选择性COX-2抑制剂的研究进展_精品文档Word文件下载.doc

1、1991年证实环氧化酶（COX）有两个亚型：COX-1和COX-2，环氧化酶（cox）有两种同工酶参与PG的合成。诱导酶COX-2 参与关节炎的疼痛和炎症有关，而组成酶COX-1与胃和十二指肠部位的胃保护性PG的合成有关。传统 NSAIDs如阿斯匹林、吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、等对COXl和COx2无选择性，可称之为非选择性 COX抑制剂（Nomelective COX inhibitor）。其对COX2的抑制作用是其治疗基础，而对COX-1的抑制作用则成为严重的全消化道损伤的原因。一些现有的NSAIDS，低剂量时对COX2优先抑制，称为倾向性COX-2抑制剂（referential COX

2、-2 inhibitor），如美洛昔康（meloxicam）、尼美舒利（nimesulide）、依托度酸（etodolac）。此类药物的临床疗效与非选择性COX抑制剂相当，但胃肠道不良反应发生率较低。特异性COX-2抑制剂 （specific COX-2 inhibitor），如塞莱昔布（celecoxib）、罗非昔布（rofecoxib）、伐地昔布（valdecoxib）、帕瑞昔布和艾托昔布，在治疗范围内很少或没有COX-1作用。临床研究表明:特异性COX-2抑制剂的胃肠道安全性优于传统的NSAIDs，但若干研究表明长期应用特异性COX-2抑制剂可能增加心血 管事件的风险，如心肌梗塞、脑卒中

3、。塞莱昔布、罗非昔布和伐地昔布暴露出的问题说明虽然特异性COX-2 抑制剂在胃肠道安全性方面有显著的优势，但长期用药的安全性仍需开展进一步的研究和评价。关键词 环氧化酶、 COX-1、COX-2、花生四烯酸、塞莱昔布、罗非昔布。The Research Progress in Cyclooxygenase-2 And its Inhibitors liguojun Anhui University of Traditional Chinese Medicine,12331133ABSTRACT Ring oxidase （Cyclooxygenase, COX）, arachidonic ac

4、id （AA） converted to prostaglandins （PGs） enzyme important in the process of the speed limit. Its catalytic PGs in the body of a variety of physiological and pathological processes, such as inflammation, fever, the coagulation process. In 1991 confirmed that the ring oxidase （COX）, there are two sub

5、types: COX - 1 and cox-2, ring oxidase （COX） there are two kinds of isozymes involved in the synthesis of PG. Inducible enzyme of cox-2 in arthritis pain and inflammation, and COX enzyme - 1 with gastric and duodenal stomach protective of the involved in the synthesis of PG. Traditional NSAIDs such

6、as aspirin, indomethacin and diclofenac, naproxen, etc to COXl and no selective COx2, can be called a nonselective COX inhibitors （Nomelective COX inhibitor）. Its inhibition of COX2 is its foundation treatment, the inhibition of COX - 1 would become serious whole digestive tract damage. Some existin

7、g NSAIDs, low doses of COX2 preferential inhibition, referred to as the propensity to cox-2 inhibitors （referential cox-2 inhibitor）, such as the U.S. yesterday （meloxicam）, beauty and ShuLi （nimesulide）, depending on the degree of acid （etodolac）. Such drugs the clinical curative effect of nonselec

8、tive COX inhibitors, but the incidence of gastrointestinal adverse reaction is low. Specific cox-2 inhibitor （specific cox-2 inhibitor）, like Mr Selebi cloth （celecoxib）, ever had cloth （rofecoxib）, vardenafil yesterday cloth （valdecoxib）, Paris yesterday and yesterday cloth atto, within the scope o

9、f the treatment with little or no COX - 1. Clinical studies showed that specific cox-2 inhibitors of gastrointestinal security is superior to the traditional NSAIDs, but several studies have shown that long-term application specific cox-2 inhibitors may increase the risk of blood tube events, such a

10、s myocardial infarction, and stroke. Mr Selebi yesterday, yesterday had the problems exposed by the cloth and vardenafil yesterday shows that while specific cox-2 inhibitor has significant advantages, in gastrointestinal safety but the safety of the medication for a long time still need further rese

11、arch and evaluation.KEY WORD Cyclooxygenase、 COX-1、COX-2、 AA、 celecoxib、 rofecoxib1. 环氧化酶简介1.1 环氧化酶的结构1994年Picot等用X射线晶体衍射学方法揭示了 COX 的三维结构，证实 COX 在细胞内分布呈单向性。COX 的结构是由三个彼此独立的折叠单位构成：N端的类似于生长因子的表面区域、膜结合区和C端酶活性区。COX- 1和 COX-2 均是分子量为71kD的膜整合蛋白,分别含有599 和604个氨基酸残基，两者的氨基酸残基有63%的同源性。Hawkey 描述了COX 的空间结构 ，COX-1

12、 和 COX-2 的活性部位都是由末端带有发夹弯曲的疏水通道组成 ，COX-1与 COX-2 在通道的一侧的120位有一个不一样的精氨酸（Arg）残基。在通道另一侧的523位上，COX- 1和COX- 2 分别是异亮氨酸（Ile）残基和缬氨酸（Val），但是Val的分子小于Ile ，因此在旁边留下一个小空隙，可与很多药物建立共价结合。在通道的开口处的 513 位，COX-1是组氨酸（His）,而COX-2是柔韧性更好的 Arg，并且COX-2的开口比COX-1大，使底物与COX-2结合更容易。1.2 环氧化酶的功能20世纪90年代末，研究者们确认了 COX 存 在两种同工酶，即 COX- 1

13、和 COX- 2。进一步研究 发现：COX-1是参与正常生理作用的结构酶，参与保护胃肠道黏膜、调节肾血流和促进血小板聚集等作用COX-1是诱导酶，在生理状态下，体内大多数组织中检测不到 COX- 2，在炎症因子的诱导下 可以大量表达 ，继而促进各种前列腺素合成，介导 疼痛、炎症和发热等反应。这让人们以为找到了避 免胃肠道副反应的金钥匙，研制出大量的新型 COX- 2 抑制剂（如塞来昔布），并于 1999 年开始应 用于临床。然而，事情并未完全向着理论预测的方 向发展，与传统的 NSAIDs 相比，COX- 2 抑制剂虽 然显著降低了 NSAIDs 最典型的胃肠道反应，但肾脏、心血管的不良反应依

14、然存在，甚至有用药导致死亡的个体报道1 ，这表明人们对COX的认识还不够完善。 随后的深入研究发现COX-1也参与了炎症过程。在类风湿关节炎患者的滑膜组织中可检测到COX- 1 和 COX- 2。早在 1998 年，Wallace 等发现很多 NSAIDs 达到抑制 COX- 1 的量时，炎症才显著好转，但是也显著抑制了保护胃粘膜的前列腺素的 分泌，而发生胃粘膜损伤。2008 年，Tanaka 等2用 COX- 1、COX- 2 选择性抑制剂治疗结肠炎，它们都加剧了结肠炎，分析发现这主要是因为它们抑制了 保护性前列腺素PEG2 的 产 生。也有研究显示， COX- 2 不仅是诱导酶，也是结构酶

15、。尽管COX-2 一般是诱导的，但发现在胃肠道还是有COX- 2 表达，在鼠的盲肠和远端小肠有高浓度的COX- 2，在人的肠粘膜和内皮细胞中也有COX- 2表达。1996年，Nakatsagi 提供的实验证明COX-2在重度溃疡鼠模型中有助于黏膜防御。Guretzer 等在 1998年指出：在胃的“适应性环化防御”中，COX- 2也起了关 键作用。正常大鼠的脑、肾、脊髓以及人的前列腺、肺发现了 COX- 2 的结构性表达，提示由COX- 2 催化生成的PGs 不仅参与炎症、肿瘤等疾病过程，也参与机体某些生理过程。上述事例表明，COX- 1不仅是重要的结构酶，而且某些部位的COX- 1也参与了炎

16、症过程，适量的COX- 2 在某些组织某些特定时期的表达是身体所必需的，它也是一种重要的结构酶。2环氧化酶抑制剂研究概况目前，根据NSAIDs对COX-1和 COX- 2的抑制作用可将其分为四类：第一类为COX- 1选择性抑制剂，对COX- 2无选择作用，如小剂量阿司匹 林；第二类为非选择性 COX 抑制剂，对COX- 1和COX- 2的抑制作用差别不大，如吲哚美辛；第三类为COX- 2倾向性抑制剂，在有效剂量时 COX- 2 的 抑制作用明显强于COX- 1，如美洛昔康；第四类为 COX- 2 高选择性抑制剂，这类抑制剂对COX- 2的抑制作用是COX- 1 的100倍以上，如伐地昔布。2.1 CO X-