选择性COX-2抑制剂的研究进展_精品文档Word文件下载.doc

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1991年证实环氧化酶（COX）有两个亚型：

COX-1和COX-2，环氧化酶（cox）有两种同工酶参与PG的合成。

诱导酶COX-2参与关节炎的疼痛和炎症有关，而组成酶COX-1与胃和十二指肠部位的胃保护性PG的合成有关。

传统NSAIDs如阿斯匹林、吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、等对COXl和COx2无选择性，可称之为非选择性COX抑制剂（NomelectiveCOXinhibitor）。

其对COX2的抑制作用是其治疗基础，而对COX-1的抑制作用则成为严重的全消化道损伤的原因。

一些现有的NSAIDS，低剂量时对COX2优先抑制，称为倾向性COX-2抑制剂（referentialCOX-2inhibitor），如美洛昔康（meloxicam）、尼美舒利（nimesulide）、依托度酸（etodolac）。

此类药物的临床疗效与非选择性COX抑制剂相当，但胃肠道不良反应发生率较低。

特异性COX-2抑制剂（specificCOX-2inhibitor），如塞莱昔布（celecoxib）、罗非昔布（rofecoxib）、伐地昔布（valdecoxib）、帕瑞昔布和艾托昔布，在治疗范围内很少或没有COX-1作用。

临床研究表明:

特异性COX-2抑制剂的胃肠道安全性优于传统的NSAIDs，但若干研究表明长期应用特异性COX-2抑制剂可能增加心血管事件的风险，如心肌梗塞、脑卒中。

塞莱昔布、罗非昔布和伐地昔布暴露出的问题说明虽然特异性COX-2抑制剂在胃肠道安全性方面有显著的优势，但长期用药的安全性仍需开展进一步的研究和评价。

关键词环氧化酶、COX-1、COX-2、花生四烯酸、塞莱昔布、罗非昔布。

TheResearchProgressinCyclooxygenase-2AnditsInhibitors

liguojun

AnhuiUniversityofTraditionalChineseMedicine,12331133

ABSTRACTRingoxidase（Cyclooxygenase,COX）,arachidonicacid（AA）convertedtoprostaglandins（PGs）enzymeimportantintheprocessofthespeedlimit.ItscatalyticPGsinthebodyofavarietyofphysiologicalandpathologicalprocesses,suchasinflammation,fever,thecoagulationprocess.In1991confirmedthattheringoxidase（COX）,therearetwosubtypes:

COX-1andcox-2,ringoxidase（COX）therearetwokindsofisozymesinvolvedinthesynthesisofPG.Inducibleenzymeofcox-2inarthritispainandinflammation,andCOXenzyme-1withgastricandduodenalstomachprotectiveoftheinvolvedinthesynthesisofPG.TraditionalNSAIDssuchasaspirin,indomethacinanddiclofenac,naproxen,etctoCOXlandnoselectiveCOx2,canbecalledanonselectiveCOXinhibitors（NomelectiveCOXinhibitor）.ItsinhibitionofCOX2isitsfoundationtreatment,theinhibitionofCOX-1wouldbecomeseriouswholedigestivetractdamage.SomeexistingNSAIDs,lowdosesofCOX2preferentialinhibition,referredtoasthepropensitytocox-2inhibitors（referentialcox-2inhibitor）,suchastheU.S.yesterday（meloxicam）,beautyandShuLi（nimesulide）,dependingonthedegreeofacid（etodolac）.SuchdrugstheclinicalcurativeeffectofnonselectiveCOXinhibitors,buttheincidenceofgastrointestinaladversereactionislow.Specificcox-2inhibitor（specificcox-2inhibitor）,likeMrSelebicloth（celecoxib）,everhadcloth（rofecoxib）,vardenafilyesterdaycloth（valdecoxib）,Parisyesterdayandyesterdayclothatto,withinthescopeofthetreatmentwithlittleornoCOX-1.Clinicalstudiesshowedthatspecificcox-2inhibitorsofgastrointestinalsecurityissuperiortothetraditionalNSAIDs,butseveralstudieshaveshownthatlong-termapplicationspecificcox-2inhibitorsmayincreasetheriskofbloodtubeevents,suchasmyocardialinfarction,andstroke.MrSelebiyesterday,yesterdayhadtheproblemsexposedbytheclothandvardenafilyesterdayshowsthatwhilespecificcox-2inhibitorhassignificantadvantages,ingastrointestinalsafetybutthesafetyofthemedicationforalongtimestillneedfurtherresearchandevaluation.

KEYWORDCyclooxygenase、COX-1、COX-2、AA、celecoxib、rofecoxib

1.环氧化酶简介

1.1环氧化酶的结构

1994年Picot等用X射线晶体衍射学方法揭示了COX的三维结构，证实COX在细胞内分布呈单向性。

COX的结构是由三个彼此独立的折叠单位构成：

N端的类似于生长因子的表面区域、膜结合区和C端酶活性区。

COX-1和COX-2均是分子量为71kD的膜整合蛋白,分别含有599和604个氨基酸残基，两者的氨基酸残基有63%的同源性。

Hawkey描述了COX的空间结构，COX-1和COX-2的活性部位都是由末端带有发夹弯曲的疏水通道组成，COX-1与COX-2在通道的一侧的120位有一个不一样的精氨酸（Arg）残基。

在通道另一侧的523位上，COX-1和COX-2分别是异亮氨酸（Ile）残基和缬氨酸（Val），但是Val的分子小于Ile，因此在旁边留下一个小空隙，可与很多药物建立共价结合。

在通道的开口处的513位，COX-1是组氨酸（His）,而COX-2是柔韧性更好的Arg，并且COX-2的开口比COX-1大，使底物与COX-2结合更容易。

1.2环氧化酶的功能

20世纪90年代末，研究者们确认了COX存在两种同工酶，即COX-1和COX-2。

进一步研究发现：

COX-1是参与正常生理作用的结构酶，参与保护胃肠道黏膜、调节肾血流和促进血小板聚集等作用COX-1是诱导酶，在生理状态下，体内大多数组织中检测不到COX-2，在炎症因子的诱导下可以大量表达，继而促进各种前列腺素合成，介导疼痛、炎症和发热等反应。

这让人们以为找到了避免胃肠道副反应的金钥匙，研制出大量的新型COX-2抑制剂（如塞来昔布），并于1999年开始应用于临床。

然而，事情并未完全向着理论预测的方向发展，与传统的NSAIDs相比，COX-2抑制剂虽然显著降低了NSAIDs最典型的胃肠道反应，但肾脏、心血管的不良反应依然存在，甚至有用药导致死亡的个体报道[1]，这表明人们对COX的认识还不够完善。

随后的深入研究发现COX-1也参与了炎症过程。

在类风湿关节炎患者的滑膜组织中可检测到COX-1和COX-2。

早在1998年，Wallace等发现很多NSAIDs达到抑制COX-1的量时，炎症才显著好转，但是也显著抑制了保护胃粘膜的前列腺素的分泌，而发生胃粘膜损伤。

2008年，Tanaka等[2]用COX-1、COX-2选择性抑制剂治疗结肠炎，它们都加剧了结肠炎，分析发现这主要是因为它们抑制了保护性前列腺素PEG2的产生。

也有研究显示，COX-2不仅是诱导酶，也是结构酶。

尽管COX-2一般是诱导的，但发现在胃肠道还是有COX-2表达，在鼠的盲肠和远端小肠有高浓度的COX-2，在人的肠粘膜和内皮细胞中也有COX-2表达。

1996年，Nakatsagi提供的实验证明COX-2在重度溃疡鼠模型中有助于黏膜防御。

Guretzer等在1998年指出：

在胃的“适应性环化防御”中，COX-2也起了关键作用。

正常大鼠的脑、肾、脊髓以及人的前列腺、肺发现了COX-2的结构性表达，提示由COX-2催化生成的PGs不仅参与炎症、肿瘤等疾病过程，也参与机体某些生理过程。

上述事例表明，COX-1不仅是重要的结构酶，而且某些部位的COX-1也参与了炎症过程，适量的COX-2在某些组织某些特定时期的表达是身体所必需的，它也是一种重要的结构酶。

2．环氧化酶抑制剂研究概况

目前，根据NSAIDs对COX-1和COX-2的抑制作用可将其分为四类：

第一类为COX-1选择性抑制剂，对COX-2无选择作用，如小剂量阿司匹林；

第二类为非选择性COX抑制剂，对COX-1和COX-2的抑制作用差别不大，如吲哚美辛；

第三类为COX-2倾向性抑制剂，在有效剂量时COX-2的抑制作用明显强于COX-1，如美洛昔康；

第四类为COX-2高选择性抑制剂，这类抑制剂对COX-2的抑制作用是COX-1的100倍以上，如伐地昔布。

2.1COX-