第八章 疾病状态下的临床药物代谢动力学特征PPT资料.pptx

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CYP活性明显下降

（一）CYP含量减少安替比林在脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化时仅为正常肝的63、36和47

（二）CYP的活性下降肝硬化时CYP的总量以及CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明显降低,脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化患者体内安替比林的药动学参数,临床分类,7,药动学参数CYP（nmol/g）,t1/2,ClAUCVd,肝脏CYP酶含量在脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化时仅为正常肝的63%、36%和47%。

AUC值增大、清除率下降、血浆半衰期明显延长。

8,HBV感染对人肝CYP3A4酶蛋白表达的影响,肝脏细胞色素P450-3A4,药物可的松阿霉素雌二醇吗叮晽长春新碱阿普唑伦芬太尼洛伐他汀阿司咪唑卡马西平克拉红霉素环孢霉素环磷酰胺.,感染HBV,药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围,毒性增加,HBV感染对人肝CYP3A4酶活性影响的临床意义,9,抑制,二、肝清除率下降,10,肝疾患时肝清除率明显降低肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致CYP的量和功能明显降低，肝内在清除率下降肝血流量大幅度下降肝硬化时半衰期延长的药物,加大了药物中毒的危险性,肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系,药物清除率随肝病程度加重而降低不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致情形一：

下降慢且程度较小CYP2D6葡萄糖醛酸转移酶中、重度肝损时才降低重度肝损时尚有50%以上情形二：

降低快而明显CYP3A4、CYP2C19轻度肝损时明显降低重度肝损时保留不到20%,11,药物的肝清除率公式：

CLHQfuCLint/（Q+fuClint）,12,（式1）,Q为肝血流量、fu是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、CLint为内在清除率（intrinsicclearance）CLint反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。

定义：

药物在消除脏器中的消除速度与从该脏器流出血液中游离药物浓度的比值。

二、肝清除率下降,肝血流量明显减少时肝清除率,13,二、肝清除率下降,当fuCLintQ时，CLH也Q随之显著下降，如利多卡因即药物的肝清除率与肝血流量相等符合这种条件的药物被即称使为在肝肝硬血化流时限肝速血药流量物减少，肝（flowlimiteddrug）清除率的变化也不明显，如华法林当fuCLintQ时，CLHfuCLint符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（capacitylimiteddrug）肝代谢活性限速药物中血浆蛋白结合率90%符合这种条件的药物被称为蛋白结合感受型药物（proteinbindingsensitivedrug）,二、肝清除率下降,进入肝脏的药量=QCA肝脏摄取药物的速率=Q（CA-CV）CA进入肝脏时的血药浓度；

CV离开肝脏时的血药浓度肝摄取比：

E=Q（CA-CV）/（QCA）=（CA-CV）/CAE为被肝摄取的药物的百分比肝清除率：

CLH=QE=Q（CA-CV）/CA,14,二、肝清除率下降,结合式1：

E=fuCLint/（Q+fuClint）如果药物仅从肝清除，则生物利用度：

F=1-EE=（CA-CV）/CACLH=QE=Q（CA-CV）/CA当CA=CV，药物没有被肝脏摄取，则E=0；

CLH=0当CACV，药物全部被肝脏摄取，则E=1；

CLH=Q,15,二、肝清除率下降,E0.3为低摄取比药物特点：

CLint低，肝脏代谢这类药物能力较低；

受肝血流量影响小；

首关效应不明显；

生物利用度高。

E0.5为高摄取比药物,16,急性肝炎时高提取率药物的清除率和半衰期,药物,17,清除率（ml/min/kg）半衰期（h）摄取比（E）,正常正常,急性病毒急性病毒,二、肝清除率下降,肝硬化时低提取率的药物清除率和半衰期,二、肝清除率下降,18,注：

*ml/min/kg,三、药物与血浆蛋白结合率降低,原因：

1、肝脏功能障碍，肝脏的蛋白合成功能下降2、内源性抑制物蓄积血浆中游离脂肪酸、胆红素、尿素内源性抑制物能与药物竞争血浆蛋白的结合部位危害：

血浆中游离型增多，容易导致药物过量和中毒,19,低蛋白血症：

肝硬化时游离型药物浓度改变（%）,20,效应结果：

高蛋白结合率的药物：

游离药物浓度显著升高Vd低疗效显著影响毒副反应低蛋白结合率的药物：

游离药物浓度变化不明显高胆红素血症：

肝病时游离胆红素升高，与药物竞争结合白蛋白，使血液中游离药物浓度,三、药物与血浆蛋白结合率降低,表观分布容积和血浆中药物（占体内总量的%）的关系,三、药物与血浆蛋白结合率降低,21,分布容积小的药物（L/kg）1.非甾体性抗炎药：

保泰松0.1布洛芬0.14丙磺舒0.2,22,2.抗凝血药：

羟基保泰松0.1乙酰水杨酸0.15华法林1.0,3.口服降糖药：

甲磺丁脲0.15氯磺丙脲0.090.17青霉素类和磺胺类：

羧苄西林0.18头孢唑啉0.12磺胺异噁唑0.15利尿药：

依他尼酸0.18降血脂药：

安妥明0.1,三、药物与血浆蛋白结合率降低,1.抗精神病药：

23,2.受体阻断药：

氯丙嗪20氟哌啶醇1780普奈洛尔8.9美托洛尔4.2,3.三环类抗抑郁药：

丙咪嗪2040去甲丙咪嗪2259去甲替林2057,分布容积大的药物（L/kg）,三、药物与血浆蛋白结合率降低,肝病时蛋白结合率下降的药物游离型增加游离型增加,三、药物与血浆蛋白结合率降低,24,肝硬化时药物分布容积和半衰期的变化,t1/2=0.693Vd/CLH,25,三、药物与血浆蛋白结合率降低,四、肝血流量减少,26,正常人肝血流量为心输出量的1/4，约1.5L/min肝血流的75%由门静脉供给，25来自肝动脉肝硬化时由于肝外侧枝循环的形成，门静脉血流的5075不经肝而进入大循环，导致肝血流量明显减少。

“门静脉-体静脉”侧枝循环的建立口服药物肠道吸收门静脉肝脏代谢50%75%体循环全身组织器官,肝硬化时,Fig1a-normalanatomy,FIG1b-Thearchitectureofintrahepaticshunt,27,Fig1c-Theextrahepaticshunt,四、肝血流量减少,当fuCLintQ时，CLHfuCLint符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（capacitylimiteddrug）,28,四、肝血流量减少,CLHQfuCLint/（Q+fuClint）（式1）肝血流量明显减少时肝清除率当fuCLintQ时，CLH也Q随之显著下降，如利多卡因即药物的肝清除率与肝血流量相等符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物,（flowlimiteddrug）即使在肝硬化时肝血流量减少，肝,清除率的变化也不明显，如华法林,五、首关效应低下和生物利用度增加,29,导致药物的首关效应低下的原因1、肝硬化时门静脉回流受阻，肝血流量减少2、肝内在清除率降低，肝摄取比下降3、肝外侧枝循环的形成，药物不经肝转运导致生物利用度增加的原因首关效应低下,肝高摄取药物如拉贝洛尔、利多卡因、普萘洛尔、喷他佐辛等首关效应明显，AUC和生物利用度增加显著甲苯磺丁脲、茶碱等几乎无首关效应的药物，其AUC和生物利用度变化不明显,30,五、首关效应低下和生物利用度增加,常见的有明显首关效应的药物,31,案例：

1、受体阻断剂拉贝洛尔口服可吸收，易从肝清除，有首过效应。

健康人和慢性肝疾病患者静脉注射后药动学参数无明显变化，但口服后，慢性肝疾病患者拉贝洛尔的Cmax和AUC分别增加了4倍和2.9倍，生物利用度也增加了33%63%。

32,五、首关效应低下和生物利用度增加,静脉注射和口服拉贝洛尔后血药浓度的变化A：

健康者；

B：

慢性肝疾病患者,五、首关效应低下和生物利用度增加,33,案例分析：

首过效应的概念是药物经胃肠道吸收后被肠道和肝脏的酶所代谢，致使进入体循环的药物量减少。

因此无论是健康人还是慢性肝疾病患者静脉注射后拉贝洛尔后药动学参数无明显变化。

但是慢性肝疾病时，由于门静脉回流障碍，使肝血流量明显减少，肝内在清除率和肝摄取比下降而导致药物的首过效应低下，因此口服拉贝洛尔时，Cmax和AUC增大，生物利用度增加。

34,五、首关效应低下和生物利用度增加,经胆道排泄的药物特点：

可主动分泌药物是极性物质相对分子量300（5000以内），500左右胆汁排泄率高胆汁排泄：

对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物体内消除的重要影响因素之一肝肠循环：

延长药物作用的时间,胆汁清除率,胆汁流量胆汁药物浓度血浆药物浓度,35,六、胆汁排泄减少,36,效应变化：

肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄胆汁排泄药物体内蓄积肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！

六、胆汁排泄减少,不同肝脏疾病对药代动力学的影响,七、肝疾患用药时的注意事项,38,1.药物的肝清除率下降,蛋白结合降低Cmax和AUC增大药物的血浆半衰期延长,药物在体内蓄积,为了安全有效用药，肝病时应对其剂量进行调整,肝功能障碍对药动学的影响主要是：

在肝脏进行代谢的药物：

药物消除速率、程度均降低（清除率下降）具有首过消除效应的药物：

生物利用度增大蛋白结合降低：

游离药物浓度升高Cmax和AUC增大药物的血浆半衰期延长药物胆汁排泄减少、减慢药效增强、体内蓄积,39,七、肝疾患用药时的注意事项,原则一：

尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物，避免肝脏功能的进一步损害,原则二：

精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物不宜使用疗效不确定的“保肝药”，而加重肝脏消除负担宜停止用药，充分卧床休息,41,原则三：

避免选用经肝脏代谢活化的前体药物，直接选用活性母药肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用泼尼松龙和氢化可的松，避免使用泼尼松和可的松：

泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可的松才能起效环磷酰胺无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为磷酰胺氮芥才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用依那普利活性低肝内水解成二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的10倍以上,42,原则四：

评估肝功能受损程度，结合药物经肝脏清除的程度和肝毒性大小，选择用药必须使用对肝脏有毒性的药物时：

应进行严密的生化监护抗结核治疗药物利福平、异烟肼都有肝损害，应定期检查肝脏功能（转氨酶、胆红素等）必须使用经肝脏代谢的药物时：

应适当调整剂量中度肝硬化患者术中及术后使用吗啡、芬太尼等麻醉镇痛药时，剂量应减半,43,原则五：

正确解读血药浓度监测结果,44,考虑蛋白结合率的影响血药浓度测定值：

全血浓度，肝功能损害游离药物某药的正常蛋白结合率99%，某肝硬化患者TDM测得全血浓度为A，则推测的游离药物浓度为1%A。

而该患者实际蛋白结合率98%，实际游离药物浓度为2%A，比预计值增加一倍,考虑活性代谢物的影响,降压药：

氯沙坦E3174/羧酸代谢产物（活性是母药的1040倍）肝硬化患者口服50mg,血药浓度：

增加4倍（效应）增加2倍（浓度）Q:

如何进行剂量调整？

1.剂量减半2.剂量减到1/4,原则六：

充分