Harvoniledipasvir和sofosbuvir使用说明书第一版文档格式.docx

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⑴推荐剂量：

1片（90mgledipasvir和400mgsofosbuvir）口服每天1次有或无食物（2.1）。

⑵推荐治疗时间（2.1）：

⒈未治疗过有或无肝硬化：

12周 

⒉经历治疗无肝硬化：

⒊经历治疗有肝硬化：

24周 

⑶对有严重肾受损或肾病终末期患者不能做推荐剂量（2.2） 

剂型和规格

片：

90mgledipasvir和400mgsofosbuvir。

（3） 

禁忌证

无

警告和注意事项

不建议与其他含sofosbuvir其他药物使用，包括SOVALDI。

（5.2） 

不良反应

用HARVONI治疗共8，12，或24周观察到最常见不良反应（发生率大于或等于10%，所有级别）是疲乏和头痛。

（6.1） 

报告怀疑不良反应，联系GileadSciences公司电话1-800-GILEAD-5或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch. 

药物相互作用

⑴P-gp诱导剂（如，利福平[rifampin]，圣约翰草[St.John’swort]）：

可能改变ledipasvir和sofosbuvir的浓度。

不建议HARVONI与P-gp诱导剂使用。

（5.1，7，12.3） 

⑵使用前为药物相互作用潜在咨询完整处方资料。

（5.1，7，12.3） 

完整处方资料

1适应证和用途 

HARVONI是适用为在成年中慢性丙肝（CHC）1感染的治疗。

2剂量和给药方法 

2.1在成年中推荐剂量

HARVONI是一种两药固定剂量复方产品，在单一片中含90mgledipasvir和400mgsofosbuvir。

HARVONI推荐剂量是1片口服每天1次有或无食物[见临床药理学（12.3）]。

治疗时间

复发率受基线宿主和病毒因子影响和对某些亚组间治疗时间不同[见临床研究（14）]。

表1提供对未治疗过和经历治疗患者和有和无肝硬化患者推荐的HARVONI治疗时间[见临床研究（14）]。

对有严重肾受损患者（估算的肾小球滤过率[eGFR]<

30mL/min/1.73m2）或有肾病终末期（ESRD）由于主要sofosbuvir代谢物较高暴露（至20-倍）不能给出剂量推荐[见特殊人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3）]。

3剂型和规格 

HARVONI可得到一片橙色，菱形，薄膜包衣片一侧有“GSI”凹陷和另一侧“7985”。

每片含90mgledipasvir和400mgsofosbuvir

4禁忌证 

无。

5警告和注意事项 

5.1由于P-gp诱导剂减低治疗作用的风险 

HARVONI和P-gp诱导剂（如，利福平，圣约翰草）的同时使用可能显著减低ledipasvir和sofosbuvir血浆浓度和可能导致减低HARVONI治疗作用。

因此，不建议HARVONI与P-gp诱导剂（如，利福平或圣约翰草）使用[见药物相互作用（7.2）]。

5.2不建议相关产品 

不建议HARVONI与其他含sofosbuvir（SOVALDI®

）产品使用。

6不良反应 

6.1临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

HARVONI的安全性评估是根据来自三项3期临床试验有基因型1慢性丙肝（CHC）与代偿肝病（有和无肝硬化）受试者包括接受HARVONI共8，12和24周分别215，539。

和326例受试者的合并数据[见临床研究（14）]。

对受试者接受HARVONI共8，12，和24周由于不良事件永久地终止治疗受试者的比例分别为0%，<

1%，和1%。

用8，12，或24周HARVONI治疗受试者最常见不良反应（≥10%）为疲乏和头痛。

表2列出在临床试验中接受8，12，或24周治疗用HARVONI受试者观察到≥5%不良反应（由研究者评估所有级别不良事件相关原因）。

在表2展示不良反应多数发生严重程度1级。

并排制表是为了简化介绍；

直接跨越试验比较不应由于不同试验设计造成。

实验室异常

胆红素升高：

用HARVONI治疗共8，12，和24周受试者观察到胆红素升高大于1.5×

ULN分别为3%，<

1%，和2%。

脂肪酶升高：

在用HARVONI治疗共8，12，和24周受试者分别有<

1%，2%，和3%观察到短暂，无症状脂肪酶升高大于3×

ULN。

肌酸激酶：

HARVONI的3期试验未评价肌酸激酶。

在其他临床试验中sofosbuvir与利巴韦林或干扰素/利巴韦林联用治疗受试者曾报道孤立的，无症状肌酸激酶升高（3或4级）。

7药物相互作用 

7.1对药物相互作用潜能 

因为HARVONI含ledipasvir和sofosbuvir，曾鉴定用HARVONI可能发生与这些药物个别地任何相互作用。

口服给予HARVONI后，sofosbuvir被迅速吸收和收到广泛首过肝脏提取。

在临床药理学研究中，为了药代动力学分析目的监视sofosbuvir和无活性代谢物GS-331007二者。

Ledipasvir是一种药物转运蛋白P-gp和乳癌耐药蛋白（BCRP）的抑制剂和可能增加共同给药对这些转运蛋白底物的小肠吸收。

Ledipasvir和sofosbuvir是药物转运蛋白P-gp和BCRP的底物而GS-331007不是。

P-gp诱导剂（如，利福平或圣约翰草）可能减低ledipasvir和sofosbuvir血浆浓度，导致减低HARVONI的治疗效应,和建议用P-gp诱导剂不与HARVONI使用[见警告和注意事项（5.1）]。

7.2已确定和潜在地显著药物相互作用 

表3提供已确定的或潜在地临床上有意义的药物相互作用清单。

描述的药物相互作用是根据研究与或HARVONI，HARVONI的组分（ledipasvir和sofosbuvir）作为各自药物进行，或预计用HARVONI可能发生药物相互作用[见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3）]。

7.3与HARVONI无临床上显著相互作用药物 

根据用HARVONI的组分（ledipasvir或sofosbuvir）或HARVONI进行药物相互作用研究，未曾或观察到临床上显著药物相互作用或预期当HARVONI个别地与以下药物使用[见临床药理学（12.3）]：

阿巴卡韦[abacavir]，阿扎那韦[atazanavir]/利托那韦[ritonavir]，环孢素[cyclosporine]，达芦那韦[darunavir]/利托那韦，依非韦伦[efavirenz]，恩曲他滨，拉米夫定，美沙酮[methadone]，口服避孕药，普伐他汀[pravastatin]，拉替拉韦，利匹韦林，他克莫司[tacrolimus]，替诺福韦诺福韦酯[disoproxilfumarate,DF]，或维拉帕米[verapamil]。

见表3HARVONI与某些HIV抗逆转录病毒方案使用[见药物相互作用（7.2）]。

8特殊人群中使用 

8.1妊娠 

妊娠类别B

在妊娠妇女中没有用HARVONI适当和对照良好研究。

因为动物生殖研究并不总是预测人类反应，妊娠期间只有如潜在获益胜过对胎儿潜在风险才应使用HARVONI。

动物数据

Ledipasvir：

在大鼠和兔中在试验的最高剂量是对胎儿发育未观察到影响。

在大鼠和兔中，暴露至ledipasvir在推荐临床剂量时人暴露AUC分别约4-和2-倍。

Sofosbuvir：

在大鼠和兔中在试验的最高剂量对胎儿发育未观察到影响。

在大鼠和兔中，在跨越妊娠过程暴露至主要循环代谢物GS-331007在推荐临床剂量时在人暴露的AUC增加分别约3-至6-倍和7-至17-倍。

8.3哺乳母亲 

不知道HARVONI及其代谢物是否存在人乳汁中。

当给予哺乳大鼠，乳大鼠血浆检测到ledipasvir可能由于乳汁存在ledipasvir。

Ledipasvir对哺乳幼崽无明显影响。

Sofosbuvir的主要循环代谢物（GS-331007）是哺乳大鼠乳汁中观察到主要组分，对哺乳幼崽无影响。

应与母亲对HARVONI的临床需要发育和母乳喂养健康获益和来自药物对哺乳儿童任何潜在不良效应或来自产畜所患情况一起考虑。

8.4儿童使用

尚未在儿童患者中确定HARVONI的安全性和有效性。

8.5老年人使用 

HARVONI的临床试验包括117例年龄65和以上受试者。

这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性或有效性总体差别，和其他报道的临床经验没有确定老年和较年轻患者间反应中差异，单不能除外有限老年个体更大敏感性。

老年患者不值得剂量调整[见临床药理学（12.3）]。

8.6肾受损 

对轻或中度肾受损患者无需HARVONI的剂量调整。

未确定有严重肾受损（eGFR<

30mL/min/1.73m2）或ESRD需要血液透析患者HARVONI的疗效和安全性。

对有严重肾受损或ESRD患者不能给出剂量建议[见剂量和给药方法（2.2）和临床药理学（12.3）]。

8.7肝受损 

对轻，中度，或严重肝受损（Child-Pugh类别A，B，或C）患者无需HARVONI的剂量调整。

和在有代偿肝硬化患者未曾确定HARVONI的疗效和安全性[见临床药理学（12.3）]。

10药物过量 

对用HARVONI过量不能得到特异性抗毒物。

如发生过量患者必须被监视毒性证据。

用HARVONI过量的治疗一般支持措施组成包括监视生命征象以及患者临床状态的观察。

血液透析不可能导致显著去除ledipasvir因为ledipasvir与血浆蛋白高度结合。

血液透析可能有效地去除sofosbuvir的主要循环代谢物，GS-331007，有提取比值53%。

11一般描述

HARVONI是一种固定剂量复发片含为口服给予的ledipasvir和sofosbuvir。

Ledipasvir是一种HCVNS5A抑制剂和sofosbuvir是一种HCVNS5B聚合酶的核苷酸类似物抑制剂。

每片含90mgledipasvir和400mgsofosbuvir。

片包括以下无火车成分：

胶体二氧化硅，共聚维酮，羧甲基纤维素钠，一水乳糖，硬脂酸镁，和微晶纤维素。

片被薄膜包衣有涂层材料含以下无活性成分：

FD&

C黄#6/日落黄FCF铝湖蓝，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石粉，和二氧化钛。

对ledipasvirIUPAC名是Methyl[（2S）-1-{（6S）-6-[5-（9,9-difluoro-7{2-[（1R,3S,4S）-2-{（2S）-2-[（methoxycarbonyl）amino]-3-methylbutanoyl}-2azabicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-1H-benzimidazol-6-yl}-9H-fluoren-2-yl）-1H-imidazol-2-yl]-5azaspiro[2.4]hept-5-yl}-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate. 

分子式为C49H54F2N8O6和分子量889.00。

有下列结构式：

Ledipasvir跨越pH范围3.0–7.5实际上不溶（<

0.1mg/mL）和在pH2.3以下微溶（1.1mg/mL）。

Sofosbuvir:

对sofosbuvirIUPAC名是（S）-Isopropyl2-（（S）-（（（2R,3R,4R,5R）-5（2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1（2H）-yl）-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2yl）methoxy）-（phenoxy）phosphorylamino）propanoate。

分子式C22H29FN3O9P和分子量529.45，有以下结构式：

Sofosbuvir是一种白色至或白色结晶固体跨越pH范围2–7.7在37oC有溶解度≥2mg/mL和微溶于水。

12临床药理学 

12.1作用机制 

HARVONI是ledipasvir和sofosbuvir一种固定剂量组合复方，是对丙肝病毒直接主要抗病毒药物[见微生物学（12.4）]. 

12.2药效动力学 

心脏电生理学

对ledipasvir和sofosbuvir曾进行彻底QT研究。

在59例健康受试者一项随机化，多剂量，安慰剂-，和阳性-对照（莫西沙星[moxifloxacin]400mg）三阶段交叉彻底QT试验评价ledipasvir120mg每天2次（最大推荐剂量2.67倍）共10天对QTc间期的影响。

在剂量120mg每天2次（最大推荐剂量2.67倍），ledipasvir不延长QTc间期至任何临床上相关程度。

在59例健康受试者一项随机化，单剂量，安慰剂-，和阳性-对照（莫西沙星400mg）四阶段交叉彻底QT试验评价Sofosbuvir400mg（最大推荐剂量）和1200mg（最大推荐剂量三倍）对QTc间期影响。

在最大推荐剂量三倍剂量，sofosbuvir不延长QTc至任何临床上相关程度。

12.3药代动力学 

吸收

在健康成年受试者和在慢性丙型肝炎受试者中曾评价ledipasvir，sofosbuvir，和主要循环代谢物GS-331007的药代动力学性质。

口服给予HARVONI后，药后4至4.5小时观察到ledipasvir中位峰浓度。

Sofosbuvir是迅速吸收和药后~0.8至1小时观察到血浆中位峰浓度。

药后3.5至4小时间观察到GS-331007的血浆中位峰浓度。

根据在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析，对ledipasvir（N=2113），sofosbuvir（N=1542），和GS-331007（N=2113）的几何均数稳态AUC0-24分别为7290，1320,和12,000ng•hr/mL。

对ledipasvir，sofosbuvir，和GS-331007稳态Cmax分别为323，618，和707ng/mL。

健康成年受试者和HCV感染受试者中Sofosbuvir和GS-331007的AUC0-24和Cmax相似。

相对于健康受试者（N=191），在HCV-感染受试者中ledipasvir的AUC0-24和Cmax是分别较低24%和较低32%。

食物的影响

相对于口服条件。

给予单次剂量HARVONI与一个中度脂肪（~600kcal，25%至30%脂肪）或高脂肪（~1000kcal，50%脂肪）餐增加sofosbuvirAUC0-inf约2-倍，但不显著影响sofosbuvirCmax。

餐类型存在不改变GS-331007和ledipasvir的暴露。

在3期试验中HCV-感染受试者有食物或无食物接受HARVONI反应率相似。

可不考虑食物给予HARVONI。

分布

Ledipasvir是>

99.8%与人血浆蛋白结合。

在健康受试者单次90mg剂量[14C]-ledipasvir后，14C-放射性的血与血浆比值范围0.51和0.66间。

Sofosbuvir是与人血浆蛋白结合约61–65%和结合与跨越1μg/mL至20μg/mL范围药物浓度无关。

在人血浆中GS-331007的蛋白结合最小。

在健康受试者中单次400mg剂量[14C]-sofosbuvir后，14C-放射性的血与血浆比值为约0.7。

代谢

在体外，未观察到通过人CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A4可检测到的ledipasvir代谢。

曾观察到通过一种未知机制缓慢氧化代谢的证据。

单剂量90mg[14C]-ledipasvir后，全身暴露几乎完全与母体药物（>

98%）。

未变化ledipasvir是粪中存在主要种类。

Sofosbuvir在肝脏中被广泛代谢形成药理学活性核苷三磷酸类似物GS-461203。

代谢激活通路涉及被人组织蛋白酶A（CatA）或羧酸酯酶1（CES1）羧基酯部分连续水解和被组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1（HINT1）磷酸酯裂解接着被嘧啶核苷酸的生物合成途径磷酸化。

去磷酸化作用导致核苷代谢物GS-331007的形成不能有效地再磷酸化和在体外缺乏抗-HCV活性。

单次400mg口服剂量[14C]-sofosbuvir，GS-331007约占全身总暴露>

90%。

消除

单次90mg口服剂量[14C]-ledipasvir后，在粪和尿中[14C]-放射性的均数总回收为约87%，与回收放射性剂量大多数来自粪（约86%）。

在粪中排泄的未变化ledipasvir占给予剂量均数70%和氧化代谢物M19占剂量2.2%。

这些数据表明未变化ledipasvir的胆道排泄是主要消除途径，与肾排泄是一个次要通路（约1%）。

HARVONI的给予后ledipasvir中位末端半衰期是47小时。

单次400mg口服剂量[14C]-sofosbuvir后，均数总回收剂量为是大于92%，尿，粪，和呼出气回收组成分别约80%，14%，和2.5%。

尿中回收sofosbuvir剂量多数为GS-331007（78%）而3.5%被回收为sofosbuvir。

这些数据表明对GS-331007肾清除是主要消除途径。

HARVONI的给药后sofosbuvir和GS-331007中位末端半衰期分别为0.5和27小时。

特殊人群

患者有肾受损：

在HCV阴性有严重肾受损受试者（eGFR<

30mL/min按Cockcroft-Gault）用单剂量90mgledipasvir研究ledipasvir的药代动力学。

健康受试者和有严重肾受损受试者间未观察到ledipasvir药代动力学临床上相关差别。

在HCV阴性有轻度（eGFR≥50和<

80mL/min/1.73m2），中度（eGFR≥30和<

50mL/min/1.73m2），严重肾受损（eGFR<

30mL/min/1.73m2）受试者，和有ESRD需要需要透析受试者中，在单次400mg剂量sofosbuvir后研究sofosbuvir的药代动力学。

相对于有正常肾功能（eGFR>

80mL/min/1.73m2），在轻，中度，和严重肾受损受试者sofosbuvirAUC0-inf分别为61%，107%，和171%较高，而GS331007AUC0-inf分别为55%，88%，和451%较高。

在有ESRD受试者中，相对于有正常肾功能受试者，sofosbuvir和GS-331007AUC0-inf分别为28%和1280%较高当sofosbuvir是在血液透析前给予与之比较，当sofosbuvir是在血液透析后给予分别为60%和2070%较高。

一个4小时血液透析时间去除约18%给予剂量[见剂量和给药方法（2.2）和特殊人群中使用（8.6）]。

种族：

在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明种族对ledipasvir，sofosbuvir，和GS331007暴露无临床上相关影响。

性别：

在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明性别对sofosbuvir和GS-331007暴露无临床上相关影响。

Ledipasvir的AUC和Cmax女性比男性分别较高77%和58%；

但是，性别和ledipasvir暴露间相互关系不认为是临床上相关，因为跨越3期研究在男性和女性受试者实现高反应率（SVR>

90%）和在女性和男性这安全性图形相似。

儿童患者：

尚未在儿童患者中确定ledipasvir或sofosbuvir的药代动力学[见特殊人群中使用（8.4）]。

老年患者：

在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析显示年龄范围（18至80岁）内分析，年龄对ledipasvir，sofosbuvir，和GS-331007暴露没有临床上相关影响[见特殊人群中使用（8.5）]。

有肝受损患者：

在HCV阴性受试者有严重肝受损（Child-Pugh类别C）用单剂量90mgledipasvir研究ledipasvir的药代动力学。

在有严重肝受损受试者和有正常肝功能对照受试者Ledipasvir血浆暴露（AUC0-inf）相似。

在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明肝硬化对ledipasvir的暴露无临床上相关影响[见特殊人群中使用（8.7）]。

在HCV-感染受试者有中度和严重肝受损（Child-Pugh类别B和C）中-7天给予400mgsofosbuvir后研究sofosbuvir的药代动力学。

相对于有正常肝功能受试者，在中度和严重肝受损sofosbuvirAUC0-24分别是较高126%和143%，而GS-331007AUC0-24是分别较高18%和9%。

在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明肝硬化对sofosbuvir和GS-331007的暴露无临床上相关影响[见特殊人群中使用（8.7）]。

药物相互作用研究

P-gp诱导剂（如，利福平或圣约翰草）可能减低ledipasvir和sofosbuvir血浆浓度，导致减低HARVONI的治疗效应，和建议HARVONI不与P-gp诱导剂使用[见警告和注意事项（5.1）]。

抑制P-gp和/或BCRP药物共同给药可能增加ledipasvir和sofosbuvir血浆浓度不增加GS-331007血浆浓度；

HARVONI可能与P-gp和/或BCRP抑制剂共同给药。

Ledipasvir不是sofosbuvir也不是对肝脏摄取转运蛋白OCT1，OATP1B1，或OATP1B3底物。

GS-331007不是对肾转运蛋白底物，包括有机阴离子转运蛋白OAT1或OAT3，或有机阳离子转运蛋白OCT2。

Ledipasvir通过一种未知机制受试者氧化代谢减慢。

在体外，未曾观察到可检测到ledipasvir被CYP酶的代谢。

未变化ledipasvir的胆道排泄是主要消除途径。

Sofosbuvir不是对CYP和UGT1A1酶底物。

预计没有通过CYP或UGT1A1酶介导的HARVO