精选工艺研究标准操作规程资料.docx

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精选工艺研究标准操作规程资料

工艺研究标准操作规程

为了保证药物产品安全有效，质量稳定，选择最佳剂型，设计合理的处方与工艺，规范制剂研制程序，特制订本操作规程。

　　本规程适用于常规制剂，特殊制剂如缓释微丸、脂质体、微囊、微球等可参照执行。

应严格按照工艺流程图（见附件3）中所示过程进行平时的工艺研究工作。

参照标准：

化学药物基本技术指导原则及各项试验SOP、药品标准操作规程进行试验，若发现在不适用的地方，应及时反馈。

整个工艺研究部分共分为工艺试验前研究、小试处方筛选与工艺研究、中试放大及工艺验证研究三个部分。

一、处方前工作

　　在处方设计前应查阅有关文献资料，或进行必要的实验研究工作。

1文献检索

1.1主药性质文献：

分子结构、药物色泽、臭味、颗粒大小、形状、晶型、熔点、水分、含量、纯度、溶解度、溶解速度等物理化学性质；主药稳定性文献总结（特别是热、湿及光对药物稳定性的影响）

1.2该品种国内外批准及上市情况

1.3国内外处方及说明书报道检索情况

1.4国内外专利检索情况

1.5制剂工艺、质量研究、稳定性文献

2.主药在不同PH值条件下的溶解度研究

3.工艺考察测定方法初步考察

4.市售品测定及分析（不同PH值条件下累积释放度测定，并根据结果分析其是否PH值依赖，根据其性状初步判断其制备方法和辅料类型，为确定试验方案提依据）

二、小试处方筛选与工艺研究

1.辅料的选择

　　制剂处方中使用的辅料，原则上应使用国家标准（即中国药典、部颁标准、局颁标准）、地方标准收载的品种及批准进口的辅料；对制剂中习惯使用的辅料，应提供依据并制订相应的质量标准；对国外药典收载及国外制剂中已经使用的辅料，特殊需要而且用量不大，应提供国外药典资料、国外制剂中使用的依据及有关质量标准与检验结果；对食品添加剂（如调味剂、矫味剂、着色剂、抗氧化剂），应提供质量标准及使用依据。

改变给药途径的辅料，应制订相应的质量标准。

凡国内外未使用过的辅料，应按新辅料申报。

化学试剂，不得作药用辅料。

2.处方筛选与工艺研究过程

　　根据查阅资料及实验所得到的原辅料性质，并考察辅料是否对主药含量及有关物质的测定存在干扰，结合剂型特点，至少设计3种以上的处方与工艺操作，进行小样试制。

处方包括主药与符合剂型要求的各类辅料，如片剂，则应有稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。

工艺操作一般包括粉碎、过筛、混合、配制、干燥、成型等过程，特别是注意温度、转速、时间等操作条件，小剂量药物应采用特殊方法使混合均匀，应摸索出各步骤及各设备的试验参数范围。

主要设备需控制相关参数表见附件1。

制剂处方筛选与工艺研究，在进行预实验的基础上，可以采用比较法，也可用正交设计（应进行方差分析、指标选择应有依据）、均一设计或其他适宜的方法。

根据不同剂型，选择合理的评价项目，一般包括制剂基本性能评价与稳定性评价两部分，具体见附件2。

3．影响因素试验与包装材料的选择（具体详见稳定性考察SOP）

　　对经过制剂基本项目考察合格的样品，选择两种以上进行制剂影响因素考察，主要考察项目如含量、有关物质及外观变化情况，具体实验方法参看药物稳定性指导原则。

样品分别在强光（4500±500LX）、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）条件下考察5天，若考察项目能够区别制剂处方的优劣，就不再进行实验，若不能区别，则继续进行5天累计10天考察，必要时还可适当提高温度或延长实验时间，不适宜采用60℃高温或90±5%相对湿度的品种，可用40℃或相对湿度75±5%的条件。

对于易水解的水溶液制剂（如注射液），还应研究不同pH的影响。

易氧化的品种，应探讨是否通氮气或加抗氧剂等条件的变化。

总之要根据品种剂型性能不同，设计必要的影响因素实验，选择出稳定的制剂处方。

根据本项研究结果，对光敏感的制剂应采取避光包装，对易吸湿的产品则应用防潮包装，对不耐高温的产品除严密包装外应低温或阴凉处贮存。

4.主辅料相容性考察（具体方法详见SOP）

5.与市售品全面的对比试验（口服固体制剂应重点进行释放度或溶出度拟合，拟合评价方法见相关SOP）。

四、中试放大试验及工艺验证

　　1.应按中试设备最大量及最小量制备样品，并确定相关试验参数。

2.应对小试工艺与中试工艺参数的异同点进行对比，并研究是否有相关性。

3.不同小组进行工艺验证试验并对验证样品进行测定，具体方法详见SOP。

五、申报资料要求

1.处方

完整处方应包括原辅料名称、数量、产品规格。

数量以1000个剂量单位计，如1000片，同时要说明各辅料在处方中的作用。

中药改剂型时需进行处方折算所含生药量应未改变，化药处方中原料药是否含结晶水、是否成盐情况需折算。

2.制剂工艺与工艺流程图

应写明详细的制备过程与操作步骤，画出流程图，并应说明使用设备情况，制备工艺过程应与大生产一致。

3.处方依据、处方筛选与工艺研究过程

根据试验结果如实总结，应用试验方法、结果与结论，可以用图表说明。

特别是制剂基本性能与稳定性应将结果见表，经过放大试验的处方与工艺可以整理在本项目内。

自中试数据及工艺验证试验需要有详细的工艺参数，如原辅料的处理，各步的收率，成品的数量及收率等。

4.影响因素试验

化药资料需将影响因素试验结果列入资料中，并注意与10＃、12＃、14＃资料中的数据对应。

中药资料不需要附。

4.原辅料质量标准及生产厂家。

需列出原辅料来源及质量标准，若为联合申报且所选择辅料不同厂家需分别列出；工艺考察中所选择的辅料需有法定标准，若无国内法定标准但有国外法内标准的需制订内控标准并附于质量研究资料中。

5.参考文献资料。

附件2．　　　　　　制剂基本性能评价：

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剂型

制剂基本评价项目

片剂

The鐗╂祦WaHui姩性状、硬度、脆碎度、崩解时限、水分、溶出度或释放度、含量均匀度（小规格）、有关物质、含量

胶囊剂

TheYun畾鍙戦€?

鍛?

性状、内容物的流动性和堆密度、水分、溶出度或释放度、含量均匀度（小规格）、有关物质、含量

颗粒剂

The鐗╂祦Geng$悊性状、粒度、流动性、溶出度或释放度、溶化性、干燥失重、有关物质、含量

The閲嶆柊鍌ㄥ瓨注射剂

性状、溶液的颜色与澄清度、澄明度、pH值、不溶性微粒、渗透压、有关物质、含量、无菌、细菌内毒素或热原、刺激性等

滴眼剂

The鐢indigo瓙鏁version嵁strandゆ崲溶液型：

性状、可见异物、pH值、渗透压、有关物质、含量

Luу灈混悬型：

性状、沉降体积比、粒度、渗透压、再分散性（多剂量产品）、pH值、有关物质、含量

软膏剂、乳膏剂、糊剂

性状、粒度（混悬型）、稠度或粘度、有关物质、含量

口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂

溶液型：

性状、溶液的颜色、澄清度、pH值、有关物质、含量

DoestheHuanJuan嶅hookChen?

混悬型：

性状、沉降体积比、粒度、pH值、再分散性、干燥失重（干混悬剂）、有关物质、含量

乳剂型：

性状、物理稳定性、有关物质、含量

TheLuх墿閲嶉噺贴剂

The鐗╂祦鑱旂洘性状、剥脱力、粘附强度、透皮速率、释放度、含量均匀性、有关物质、含量

凝胶剂

性状、pH值、粒度（混悬型）、粘度、有关物质、含量

栓剂

性状、融变时限、溶出度或释放度、有关物质、含量

附件1.

常用仪器需确定参数

1.1.1流化床：

母核或微丸投料量，包衣液种类及用量，主机转速，蠕动泵转数，气源压力，鼓风量，气流量，鼓风温度，喷雾方式，包衣时间，包衣后微丸后处理方法。

1.1.2挤出滚圆法：

原辅料前处理方法，载药量，辅料种类及厂家、粘合剂种类、用量及加入方式，挤出速度，挤出次数，挤出筛板的孔径，滚圆速度，滚圆时间，干燥设备、温度及时间，筛分方法，微丸粒径分布及成品收率。

1.1.3离心造粒：

制母核阶段、积层阶段、包衣阶段分别介绍。

1.1.4压片机

转速，冲的规格、制得片剂压力范围、片重范围、成品收率