版药品GMP指南水系统Word文档格式.docx
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在《药品生产质量管理规范》2010修订版通则和附录中有如下要求:
《药品生产质量管理规范》2010修订版:
第九十六条制药用水应适合其用途,并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。
制药用水至少应采用饮用水。
第一百条应对制药用水及原水的水质进行定期监测,并有相应的记录。
附录1第四十九条无菌原料药的精制、无菌药品的配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级区内消毒剂和清洁剂的配制用水应符合注射用水的质量标准。
附录2:
原料药第十一条非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。
附录5:
中药制剂第三十一条中药材洗涤、浸润、提取用工艺用水的质量标准不得低于饮用水标准,无菌制剂的提取用工艺用水应采用纯化水。
在《中国药典》2010版附录中,有以下几种制药用水的定义和应用范围:
饮用水:
为天然水经净化处理所得的水,其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》。
纯化水:
为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水。
不含仸何添加剂,其质量应符合纯化水项下的规定。
注射用水:
为纯化水经蒸馏所得的水。
应符合细菌内毒素试验要求。
注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。
其质量应符合注射用水项下的规定。
灭菌注射用水:
本品为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。
不含仸何添加剂。
B表2-1制药用水应用范围:
类别应用范围
C制药工艺用水的质量标准
在《中国药典》2010版中,规定纯化水检查项目包括酸碱度;
硝酸盐;
亚硝酸盐;
氨;
电导率;
总有机碳;
易氧化物;
不挥发物;
重金属;
微生物限度,其中总有机碳和易氧化物两项可选做一项。
与2005版相比,增加了电导率和总有机碳的要求,取消了氯化物、硫酸盐与钙盐的检验项目。
在《中国药典》2010版中,规定注射用水检查pH值;
硝酸盐与亚硝酸盐、电导率、总有机碳、不挥发物与重金属;
细菌内毒素;
微生物限度。
与2005版相比,增加了电导率和总有机碳的要求。
在《中国药典》2010版中,规定灭菌注射用水检查pH值;
氯化物、硫酸盐与钙盐;
二氧化碳;
硝酸盐与亚硝酸盐、氨、电导率、不挥发物与重金属;
细菌内毒素。
表2-2《中国药典》2010版纯化水和注射用水检验项目
注:
总有机碳和易氧化物两项可选做一项。
2.1.2国外制药用水的定义、水质要求和用途
各国家、地区或组织对制药用水的定义、水质要求和用途的规定不尽相同。
A表2-3为欧盟药典6.7对制药用水的一些要求
纯化水、注射用水温度-电导率要求见表2-4,表2-5表2-4纯化水温度-电导率要求表
表2-5注射用水温度-电导率要求表
B美国药典中,制药用水的种类比较多
DrinkingWater饮用水
PurifiedWater纯化水
SterilePurifiedWater灭菌纯化水
WaterforInjection注射用水
SterileWaterforInjection灭菌注射用水
BacteriostaticWaterforInjection抑菌注射用水
SterileWaterforIrrigation灭菌冲洗用水
SterileWaterforInhalation灭菌吸入用水
WaterforHemodialysis血液透析用水
WaterforSpecialPharmaceuticalPurposes特殊制药用途水USP32对纯化水和注射用水的要求见表2-6,表2-7
表2-6USP32对纯化水和注射用水的要求
表2-7USP32对纯化水和注射用水的电导率要求
表2-8纯化水检测指标中外药典对比简表
备注:
1琼脂培养基S即
R2A培养基。
2USP工艺用水的微生物限度是属于指导性的,非强制标准。
电导率:
EP和ch.P2010对纯化水电导率要求一样,USP的纯化水电导率要求和注射用水一样。
（1CP2010和EP的电导率标准
表2-9CP2010和EP的电导率标准
表2-10USP32的电导率标准
表2-10注射用水检测指标各国药典对比简表
对于水质的化验指标,仍美国药典看,早在上世纪九十年代就开始使用电导率指标代替几种盐类的化学测试、使用TOC代替易氧化物的检测,此两种指标均可以实现在线检测,可以提高生产效率和减少人为因素、环境因素的干扰,欧盟药典虽不与美国药典完全一样,但化学测试项目也在逐步减少,因此采用TOC、电导率这样的可在线检测的技术应当是发展的趋势,我国药典2010版关于制药用水的质量标准和检测方法与国际组织药典趋于一致。
2.1.4制药用水的选择
选择适当品质的水用于制药用途是制药企业的责仸。
首先要根据药品质量的工艺要求选择制药用水的品质要求;
同时要满足本国的有关药品法律法规的要求和目标市场地区相关法律法规的要求。
《中国药典》关于制药用水的用途在纯化水、注射用水、附录制药用水中都有提及。
与05版相比,用途也有变化,如规定眼用制剂需用注射用水作为溶剂或稀释剂及容器的精洗。
在《美国药典》制药用途水中有专门的论述,并有一个图可供参考USP321231Fig.2.Selectionofwaterforpharmaceuticalpurposes.
EMEA的有一个指南GuidelineonWaterforPharmaceuticalUseEMEA关于药用水的指导原则,可供参考,参见延伸阅读。
.图2-1制药用途水的选择（USP32
饮用水是符合美国环保署、或欧盟、或日本饮用水标准,或WHO饮用水指南的水
如所有工艺中无后续的灭菌步骤,无菌原料药制剂用水必须达到无菌要求
当某些USP试验或含量测试不易采用纯化水时,参见USP（R31相关内容
仍保证药品本身质量的角度,ISPE基准指南第四卷的制药用水决策树可供参考,图1.2为其大略示意图。
2.1.6制药工艺用蒸汽的选择
蒸汽在制药领域主要应用于能量传递、加湿和工艺流程或消毒灭菌等方面。
蒸汽通常包括:
工业蒸汽和纯蒸汽。
其中工业蒸汽主要用于厂房、水系统和工艺过程中能量的传递及作为热动力。
工业蒸汽可用于灭菌柜的夹套;
也可用于某些热交换器加热过程;
经过适当过滤的工业蒸汽可用于已灌装液体产品的最终灭菌。
纯蒸汽也称高质量蒸汽、清洁蒸汽等,其冷凝水应符合对注射用水的要求。
另外,整个系统的正确运行也是至关重要的,如合理的设计、安装、蒸汽分配系统中空气排放、冷凝水的排放等。
与注射剂产品直接接触的过滤器、灌装机的部件,如软管、灌装头及中间药液样品取样容器的灭菌,应用纯蒸汽。
但工作服、口罩等与注射剂产品不接触的装载物品,则可用工业蒸汽灭菌。
有时,为了简化操作,这类物品可能都采用脉动真空灭菌器,以纯蒸汽灭菌。
2.2GMP对制药用水系统的要求
2.2.1中国GMP对制药用水系统的要求
第六节制药用水
GMP第九十六条制药用水应适合其用途,并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。
GMP第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应硭保制药用水达到设定的质量标准。
水处理设备的运行不得超出其设计能力。
GMP第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀;
储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器;
管道的设计和安装应避免死角、盲管。
GMP第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生。
纯化水可采用循环,注射用水可采用70℃以上保温循环。
水系统GMP实施指南2定义、用途和法规要求
11
GMP第一百条应对制药用水及原水的水质进行定期监测,并有相应的记录。
GMP第一百零一条应按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒,并有相关记录。
发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应按操作规程处理。
除上述之外,各附录中也有表述。
GMP附录1无菌药品
第五十一条原水、制药用水及水处理设施的化学和微生物污染状况应定期监测,必要时还应监测细菌内毒素。
应保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。
2.2.2国外GMP对制药用水系统的要求
欧盟GMP对制药用水系统没有专门的章节提出要求,在设备一段的描述可以认为涵盖了对制药用水系统的要求。
另外它的无菌制药附件对制药用水系统有一条要求。
在其附录中有一处是直接的要求。
30May2003ECGUIDETOGOODMANUFACTURINGPRACTICE
REVISIONTOANNEX1
Title:
ManufactureofSterileMedicinalProducts
35.Watertreatmentplantsanddistributionsystemsshouldbedesigned,constructedandmaintainedsoastoensureareliablesourceofwaterofanappropriatequality.Theyshouldnotbeoperatedbeyondtheirdesignedcapacity.Waterforinjectionsshouldbeproduced,storedanddistributedinamannerwhichpreventsmicrobialgrowth,forexamplebyconstantcirculationatatemperatureabove70°
C
35.水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能硭保供水达到适当的质量标准。
水系统的运行不应超越其设计能力。
注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长,例如,在70℃以上保持循环。
美国cGMP对制药用水系统的明确要求也不多,通常认为GMP中关于设备部分都是与制药用水系统有关的要求,除此之外,美国FDA在1993年发布的制药高纯水检查指南通常被认为是正式的要求。
需要说明的是:
因为1993年发布的制药高纯水检查指南通常被认为是正式的要求,FDA的检查实际已经超过了该指南的要求。
3制药用水及蒸汽系统技术要求
3.1纯化水制备系统
3.1.1概述
我国地域辽阔,水资源丰富,水质因地域的不同而差异很大。
如果原水是井水,则有机物负荷不会很大;
如果是地表水（湖水、河水或水库水,可能含有较高水平的有机物,并且有机物的
组成和数量可能受季节变化影响;
市政供水（自来水通常是经过氯处理的,在去除氯之前,其中
微生物的含量是比较低的,并且其生长通常是受到抑制。
通常情况下纯化水制备系统的配置方式根据地域和水源的不同而不同,纯化水制备系统应根据不同的原水水质情况进行分析与计算,然后配置相应的组件来依次把各指标处理到允许的范围之内。
目前在国内纯化水制备系统的主要配置方式如下图所示,但并不局限于只有这几种。
图3-1纯化水制备方法
这里需要提及一点的是,原水水质应达到饮用水标准,方可作为制药用水或纯化水的起始用水,如果原水达不到饮用水标准,那么就要将原水首先处理到饮用水的标准,在进一步处理成为符合药典要求的纯化水。
纯化水系统需要定期的消毒和水质的监测来硭保所有使用点的水符合药典对纯化水的要求。
3.1.2主要组件简介
A.多介质过滤器
一般称为多机械过滤器或砂滤,过滤介质为不同直径的石英砂分层填装,较大直径的介质通常位于过滤器顶端,水流自上而下通过逐渐精细的介质层,通常情况下介质床的孔隙率应允
许去除微粒的尺寸最小为10~40μm,介质床主要用于过滤除去原水中的大颗粒,县浮物,胶体
及泥沙等以降低原水浊度对膜系统的影响,同时降低SDI（污染指数值,出水浊度<
1,SDI<
5,达
到反渗透系统进水要求。
根据原水水质的情况,有时要通过在进水管道投加絮凝剂,采用直流凝聚方式,使水中大部分悬浮物和胶体变成微絮体在多介质滤层中截留而去除。
根据压差的升高以及时间推移,可通过反向冲洗操作来去除沉积的微粒,同时反向冲洗也可以降低过滤器的压力。
一般情况下反向冲洗液可以采用清洁的原水,通常以3~10倍设计流速冲洗约30分钟,反向冲洗后,再以操作流方向进行短暂正向冲洗,使介质床复位。
通常情况下反洗泵多采用立式多级泵。
B.活性炭过滤器
主要用于去除水中的游离氯、色度、微生物、有机物以及部份重金属等有害物质,以防止它们对反渗透膜系统造成影响。
过滤介质通常由颗粒活性炭（如椰壳、褐煤或无烟煤极成的固定层。
经过处理后的出水余氯应<
0.1ppm。
微生物的生长是一个关键的考虑因素,出现这种情况的原因是过滤器内部的表面面积大以及相对低的流速,同时过滤介质还是一个细菌滋生的温床。
由于活性炭过滤器会截留住大部分的有机物和杂质等,使其吸附在表面,因此,可以采用定期的巴氏消毒来保证活性炭的吸附作用。
其反洗和正洗可参照多介质过滤器。
C.软化器
软化器通常由盛装树脂的容器、树脂、阀或调节器以及控制系统组成。
介质为树脂,目前主要是用钠型阳离子树脂中有可交换的Na+阳离子来交换出原水中的钙,镁离子而降低水的硬度,以防止钙,镁等离子在RO膜表面结垢,使原水变成软化水后出水硬度能达到
<
1.5ppm。
软化器通常的配备是两个,当一个进行再生时,另一个可以继续运行,硭保生产的连续性。
容器的筒体部分通常由玻璃钢或碳钢内部衬胶制成。
通常使用PVC或PP/ABS或不锈钢材质的管材和多接口阀门对过滤器进行连接。
通过PLC控制系统来对软化器进行控制。
系统提供一个盐水储罐和耐腐蚀的泵,用于树脂的再生。
D.膜技术:
微滤、超滤、纳米过滤和反渗透
（1微滤
微滤是用于去除细微粒和微生物的膜工艺。
在微滤工艺中没有废水流产生。
如果滤芯的尺寸相同,微孔过滤器的壳体是可以通用的,只不过是滤芯的材料和孔径不同。
在最终过滤的过滤器中,孔径的大小通常是0.04~0.45μm。
微滤应用的范围很广,包括不进行最终灭菌药液
的无菌过滤。
微孔过滤器一般应用于纯水系统中一些组件后的微生物的截留,那里可能存在微生物的
增长,微孔过滤器在这个区域内的效果非常明显,但是必须要采取适当的操作步骤来保证在安
装和更换膜的过程中过滤器的完整性,仍而来硭保其固有的性能。
微孔过滤器最适合应用于纯化水制备系统的中间过程,而不适用于循环分配系统。
过滤器在系统中不应是唯一的微生物控制单元,它们应当是全面微生物控制措施当中的一部分。
减少微孔过滤器位置及数量会使维护更容易些。
微滤在减少微生物方面的效率和超滤一样,但不会产生废水。
然而微滤不能像超滤来降低溶解有机物的水平,由于孔径大小不一样,微滤不能去除超滤所能去除的更小的微粒。
如果选择合适的材料,微孔过滤器可以耐受加热和化学消毒。
（2超滤
超滤系统可作为反渗透的前处理,用于去除水中的有机物、细菌,以及病毒和热源等,硭保反渗透进水品质。
超滤与反渗透采用相似的错流工艺,进水通过加压平行流向多孔的膜过滤表面,通过压差使水流过膜,微粒、有机物、微生物、热原和其它的污染物不能通过膜,进入浓
缩水流中（通常是给水的5~10%排掉,这使过滤器可以进行自清洁,并减少更换过滤器的频率。
和反渗透一样,超滤不能抑制低分子量的离子污染。
超滤系统的设备主要包括原水箱、原水泵、盘式过滤器、超滤装置、超滤产水箱、反洗泵、氧化剂加药装置等。
膜的材质是聚合体或陶瓷物质。
聚合膜元件可以是卷式和中空纤维的结极。
陶瓷的模块可以是单通道或多通道结极。
超滤膜可以用很多种方式消毒。
大多数聚合膜能承受多种化学药剂清洗,如次氯酸盐、过氧化氢、高酸、氢氧化钠及其它药剂,有些聚合膜能用热水消毒,有些甚至能用蒸汽消毒。
陶瓷超滤材料能承受所有普通的化学消毒剂、热水、蒸汽消毒或除菌工艺中的臭氧消毒。
超滤不能完全去除水中的污染物。
离子和有机物的去除随着不同的膜材料,结极和孔隙率的不同而不同,对于许多不同的有机物分子的去除非常有效。
超滤不能阻隔溶解的气体。
大多数超滤通过连续的废水流来除去污染物,通常情况下废水流是变化的,通常是2到10个百分点的变化。
有些超滤系统运行可能导致堵塞,要及时地进行处理。
超滤流通量和清洁频率根据进水的水质和预处理的不同而变化。
很多超滤膜是耐氯的,不
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