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1、在 药 品生 产质 量管理 规 范 2010 修 订 版通 则 和附 录 中有如下要求: 药 品生 产质 量管理 规 范 2010 修 订 版:第九十六条 制 药 用水 应 适合其用途,并符合中 华 人民共和国 药 典的 质 量 标 准及相 关 要 求。制 药 用水至少 应 采用 饮 用水。第一百条 应对 制 药 用水及原水的水 质进 行定期 监测 ,并有相 应 的 记录 。附 录 1 第 四十九 条 无菌原料 药 的精制、无菌 药 品的配制、直接接触 药 品的包装材料和器具 等最 终 清洗、 A/B 级 区内消毒 剂 和清 洁剂 的配制用水 应 符合注射用水的 质 量 标 准。附 录 2:原

2、料 药 第十一条 非无菌原料 药 精制工 艺 用水 应 至少符合 纯 化水的 质 量 标 准。 附 录 5:中 药 制 剂 第三十 一 条 中 药 材洗 涤 、浸 润 、提取用工 艺 用水的 质 量 标 准不得低于 饮 用水 标 准,无菌制 剂 的提取用工 艺 用水 应 采用 纯 化水。在中国 药 典 2010 版附 录 中,有以下几 种 制 药 用水的定 义 和 应 用范 围 :饮 用水:为 天然水 经净 化 处 理所得的水,其 质 量必 须 符合 现 行中 华 人民共和国国家 标 准 生活 饮 用水 卫 生 标 准。纯 化水:为饮 用水 经 蒸 馏 法、离子交 换 法、反 渗 透法或其他适

3、宜的方法制得的制 药 用水。 不含仸何添加 剂 ,其 质 量 应 符合 纯 化水 项 下的 规 定。注射用水:为纯 化水 经 蒸 馏 所得的水。 应 符合 细 菌内毒素 试验 要求。注射用水必 须 在 防止 细 菌内毒素 产 生的 设计 条件下生 产 、 贮 藏及分装。其 质 量 应 符合注射用水 项 下的 规 定。 灭 菌注射用水:本品 为 注射用水照注射 剂 生 产 工 艺 制 备 所得。不含仸何添加 剂 。B 表 2-1 制 药 用水 应 用范 围 :类 别 应 用 范 围 C 制 药 工 艺 用水的 质 量 标 准在中国 药 典 2010 版中, 规 定 纯 化水 检查项 目包括酸碱度

4、;硝酸 盐 ; 亚 硝酸 盐 ;氨; 电导 率; 总 有机碳;易氧化物;不 挥发 物;重金属;微生物限度,其中 总 有机碳和易氧化物 两 项 可 选 做一 项 。与 2005 版相比,增加了 电导 率和 总 有机碳的要求,取消了 氯 化物、硫酸 盐 与 钙盐 的 检验项 目。在中国 药 典 2010 版中, 规 定注射用水 检查 pH 值 ;硝酸 盐 与 亚 硝酸 盐 、 电导 率、 总 有机碳、不 挥发 物与重金属; 细 菌内毒素;微生物限度。与 2005 版相比,增加了 电导 率 和 总 有机碳的要求。在中国 药 典 2010 版中, 规 定 灭 菌注射用水 检查 pH 值 ; 氯 化物、

5、硫酸 盐 与 钙盐 ;二 氧化碳;硝酸 盐 与 亚 硝酸 盐 、氨、 电导 率、不 挥发 物与重金属; 细 菌内毒素。表 2-2 中国 药 典 2010 版 纯 化水和注射用水 检验项 目注:总 有机碳和易氧化物两 项 可 选 做一 项 。2.1.2 国外制 药 用水的定 义 、水 质 要求和用途各国家、地区或 组织对 制 药 用水的定 义 、水 质 要求和用途的 规 定不尽相同。 A 表 2-3 为 欧盟 药 典 6.7 对 制 药 用水的一些要求纯化水、注射用水温度 -电导率要求见表 2-4,表 2-5 表 2-4 纯 化水温度 -电导 率要求表表 2-5 注射用水温度 -电导 率要求表B

6、 美国 药 典中,制 药 用水的 种类 比 较 多Drinking Water 饮 用水Purified Water 纯 化水Sterile Purified Water 灭 菌 纯 化水Water for Injection 注射用水Sterile Water for Injection 灭 菌注射用水Bacteriostatic Water for Injection 抑菌注射用水Sterile Water for Irrigation 灭 菌冲洗用水Sterile Water for Inhalation 灭 菌吸入用水Water for Hemodialysis 血液透析用水Water

7、 for Special Pharmaceutical Purposes 特殊制 药 用途水 USP32对纯化水和注射用水的要求见表 2-6,表 2-7表 2-6 USP32 对纯 化水和注射用水的要求表 2-7 USP32 对纯 化水和注射用水的 电导 率要求表 2-8 纯 化水 检测 指 标 中外 药 典 对 比 简 表备 注:1 琼 脂培 养 基 S 即R2A 培 养 基。2 USP 工 艺 用水的微生物限度是属于指 导 性的,非 强 制 标 准。 电导率:EP 和 ch.P2010对纯化水电导率要求一样, USP 的纯化水电导率要求和注射用水一样。 （1 CP2010 和 EP 的 电

8、导 率 标 准表 2-9 CP2010 和 EP 的 电导 率 标 准表 2-10 USP32 的 电导 率 标 准表 2-10 注射用水 检测 指 标 各国 药 典 对 比 简 表对 于水 质 的化 验 指 标 ,仍美国 药 典看,早在上世 纪 九十年代就 开 始使用 电导 率指 标 代 替几 种盐类 的化学 测试 、使用 TOC 代替易氧化物的 检测 ,此两 种 指 标 均可以 实现 在 线检测 , 可以提高生 产 效率和减少人 为 因素、 环 境因素的干 扰 ,欧盟 药 典 虽 不与美国 药 典完全一 样 , 但化学 测试项 目也在逐 步 减少,因此采用 TOC 、 电导 率 这样 的可

9、在 线检测 的技 术应 当是 发 展的 趋势 , 我国 药 典 2010 版 关 于制 药 用水的 质 量 标 准和 检测 方法与国 际组织药 典 趋 于一致。 2.1.4 制 药 用水的 选择选择 适当品 质 的水用于制 药 用途是制 药 企 业 的 责 仸。首先要根据 药 品 质 量的工 艺 要求 选择 制 药 用水的品 质 要求;同 时 要 满 足本国的有 关药 品 法律法 规 的要求和目 标 市 场 地区相 关 法律法 规 的要求。中国 药 典 关 于制 药 用水的用途在 纯 化水、注射用水、附 录 制 药 用水中都有提及。与 05 版相比, 用途也有 变 化, 如 规 定眼用制 剂

10、需用注射用水作 为 溶 剂 或稀 释剂 及容器的精洗。 在美国 药 典制 药 用途水中有 专门 的 论 述,并有一个 图 可供参考 USP32 1231 Fig. 2. Selection of water for pharmaceutical purposes.EMEA 的有一个指南 Guideline on Water for Pharmaceutical Use EMEA 关 于 药 用水的指 导 原 则 ,可供参考,参 见 延伸 阅读 。. 图 2-1 制 药 用途水的 选择 （USP32饮用水是符合美国环保署、或欧盟、或日本饮用水标准,或 WHO 饮用水指南的水如所有工艺中无后续的灭

11、菌步骤,无菌原料药制剂用水必须达到无菌要求当某些 USP 试验或含量测试不易采用纯化水时,参见 USP （R31相关内容仍保 证药 品本身 质 量的角度, ISPE 基准指南第四卷的制 药 用水决策 树 可供参考, 图 1.2 为 其大略示意 图 。2.1.6制药工艺用蒸汽的选择蒸汽在制药领域主要应用于能量传递、加湿和工艺流程或消毒灭菌等方面。蒸汽通常包括:工业蒸汽和纯蒸汽。 其中工业蒸汽主要用于厂房、 水系统和工艺过程中能量 的传递及作为热动力。工业蒸汽可用于灭菌柜的夹套; 也可用于某些热交换器加热过程; 经过适当过滤的工业 蒸汽可用于已灌装液体产品的最终灭菌。纯蒸汽也称高质量蒸汽、 清洁蒸

12、汽等,其冷凝水应符合对注射用水的要求。 另外, 整个 系统的正确运行也是至关重要的,如合理的设计、 安装、 蒸汽分配系统中空气排放、冷凝水 的排放等。 与注射剂产品直接接触的过滤器、 灌装机的部件, 如软管、 灌装头及中间药液样 品取样容器的灭菌, 应用纯蒸汽。但工作服、 口罩等与注射剂产品不接触的装载物品, 则可 用工业蒸汽灭菌。有时, 为了简化操作, 这类物品可能都采用脉动真空灭菌器,以纯蒸汽灭 菌。2.2 GMP 对 制 药 用水系 统 的要求2.2.1 中国 GMP 对 制 药 用水系 统 的要求第六 节 制 药 用水GMP 第九十六条 制 药 用水 应 适合其用途,并符合中 华 人民

13、共和国 药 典的 质 量 标 准及 相 关 要求。GMP 第九十七条 水 处 理 设备 及其 输 送系 统 的 设计 、安装、运行和 维护应 硭保制 药 用水达 到 设 定的 质 量 标 准。水 处 理 设备 的运行不得超出其 设计 能力。GMP 第九十八条 纯 化水、注射用水 储 罐和 输 送管道所用材料 应 无毒、耐腐 蚀 ; 储 罐的通 气口 应 安装不脱落 纤维 的疏水性除菌 滤 器;管道的 设计 和安装 应 避免死角、盲管。GMP 第九十九条 纯 化水、注射用水的制 备 、 贮 存和分配 应 能防止微生物的滋生。 纯 化水 可采用循 环 ,注射用水可采用 70以上保温循 环 。水系

14、统 GMP 实 施指南 2 定 义 、用途和法 规 要求11GMP 第一百条 应对 制 药 用水及原水的水 质进 行定期 监测 ,并有相 应 的 记录 。GMP 第一百零一条 应 按照操作 规 程 对纯 化水、注射用水管道 进 行清洗消毒,并有相 关记录 。 发现 制 药 用水微生物 污 染达到警戒限度、 纠 偏限度 时应 按操作 规 程 处 理。除上述之外,各附 录 中也有表述。GMP 附 录 1 无菌 药 品第五十一条 原水、制 药 用水及水 处 理 设 施的化学和微生物 污 染状况 应 定期 监测 ,必要 时还 应监测细 菌内毒素。 应 保存 监测结 果及所采取 纠 偏措施的相 关记录

15、。2.2.2 国外 GMP 对 制 药 用水系 统 的要求欧盟 GMP 对 制 药 用水系 统 没有 专门 的章 节 提出要求,在 设备 一段的描述可以 认为 涵盖 了 对 制 药 用水系 统 的要求。另外它的无菌制 药 附件 对 制 药 用水系 统 有一条要求。在其附 录 中有一 处 是直接的要求。30 May 2003EC GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICEREVISION TO ANNEX 1Title: Manufacture of Sterile Medicinal Products35. Water treatment plants and d

16、istribution systems should be designed, constructed and maintained so as to ensure a reliable source of water of an appropriate quality. They should not be operated beyond their designed capacity. Water for injections should be produced, stored and distributed in a manner which prevents microbial gr

17、owth, for example by constant circulation at a temperature above 70C35. 水 处 理 设 施及其分配系 统 的 设计 、安装和 维护应 能硭保供水达到适当的 质 量 标 准。 水系 统 的运行不 应 超越其 设计 能力。 注射用水的生 产 、 贮 存和分配方式 应 能防止微生物 生 长 ,例如,在 70以上保持循 环 。美国cGMP对制药用水系统的明确要求也不多, 通常认为GMP中关于设备部分 都是与制药用水系统有关的要求,除此之外, 美国FDA在1993年发布的制药高纯 水检查指南通常被认为是正式的要求。 需要说明的是:因

18、为1993年发布的制药高纯 水检查指南通常被认为是正式的要求,FDA的检查实际已经超过了该指南的要求。3 制 药 用水及蒸汽系 统 技 术 要求3.1 纯 化水制 备 系 统3.1.1 概述我国地域 辽阔 , 水 资 源丰富 , 水 质 因地域的不同而差异很大。如果原水是井水 , 则 有机物 负 荷不会很大 ; 如果是地表水 （湖水、河水或水 库 水 , 可能含有 较 高水平的有机物 , 并且有机物 的组 成和数量可能受季 节变 化影响 ; 市政供水 （自来水 通常是 经过氯处 理的 , 在去除 氯 之前 , 其 中微生物的含量是比 较 低的 , 并且其生 长 通常是受到抑制。通常情况下 纯

19、化水制 备 系 统 的配置方式根据地域和水源的不同而不同 , 纯 化水制 备 系 统 应 根据不同的原水水 质 情况 进 行分析与 计 算 , 然后配置相 应 的 组 件来依次把各指 标处 理到允 许 的范 围 之内。目前在国内 纯 化水制 备 系 统 的主要配置方式如下 图 所示 , 但并不局限于只有 这 几 种 。图 3-1 纯 化水制 备 方法这 里需要提及一点的是 , 原水水 质应 达到 饮 用水 标 准 , 方可作 为 制 药 用水或 纯 化水的起始 用水, 如果原水达不到 饮 用水 标 准 , 那 么 就要将原水首先 处 理到 饮 用水的 标 准 , 在 进 一 步处 理 成 为

20、符合 药 典要求的 纯 化水。 纯 化水系 统 需要定期的消毒和水 质 的 监测 来硭保所有使用点的 水符合 药 典 对纯 化水的要求。3.1.2 主要 组 件 简 介A .多介 质过滤 器一般称 为 多机械 过滤 器或砂 滤 , 过滤 介 质为 不同直径的石英砂分 层 填装 , 较 大直径的介 质 通常位于 过滤 器 顶 端 , 水流自上而下通 过 逐 渐 精 细 的介 质层 , 通常情况下介 质 床的孔隙率 应 允许 去除微粒的尺寸最小 为 1040m, 介 质 床主要用于 过滤 除去原水中的大 颗 粒 , 县 浮物 , 胶 体及泥沙等以降低原水 浊 度 对 膜系 统 的影响 , 同 时

21、降低 SDI（污 染指数 值 , 出水 浊 度 1,SDI5,达到反 渗 透系 统进 水要求。 根据原水水 质 的情况 , 有 时 要通 过 在 进 水管道投加絮凝 剂 , 采用直流 凝聚方式 , 使水中大部分 悬 浮物和胶体 变 成微絮体在多介 质滤层 中截留而去除。根据 压 差的升高以及 时间 推移 , 可通 过 反向冲洗操作来去除沉 积 的微粒 , 同 时 反向冲洗也 可以降低 过滤 器的 压 力。一般情况下反向冲洗液可以采用清 洁 的原水 , 通常以 310 倍 设计 流速冲洗 约 30 分 钟 , 反向冲洗后 , 再以操作流方向 进 行短 暂 正向冲洗 , 使介 质 床 复 位。 通

22、常情 况下反洗 泵 多采用立式多 级泵 。B .活性炭 过滤 器主要用于去除水中的游离 氯 、色度、微生物、有机物以及部份重金属等有害物 质 , 以防 止它 们对 反 渗 透膜系 统 造成影响。 过滤 介 质 通常由 颗 粒活性炭 （如椰壳、 褐煤或无烟煤 极成 的固定 层 。 经过处 理后的出水余 氯应 0.1ppm。微生物的生 长 是一个 关键 的考 虑 因素 , 出 现这种 情况的原因是 过滤 器内部的表面面 积 大 以及相 对 低的流速 , 同 时过滤 介 质还 是一个 细 菌滋生的温床。由于活性炭 过滤 器会截留住大 部分的有机物和 杂质 等 , 使其吸附在表面 , 因此, 可以采用

23、定期的巴氏消毒来保 证 活性炭的吸 附作用。其反洗和正洗可参照多介 质过滤 器。C . 软 化器软 化器通常由盛装 树 脂的容器、 树 脂、 阀 或 调节 器以及控制系 统组 成。介 质为树 脂 , 目 前主要是用 钠 型阳离子 树 脂中有可交 换 的 Na+阳离子来交 换 出原水中的 钙 , 镁 离子而降低水 的硬度 , 以防止 钙 , 镁 等离子在 RO 膜表面 结 垢 , 使原水 变 成 软 化水后出水硬度能达到1.5ppm。软 化器通常的配 备 是两个 , 当一个 进 行再生 时 , 另一个可以 继续 运行 , 硭保生 产 的 连续 性。 容器的筒体部分通常由玻璃 钢 或碳 钢 内部

24、衬 胶制成。通常使用 PVC 或 PP/ABS 或不 锈钢 材 质 的管材和多接口 阀门对过滤 器 进 行 连 接。通 过 PLC 控制系 统 来 对软 化器 进 行控制。系 统 提供一个 盐 水 储 罐和耐腐 蚀 的 泵 , 用于 树 脂的再生。D .膜技 术 :微 滤 、超 滤 、 纳 米 过滤 和反 渗 透（1微 滤微 滤 是用于去除 细 微粒和微生物的膜工 艺 。在微 滤 工 艺 中没有 废 水流 产 生。如果 滤 芯的 尺寸相同 , 微孔 过滤 器的壳体是可以通用的 , 只不 过 是 滤 芯的材料和孔径不同。 在最 终过滤 的 过滤 器中 , 孔径的大小通常是 0.040.45m 。

25、微 滤应 用的范 围 很广 , 包括不 进 行最 终灭 菌 药 液的无菌 过滤 。微孔 过滤 器一般 应 用于 纯 水系 统 中一些 组 件后的微生物的截留 , 那里可能存在微生物的增 长 , 微孔 过滤 器在 这 个区域内的效果非常明 显 , 但是必 须 要采取适当的操作 步骤 来保 证 在 安装和更 换 膜的 过 程中 过滤 器的完整性 , 仍而来硭保其固有的性能。微孔 过滤 器最适合 应 用于 纯 化水制 备 系 统 的中 间过 程 , 而不适用于循 环 分配系 统 。 过滤 器在系 统 中不 应 是唯一的微生 物控制 单 元 , 它 们应 当是全面微生物控制措施当中的一部分。减少微孔

26、过滤 器位置及数量会 使 维护 更容易些。微 滤 在减少微生物方面的效率和超 滤 一 样 , 但不会 产 生 废 水。然而微 滤 不能像超 滤 来降 低溶解有机物的水平 , 由于孔径大小不一 样 , 微 滤 不能去除超 滤 所能去除的更小的微粒。 如果 选择 合适的材料 , 微孔 过滤 器可以耐受加 热 和化学消毒。（2 超 滤超 滤 系 统 可作 为 反 渗 透的前 处 理 , 用于去除水中的有机物、 细 菌 , 以及病毒和 热 源等 , 硭保 反 渗 透 进 水品 质 。超 滤 与反 渗 透采用相似的 错 流工 艺 , 进 水通 过 加 压 平行流向多孔的膜 过滤 表面 , 通 过压 差使

27、水流 过 膜 , 微粒、有机物、微生物、 热 原和其它的 污 染物不能通 过 膜 , 进 入 浓缩 水流中 （通常是 给 水的 510% 排掉 , 这 使 过滤 器可以 进 行自清 洁 , 并减少更 换过滤 器的 频 率。和反 渗 透一 样 , 超 滤 不能抑制低分子量的离子 污 染。超 滤 系 统 的 设备 主要包括原水箱、原水 泵 、 盘 式 过滤 器、超 滤 装置、超 滤产 水箱、反洗 泵 、氧化 剂 加 药 装置等。膜的材 质 是聚合体或陶瓷物 质 。聚合膜元件可以是卷式和中空 纤维 的 结 极。陶瓷的模 块 可以是 单 通道或多通道 结 极。超 滤 膜可以用很多 种 方式消毒。大多数

28、聚合膜能承受多 种 化学 药剂 清洗 , 如次 氯 酸 盐 、 过 氧化 氢 、高酸、 氢 氧化 钠 及其它 药剂 , 有些聚合膜能用 热 水消毒 , 有些甚至能用蒸汽消毒。 陶瓷超 滤 材料能承受所有普通的化学消毒 剂 、 热 水、蒸汽消毒或除菌工 艺 中的臭氧消毒。 超 滤 不能完全去除水中的 污 染物。离子和有机物的去除随着不同的膜材料 , 结 极和孔隙 率的不同而不同, 对 于 许 多不同的有机物分子的去除非常有效。超 滤 不能阻隔溶解的气体。 大多数超 滤 通 过连续 的 废 水流来除去 污 染物 , 通常情况下 废 水流是 变 化的 , 通常是 2 到 10 个百分点的 变 化。有些超 滤 系 统 运行可能 导 致堵塞 , 要及 时 地 进 行 处 理。超 滤 流通量和清 洁频 率根据 进 水的水 质 和 预处 理的不同而 变 化。很多超 滤 膜是耐 氯 的 , 不