名先锋必。
本品加水与盐酸羟胺溶液振摇溶解后，加酸性硫酸铁铵试液，显红棕色，可供鉴别用。
反应机理为本品与盐酸羟胺反应，导致β–内酰胺破裂生成羟肟酸衍生物，在酸性条件下与硫酸铁铵中高铁离子反应呈红棕色。
一般制成钠盐的粉针制剂供药用。
应密封，冷处保存。
（三）非经典的β–内酰胺类抗生素及β–内酰胺酶抑制剂
非经典的β–内酰胺类抗生素主要结构类型有碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环β–内酰胺类等。
β–内酰胺酶抑制剂也属于非经典的β–内酰胺类抗生素类。
β–内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些β–内酰胺类抗生素在未到达细菌作用部位之前水解灭活，这是细菌产生耐药性的主要机制。
β–内酰胺酶抑制剂是针对细菌对β–内酰胺类抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物。
它们对β–内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。
非经典的β–内酰胺类抗生素如克拉维酸、舒巴坦、氨曲南等。
氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的一类抗生素。
这类抗生素的结构特征，都是以碱性的环己多元醇为甙元，与氨基糖缩合而成的苷类化合物。
用于临床的氨基糖苷类抗生素，主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、巴龙霉素、核糖霉素和新霉素等。
氨基糖苷类抗生素因分子中具有碱性基团，通常制成硫酸盐供药用。
又因分子中有苷键，易发生水解，生成甙元、单糖或双糖，而影响稳定性。
本类抗生素具有较大的毒性，主要是损害第八对颅脑神经，引起不可逆耳聋，尤其对儿童毒性更大。
另外，对肾也有毒性。
氨基糖苷类抗生素除链霉素之外，一般多为以一种组分为主体的多组分的混合物。
如庆大霉素是小单孢菌产生的抗生素混合物，包括C1、C1a和C2。
又如卡那霉素，共含有三个组分，即A、B、C，临床上用的是以A组分为主的硫酸盐。
阿米卡星（又名丁胺卡那霉素）是将氨基丁酰基侧链引入卡那霉素A分子的链霉胺部分得到的半合成衍生物。
它们均为广谱抗生素。
硫酸链霉素
本品分子结构为链霉胍和链霉双糖胺结合而成的碱性苷类。
本品的干燥品在室温条件下比较稳定，水溶液在室温低于25℃及pH为3～7时也比较稳定。
但结构中存在苷键，在酸性或碱性条件下容易水解失效。
碱性溶液中迅速完全水解，在酸性条件下，初步水解生成链霉胍和链霉双糖胺，链霉双糖胺再进一步水解生成链霉糖和N-甲基葡萄糖胺。
链霉素分子中有一个醛基，既有氧化性又有还原性。
即易被氧化成无效的链霉素酸，同时可被还原剂还原成伯醇基，即双氢链霉素，曾药用，因毒性较大，已淘汰。
一般碱性水解后，生成的链霉糖经脱水重排，生成麦芽酚，此产物在酸性条件下与硫酸铁铵溶液的铁离子作用，生成紫红色配位化合物，可供鉴别。
本品加氢氧化钠试液，水解生成链霉胍，与8-羟基喹啉和次溴酸钠反应，显橙红色。
本品为抗生素类药。
大环内酯类抗生素是链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。
分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环，通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。
属于十四元大环的抗生素如红霉素及其衍生物；
属于十六元大环的抗生素如麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、白霉素等。
这类抗生素由于分子中存在苷键、内酯环或酰基，遇酸、碱均发生水解而不稳定，可降低或丧失抗菌活性。
红霉素
红霉素是由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉素A、B、C三种。
红霉素A为抗菌的主要成分，B的活性较弱，C不仅活性低且毒性大。
红霉素A的化学结构是由红霉内酯环（Ⅰ）的C3，C5的羟基分别与红霉糖（Ⅱ）和脱氧氨基己糖（Ⅲ）缩合而成的碱性苷。
由于本品结构中存在多个羟基和C9上有一个羰基，在酸性条件下主要先发生C6羟基和C9羰基脱水环合，导致进一步反应而失活。
本品可通过与硫酸或盐酸作用，溶液显色，作为药物的鉴别。
红霉素为抗生素类药。
红霉素水溶性较小，在酸中不稳定，易被胃酸破坏，只能口服。
为了增加在水中的溶解性，用红霉素与乳糖醛酸成盐，制成注射用乳糖酸红霉素制剂供药用。
另外，可将5位的氨基糖2"
氧原子上制成各种酯的衍生物，如红霉素的琥珀酸乙酯，即琥乙红霉素，因无味，且在胃中稳定，可制成不同的口服剂型，供儿童或成人使用。
应密封，在干燥处保存。
氯霉素
氯霉素是由委内瑞拉链霉菌产生的广谱抗生素，现一般用全合成法制得。
本品结构中含两个手性碳原子，有四个光学异构体，其中仅1R，2R（）型或D-（）苏阿糖型有抗菌活性，为临床所使用。
本品一般情况下，性质稳定。
由于存在二氯乙酰胺的结构，在强碱性（pH为9以上）或强酸性（pH为2以下）溶液中，都可引起水解。
本品分子中硝基经氯化钙和锌粉还原成羟胺衍生物，与苯甲酰氯进行苯甲酰化，生成物可与高铁离子形成紫红色的配位化合物，可作为鉴别用。
利用本品在不同溶剂中呈现的光学活性不同的性质，也可作为鉴别用。
另外加乙醇制氢氧化钾试液，加热，溶液显氯化物的鉴别反应。
本品为抗生素类药物。
为了避免氯霉素的苦味，增强抗菌活性，延长作用时间，减少毒性，合成了它的酯类化合物或类似物，如琥珀氯霉素，即氯霉素与琥珀酸酐作用制成的氯霉素的丁二酸单酯，再与无水碳酸钠混合制成无菌粉末供注射用；
如甲砜霉素，是将氯霉素的硝基用强吸电子基甲砜基取代后得到的类似物，其抗菌谱与氯霉素相似，但抗菌作用较强。
应密封保存。
四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素，其结构均为菲烷的基本骨架。
如早期发现的金霉素、土霉素及四环素。
本类抗生素结构中含有酸性的酚性羟基和烯醇型羟基，碱性的二甲氨基，故为两性化合物。
临床上通常用其盐酸盐。
四环素类抗生素在干燥条件下固体都比较稳定，但遇日光可变色。
在酸性及碱性条件下都不稳定，易发生分解反应。
在酸性条件（pH<
2）下，C6上的羟基和C5上氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物。
在碱性条件下，由于OH-的作用，C6上的羟基形成氧负离子，向C11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂，生成具有内酯结构的异构体。
另外，在pH为2～6的条件下，C4上的二甲氨基容易发生可逆反应的差向异构化，生成差向异构体。
某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根的存在，可加速这种异构化反应的进行。
差向异构化产物在酸性条件下，还会进一步脱水生成脱水差向异构化产物。
本类药物分子中含有C11-羰基和C12-烯醇型羟基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性配位化合物。
如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐。
四环素类抗生素的半合成品研究，主要除去C6上极性羟基、C6位甲基，增强在酸性、碱性条件下的稳定性，同时不影响抗菌活性。
另外还可在7位上引入二甲氨基。
如多西环素（又名脱氧土霉素、强力霉素）、去甲氧四环素及米诺环素等。
四环素类抗生素为广谱抗生素。
盐酸四环素
本品为黄色结晶性粉末；
无臭，味苦；
有引湿性；
遇光色渐变深，在碱性溶液中易破坏失效。
本品加硫酸即显深紫色，再加三氯化铁试液，溶液变为红棕色。
本品水溶液显氯化物的鉴别反应。
应遮光，密封或严封，在干燥处保存。
（一）多粘菌素
多粘菌素是多粘杆菌所产生的有多种氨基酸和脂肪酸结合而成的碱性多肽类抗生素的总称。
多粘菌素有A、B1、B2、C、D、E1、E2、M等，都是环状多肽和一种脂肪酸结合而成的碱性物质。
临床使用的是多粘菌素B（B1和B2的混合物）或多粘菌素E（E1和E2的混合物）的硫酸盐。
二者结构的区别在于环状多肽中有一个氨基酸不同，多粘菌素B中为D-苯丙氨酸，而多粘菌素E中为D-亮氨酸。
多粘菌素B的化学结构式为：
应遮光，密封，在干燥处保存。
（二）林可霉素和克林霉素
林可霉素又名洁霉素，是由链霉菌4-1024所产生的一种抗生素。
克林霉素则是将林可霉素的7位羟基用氯原子取代得到的半合成抗生素，又名氯洁霉素。
以上两个药物均为抗生素类药。
均应密封保存。
【测试题】
一、选择题：
A型题（最佳选择题）
（1题～20题）
1．具有下列化学结构的药物是
A青霉素钠；
B阿莫西林钠；
C苯唑西林钠；
D头孢唑林钠；
E头孢噻吩钠；
2．青霉素在碱或酶的催化下，生成物为
A青霉醛或D-青霉胺；
B6-氨基青霉烷酸（6-APA）；
C青霉烯酸；
D青霉二酸；
E青霉酸；
3．青霉素在稀酸溶液（pH4.0）及室温条件下，生成的中间体是
4．具有下列化学结构的药物是
5．具有下列化学结构的药物是
A青霉素；
B阿莫西林；
C苯唑西林；
D头孢唑林；
E头孢噻吩；
6．半合成头孢菌素一般不进行结构改造的位置是
A3-位取代基；
B7-酰氨基部分；
C7α-氢原子；
D环中的硫原子；
E4-位取代基；
7．具有下列化学结构的药物是
A头孢哌酮；
B头孢拉定；
C头孢克洛；
8．属于单环β-内酰胺类抗生素的是
A克拉维酸；
B舒巴坦；
C氨曲南；
D阿莫西林；
E青霉素；
9．属于β-内酰胺酶抑制剂的是
10．下列叙述的哪一项内容与链霉素特点不相符
A分子结构为链霉胍和链霉双糖胺结合而成；
B药用品通常采用硫酸盐；
C在酸性或碱性条件下容易水解失效；
D分子中有一个醛基，易被氧化成有效的链霉素酸；
E加氢氧化钠试液，水解生成链霉胍，与8-羟基喹啉和次溴酸钠反应显橙红色；
11．与红霉素在化学结构上相类似的药物是
A氯霉素；
B多西环素；
C链霉素；
D青霉素；
E乙酰螺旋霉素；
12．具有酸碱两性的抗生素是
A青霉素；
B链霉素；
C红霉素；
D氯霉素；
E四环素；
13．四环素遇酸或碱不稳定，主要是由下列哪一个功能基引起
A6-位甲基；
B6-位羟基；
C11-位酮基；
D12-位羟基；
E2-位上甲酰氨基；
14．药用品氯霉素化学结构的构型是
A1S,2R（-）赤藓糖型；
B1R,2R（-）苏阿糖型；
C1S,2S（+）苏阿糖型；
D1R,2S（+）赤藓糖型；
E1R,2R（+）苏阿糖型；
15．长期或多次使用可损害骨髓造血功能，引起再生障碍性贫血的是
16．下列叙述的那一项内容与氯霉素不符
A引起再生障碍性贫血；
B药用品构型为1R,2R（-）苏阿糖型；
C具有重氮化-偶合反应；
D经氯化钙和锌粉作用后在与苯甲酰氯反应，生成的酰化物与高铁离子形成紫红色的配位化合物；
E加乙醇制氢氧化钾试液加热，溶液显氯化物的鉴别反应；
17．苯唑西林钠属于下列哪一类抗生素
A属于β-内酰胺类抗生素；
B属于氨基糖苷类抗生素；
C属于大环内酯类抗生素；
D属于四环素类抗生素；
E属于氯霉素类抗生素；
18．阿米卡星属于下列哪一类抗生素
19．交沙霉素属于下列哪一类抗生素
20．多西环素属于下列哪一类抗生素
B型题（配伍选择题）
（21题-25题）
A青霉素钠；
B氨苄青霉素；
C苯唑西林钠；
D氨曲南；
E克拉维酸；
21．为广谱抗生素的是
22．为治疗革兰氏阳性菌感染的首选的药物，不能耐酸只能注射给药的是
23．为单环β-内酰胺类抗生素的是
24．耐β-内酰胺酶，同时对酸稳定的是
25．对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性的是
（26题-30题）
B链霉素；
C红霉素；
E四环素；
26．属于β-内酰胺类抗生素的是
27．属于氨基糖苷类抗生素
28．属于大环内酯类抗生素的是
29．属于四环素类抗生素的是
30．属于氯霉素类抗生素的是
（31题-35题）
A青霉素；
B链霉素；
C红霉素；
D氯霉素；
E四环素；
31．制成硫酸盐，供注射给药的是
32．制成盐酸盐，供口服或注射给药的是
33．制成钠盐或钾盐，供注射给药的是
34．与乳糖醛酸成盐供注射用的是
35．先生成琥珀酸酯衍生物，再与无水碳酸钠混合制成无菌粉末的是
（36题-40题）
A阿莫西林；
B阿米卡星；
C氯霉素；
D青霉素钠；
36．具有过敏反应，不能耐酸，仅供注射给药的是
37．长期或多次使用可损害骨髓造血功能，引起再生障碍性贫血的是
38．对听觉神经及肾脏产生较大毒性的是
39．具有广谱作用的半合成青霉素的是
40．可能发生牙齿变色、骨髓生长抑制的是
C型题（比较选择题）（41题～60题）
（41题-45题）
A阿莫西林；
B阿米卡星；
C两者均是；
D两者均是；
41．属于β-内酰胺类广谱抗生素的是
42．不能口服，常制成硫酸盐供注射给药的是
43．属于大环内酯类抗生素的是
44．属于氨基糖苷类抗生素，是卡那霉素的半合成品的是
45．对听觉神经及肾脏可能产生较大毒性的是
（46题-50题）
B红霉素；
46．属于β-内酰胺类抗生素的是
47．对酸碱不稳定的是
48．属于大环内酯类抗生素的是
49．由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素的是
50．易产生严重过敏反应，在临床使用中需进行皮试后再用的是
（51题-55题）
A链霉素；
B四环素；
51．分子中具有碱性基团，通常制成硫酸盐供药用的是
52．属于酸碱两性化合物，临床上通常用其盐酸盐的是
53．对酸碱不稳定的是
54．具有抗结核杆菌作用的是
55．可能发生牙齿变色、骨髓生长抑制的是
（56题-60题）
B阿莫西林；
56．属于β-内酰胺类广谱抗生素的是
57．结构中有两个手性碳原子，有四个光学异构体，其中仅1R,2R（-）苏阿糖型有抗菌活性的是
58．经氯化钙和锌粉作用后在于苯甲酰氯反应，生成的酰化物与高铁离子形成紫红色的配位化合物
59．属于大环内酯类抗生素的是
60．又名羟氨苄青霉素的是
X型题（多项选择题）
（61题～70题）
61．青霉素钠具有的特征是
A6-位上具有α-氨基苄基侧链；
B对革兰氏阳性菌和阴性菌均有效；
C在碱性条件下比较稳定；
D易溶于水不溶于脂溶性溶剂；
E青霉素在稀酸（pH4.0）室温条件下，生成青霉烯酸中间体；
62．下列属于β-内酰胺类广谱抗生素的是
B阿米卡星；
C头孢哌酮；
D舒巴坦；
E氨曲南；
63．下列叙述的内容与阿莫西林性质相符的是
A易溶于水，可供注射使用；
B是由半合成而得的广谱抗生素；
C使用后不易产生耐药性；
D6-位侧链为对羟基苯甘氨酸；
E呈酸碱两性；
64．下列属于β-内酰胺酶抑制剂的是
E克拉维酸；
65．下列属于氨基糖苷类抗生素的是
C多西环素；
D卡那霉素；
E巴龙霉素；
66．下列属于四环素类抗生素的是
E米诺环素；
67．下列叙述的内容
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