抗凝药物分类及作用机制PPT课件下载推荐.pptx

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（2）:

120-38,150年前，德国病理学家RudolfVirchow（1821-1902）提出引起血栓形成和扩大的三因素假说。

血液淤滞,血管壁损伤,Virchow三角,高凝状态,促凝活性物质生成增多血小板活化纤溶系统失衡抗血管生成药物促进凝血因子激活,肿瘤侵袭中心静脉置管手术、感染动脉导管化疗化疗药物损伤抗血管生成药物导致内皮损伤,恶性肿瘤浸润年龄、活动减少上腔静脉压迫腹腔镜手术,肿瘤细胞本身引发VTE的机制,直接促凝作用：

肿瘤细胞表达组织因子（TF）和促凝因子（CP），激活Xa因子，促进血栓形成；

间接促凝作用：

肿瘤细胞通过释放细胞因子、Xa因子激活半胱氨酸蛋白酶、含TF的微粒等激活血小板、淋巴细胞和内皮细胞，并抑制抗凝途径。

DonnellanE,etal.Oncologist.2017;

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（2）:

199-207.,VTE与肿瘤患者的预后相关,肿瘤和血栓间存在双向关系：

肿瘤负担会破坏机体凝血/纤溶系统,破坏机体平衡状态,升高VTE风险；

反过来，VTE是肿瘤侵犯的标志，往往预示着患者预后不佳。

199-207.,预后不佳,肿瘤细胞,高凝状态,肿瘤进展,血液凝固及凝血机制,01,目录,CONTENTS,02抗凝药物作用机制,抗凝药物发展史：

从多靶点向单靶点转化,华法林1940s,普通肝素1930sXa+a（1：

1）依赖AT,V,IX,X,（ProteinC,S）,低分子肝素1980sXa+a,（Xaa）依赖AT,间接Xa因子抑制剂2002,直接a因子抑制剂2004,抑制剂2008Xa,a,Xa,依赖AT,单靶点、高效、安全、方便单靶点抗凝药凝血因子抑制剂直接Xa因子,多靶点抗凝药香豆素类，肝素类,磺达肝癸钠,比伐芦定达比加群,利伐沙班阿哌沙班艾多沙班,抗凝药物发展的14个里程碑,http:

/localhost/cache/5013333344004041/png/.2017-12-14,磺达肝癸钠：

首个选择性Xa因子间接抑制剂,AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;

14:

1152-1175,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIIa,IXa,IIa,Xa,Va,XIa,VIIIa,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,天然抗凝物抗凝血酶,天然抗凝物蛋白C/蛋白S,多靶点抗凝药肝素类,单靶点抗凝药凝血因子抑制剂,天然抗凝物组织因子途径抑制物多靶点抗凝药香豆素类II、IX、X、VII,抗凝药物的作用靶点,Clinicalpharmacology93

（1）:

6877,普通肝素,凝血机制和抗凝药物作用靶点,X,XI,IX,V,纤维蛋白原,纤维蛋白,X,低分子肝素,内源性凝血途径,外源性凝血途径组织因子,肝素类作用靶点,高亲和力的戊糖结构HIT:

肝素诱导的血小板减少症,主要抗Xa和a起效迅速,X常规监测活化APTT和血小板X个体差异大，治疗窗窄XX,增加大出血发生的风险有发生HIT的风险,UFH,抗Xa：

a比例为2-4：

1起效迅速且安全一般无须常规血液学监测严重出血并发症较少，较安全X小概率的HIT风险,LMWH,物理：

过滤,化学：

解聚,酶学：

肝素酶,JeanChoay（中）1923-1993,平均分子量：

15000d,平均分子量：

4500d,肝素类作用特点,Clinicalpharmacology93

（1）:

6877,X,XI,IX,V,纤维蛋白原,纤维蛋白,X,V,V,凝血机制和抗凝药物作用靶点,内源性凝血途径,外源性凝血途径组织因子,V,IX,X（ProteinC,S）,华法林,抗凝蛋白：

蛋白C/蛋白S,华法林抗凝机制和作用靶点,抗生素、阿司匹林、对乙酰氨基酚、他汀类,中药：

人参、连翘当归、银杏、丹参西药：

维生素K、利福平、巴比妥类、利巴韦林等饮食：

菠菜、白菜、韭菜、青椒、西蓝花等,华法林并非临床最佳选择,价格低廉有效（INR达标）无HIT风险,优势,X起效慢X需要进行抗凝功能监测X与食物和药物相互作用多,劣势,国际标准化比率（INR）,Xa因子抗凝药物研发的主要靶点,内源性和外源性凝血途径共同通路的交汇点凝血级联反应中具有最大放大效应的位点抑制一个Xa因子可抑制近1000个凝血酶分子抑制凝血酶生成，不影响已经形成的凝血酶活性，术后易出血阶段的止血功能未受抑制,一个良好的靶点Xa因子,Xa因子抑制剂,a,TF/Va,IX,VaVaXa,Fibrinogen,Fibrin,IXa,X,肝素类/磺达肝癸钠的作用机制：

间接抑制凝血因子,抗凝血酶,Xa因子,戊糖序列,戊糖序列,低分子肝素,抗凝血酶,Xa因子,凝血酶,戊糖序列,普通肝素,凝血酶,Xa因子,抗凝血酶,普通肝素分子量300030000,平均15000抑制Xa与抑制a的比率为1:

1,低分子肝素分子量范围为30005000抑制Xa与抑制a的比率为24:

1,戊糖（磺达肝癸钠）平均分子量1728与调节因子抗凝血酶（AT）以非共价键形式可逆性结合，诱导产生可抑制Xa因子的构象改变，从而间接抑制因子Xa,分子量依次减小，作用位点的特异性依次提高，量效关系明确，副作用降低个体差异减小，从用药时需要监测抗凝活性到固定剂量无需监测磺达肝癸钠皮下注射2h起效，生物利用度100%，半衰期17-21小时磺达肝癸钠不与血浆蛋白结合，可以减少抗凝作用的个体差异，使得药代动力学更具可预测性,肝素类/磺达肝癸钠的分子量对比,Thestatusofnewanticoagulants.2006.,1.赵青等.中华内科杂志.2013,52（4）:

348-502.WarkentinTE,etal.ExpertRevHematol.2010,3（5）:

567581.,磺达肝癸钠诱发HIT风险极低,磺达肝癸钠导致HIT的风险极低,临床HIT预估风险2,活化血小板,PF4,肝素,FC-Ra受体,HITIgG,血小板活化和聚集,释放颗粒和微粒,激活凝血通路,形成血栓,型HIT免疫介导机制,应用肝素类药物易引发HIT1,导致严重并发症深静脉血栓肺栓塞心肌梗死缺血性卒中,5.00%,0.50%,0.00%,临床常用抗凝药物的药理特性,开启NOAC新时代,Kubitzaetal.JClinPharmacol2006;

Blood2006;

Halabietal.Blood2006;

Muecketal.ClinPharmacokinet2008,异,特,性、竞争性直,接抑制Xa因子以,抑制凝,形维,制,血抑,生成和血栓游离的、纤,成蛋白结合的Xa因,子以及,物,凝,酶原酶复合,的Xa因子,接作用，不会,响止血,对过,小板聚集无程,利伐沙班作,机制,a,TF/Va,IX,VaVaXa,FibrinogenFibrin为了克服VKA的局限性，NOAC应运而生目前已有4种NOAC被批准用于治疗多种血栓性疾病：

达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班,IXa,X,利伐沙班阿哌沙班依度沙班,达比加群,达比加群,利伐沙班,阿哌沙班,艾多沙班,因素指标,IIa（凝血酶）,Xa,Xa,Xa,前体药物,是,否,否,否,给药途径,口服,口服,口服,口服,生物利用度,3-7%,用66%（100%,食物）,50%,62%,达到Camx（h）,1-3,2-4,3-4,1-2,半衰期（h）酶,12-17,5-13,9-14,10-14,肾清除率血,80%,33%27%,50%,肝代谢：

包血,括CYP3A4,否直是（清除）影是（清除）极少,与H2B/PPI同服,12%-13%,无影响,无影响,无影响,消化不良,5-10%,无影响,无影响,无影响,小结抗凝药物为VTE预防和治疗的基础抗凝药物发展史是从多靶点向单靶点转化，更安全、高效、方便,谢谢!