西南证券 肿瘤疫苗进展报告肿瘤疫苗重磅肿瘤免疫治疗方案的破晓0910.docx

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西南证券肿瘤疫苗进展报告肿瘤疫苗重磅肿瘤免疫治疗方案的破晓0910

图目录

图1：

黑色素瘤疫苗治疗流程1

图2：

肿瘤疫苗治疗流程2

图3：

肿瘤疫苗CTE-0017治疗前后对比3

图4：

2012-2016全球抗肿瘤药物治疗市场规模及增速4

图5：

2012-2018国内抗肿瘤药物市场规模及增速4

图6：

肿瘤疫苗发展时间轴7

图7：

佐剂在肿瘤免疫中的作用12

图8：

个性化多肽抗原在体内的肿瘤免疫循环14

图9：

个性化肿瘤疫苗制作流程14

图10：

Talimogenelaherparepvec无进展生存期对比16

图11：

Dendreon公司发展历程18

图12：

全球在研肿瘤疫苗项目分布图20

图13：

全球在研肿瘤疫苗项目各地区分布数量20

图14：

INO公司技术研发流程21

图15：

INO公司主要产品临床进展21

图16：

ADXS公司产品研发示意图22

图17：

ADXS公司在研管线23

图18：

NWBio公司研发平台23

图19：

NWBio公司研发管线24

图20：

Polynoma公司技术平台25

图21：

EpiThany公司研发管线26

图22：

OncoPep公司研发管线26

图23：

南京新百发展历史29

图24：

CD40LGVAX原理示意图32

表目录

表1：

全球主要临床阶段治疗性肿瘤疫苗3

表2：

全球肿瘤药物市场与国内肿瘤药物市场特点比较5

表3：

近年肿瘤疫苗融资并购情况5

表4：

肿瘤疫苗抗原种类及适应症7

表5：

肿瘤疫苗分类及优缺点8

表6：

主要在研多肽疫苗临床项目9

表7：

主要在研DNA疫苗临床项目9

表8：

主要在研细菌载体疫苗临床项目10

表9：

主要在研DC疫苗临床项目11

表10：

全球重要III期肿瘤疫苗产品及试验结果13

表11：

肿瘤疫苗与免疫检查点抑制剂联合应用的临床试验15

表12：

普列威临床实验结果19

表13：

INO公司研发平台及优点20

表14：

Polynoma公司产品优势25

表15：

Polynoma公司在研临床试验25

表16：

国内在研肿瘤疫苗临床项目27

表17：

Dendreon在研项目30

表18：

海欣生物在研临床项目31

1实体瘤治疗突破口，肿瘤疫苗有望切入千亿美元蓝海

1.1肿瘤疫苗备受瞩目，成实体瘤治疗重要突破口

目前，主要的肿瘤免疫治疗方案包括治疗性肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂、过继性细胞免疫治疗、溶瘤病毒等。

伴随着免疫检查点抑制剂和CAR-T研究累累硕果的，是人们对肿瘤疫苗研究领域的翘首期盼以及“千呼万唤始不出来”的困惑和疑虑。

前两种方案针对实体瘤的疗效较为有限，如免疫检查点抑制剂虽然有很多实体瘤适应症获批，但从治疗特点上看，仅能解除已经位于肿瘤边缘的T细胞的束缚或加强递呈，不能促使T细胞攻击肿瘤，一些病人并无免疫反应。

CAR-T针对CD19抗原的血液瘤有较好的疗效，2017年下半年两款CAR-T产品获批，包括诺华的Kymriah和Gilead的Yescarta，适应症均为B细胞淋巴瘤，在实体瘤治疗方面疗效目前仍有待突破。

治疗性肿瘤疫苗因其促使T细胞高特异性的针对肿瘤攻击，成为实体瘤治疗的重要突破口，目前唯一已获批的划时代肿瘤疫苗产品Provenge的适应症为实体瘤前列腺癌。

Provenge（Sipuleucel-T，普列威）是第一个在美国被批准用于治疗目的的肿瘤疫苗，开创了癌症免疫治疗的新时代。

2010年4月29日，美国FDA正式批准，将Dendreon公司的Provenge用来治疗无症状或具有轻微症状的转移性去势抵抗性（激素难治性）前列腺癌，成为首个被美国FDA批准上市的前列腺癌自体免疫细胞疗法，这款肿瘤疫苗的上市标志着该领域20年的不懈努力终于取得了成功。

本文第三章将对Provenge作详细介绍。

2017年，Nature两篇文章报道了两项基于新抗原的个体化疫苗独立试验的积极临床结果，针对肿瘤突变定制的个性化疫苗，在黑色素瘤患者治疗中获得巨大成功：

ØCatherineWu团队的结果显示，经过肿瘤获取及血单核细胞分离、高通量测序并筛选优化靶标抗原、联合合适的佐剂制作个性化疫苗、疫苗免疫四个阶段，结果显示接种个性化肿瘤疫苗的6名黑色素瘤患者中，4人在25个月内无复发，另2人在接受辅助治疗后肿瘤也完全消失。

图1：

黑色素瘤疫苗治疗流程

数据来源：

Nature，西南证券整理

ØUgurSahin团队的结果显示，接种RNA个性化疫苗的13名黑色素瘤患者中，8人肿瘤完全消失且23个月内无复发，其余5人在肿瘤扩散后接种疫苗，2人出现肿瘤缩小，其中1人接受PD-1辅助治疗后肿瘤完全消退。

2018年4月《ScienceTranslationalMedicine》上一文报道了癌症疫苗在晚期卵巢癌治疗中2年总生存率达到了100%！

研究人员抽取了晚期卵巢癌患者的外周血，筛选出合适的免疫细胞后将其培养成大量的树突状细胞（树突状细胞能摄取感染性病原体、肿瘤细胞或其他“异己”物质，并将其摄取的碎片重新提供给T细胞和其他免疫细胞，以引发特定的免疫反应），然后通过加载从病人体内获取的肿瘤细胞裂解液并制作成为肿瘤疫苗，回输到患者体内。

图2：

肿瘤疫苗治疗流程

数据来源：

ScienceTranslationalMedicine，西南证券整理

结果喜人：

在对25名晚期卵巢癌患者进行每三周一次，长达6个月的树突状细胞注射治疗后结果显示：

在那些对其重输回体内的树突状细胞有所应答的患者中（11人产生了疫苗免疫应答），晚期卵巢癌患者的2年总生存率达到了100%！

而没有对树突状细胞有所应答的患者，也可理解为没有采用该项治疗的对照组患者，其总生存率仅为25%。

一名46岁的IV期卵巢癌患者5次化疗结束后预后极差，然后，她在两年的时间内接受了28次个性化疫苗，此后五年一直没有肿瘤进展。

图3：

肿瘤疫苗CTE-0017治疗前后对比

数据来源：

ScienceTranslationalMedicine，西南证券整理

治疗性肿瘤疫苗亦成为2018年美国临床肿瘤协会ASCO年会的重要讨论热点。

会议披露肿瘤疫苗临床试验结果让人兴奋，其中一项结果如下：

很多EOC（浆液性、子宫内膜及黏液癌）患者在PDS（初次肿瘤细胞减灭术）及化疗后出现复发。

自体DCVAC（树突状细胞疫苗）可呈递肿瘤抗原以达到持久性免疫应答。

该项临床试验假设化疗基础上联合DCVAC可以改善患者包括无进展生存（PFS）在内的预后指标。

自2013年11月至2016年3月，来自3个国家的99例患者随机化（A/B/C组,各34/34/31人）。

各组中位年龄一致（范围

61.5-62.0岁）。

细胞完全退缩率A、B组均为85%，C组为84%。

DCVAC与化疗序贯使用时，可以改善PFS。

这为维持治疗及延缓疾病进展提供了一种治疗选择。

表1：

全球主要临床阶段治疗性肿瘤疫苗

产品名称

公司名称

适应症

试验人数

临床阶段

临床编号

开始日期

GSK2132231A

GSK

黑色素瘤

48

II期

NCT00849875

2014年11月

DC-TC

CaliforniaStemCell

黑色素瘤

250

III期

NCT01875653

2014年10月

Racotumomab

RecombilSL

黑色素瘤

1082

III期

NCT01460472

2010年9月

Allovectin

Vical

黑色素瘤

390

III期

NCT00395070

2006年10月

GV1001

Kael-GemVax

肺癌

600

III期

NCT01579188

2012年5月

GSK1572932A

GSK

肺癌

2278

III期

NCT00480025

2007年10月

TG4010

Transgene

肺癌

33

II期

NCT02823990

2018年6月

Tergenpumatucel-L

NewLinkGenetics

肺癌

135

III期

NCT01774578

2013年2月

IMA901

Immatics

肾细胞癌

339

II期

NCT01265901

2010年12月

AGS-003

AogosTherapeutics

肾细胞癌

462

III期

NCT01582672

2012年11月

ImprimePGG

Biothera

结直肠癌

217

III期

NCT01309126

2011年4月

Prostvac

BavarianNordie

前列腺癌

1298

III期

NCT01322490

2011年11月

ProstAtak

Advantagene

前列腺癌

711

III期

NCT01436968

2011年9月

Algenpantucel-L

NewLinkGenetics

胰腺癌

722

III期

NCT01072981

2010年4月

Rindopepimut

Celldex

神经胶质瘤

127

II期

NCT01498328

2015年4月

DCVax-L

Northwest

神经胶质瘤

348

III期

NCT00045968

2016年12月

NeuVax

Galena

乳腺癌

758

III期

NCT01479244

2016年9月

产品名称

公司名称

适应症

试验人数

临床阶段

临床编号

开始日期

Stimuvax

Merek&Oncothyreon

多种恶性肿瘤

1513

III期

NCT00409188

2007年1月

CVac

PrimaBioMed

卵巢癌

63

II期

NCT01068509

2010年7月

数据来源：

Clinicaltrails.org，西南证券整理

基于上述肿瘤疫苗在实体瘤方面的突破性试验结果及其全球临床试验的爆发，我们相信未来肿瘤疫苗在肿瘤攻克上将大有作为，并占据重要市场空间。

1.2肿瘤疫苗受市场热捧，有望切入千亿美元市场

据IMS数据显示，全球肿瘤治疗以及维持治疗药物的花费，从2012年910亿美元增至2016年1130亿美元，其中美国占全球肿瘤治疗总花费的46%。

自2011年以来，肿瘤药物花费复合年增长率（CAGR）为11%，而维持治疗药物的花费在2016年增长了2%。

中国肿瘤市场随着肿瘤发病人口的增加，推动中国抗肿瘤药物市场高速发展。

据IMS数据，2012年-2017年中国抗肿瘤市场由604亿元增长至1268亿元，年均复合增长率约为16%，预计2018年市场规模可达1447亿元，未来十年的市场空间依然很大。

图4：

2012-2016全球抗肿瘤药物治疗市场规模及增速图5：

2012-2018国内抗肿瘤药物市场规模及增速

1200

1000

800

600