心血管疾病的研究进展.pptx

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病理学与病理生理学系,心血管疾病的研究进展,心脑血管疾病是目前威胁人类健康的主要病症，泛指由于高脂血症、高血压、动脉粥样硬化、血液粘稠而导致的心脏、大脑及全身组织缺血性或出血性疾病。

特别是50岁以上中老年人的常见病，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理!

全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。

心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”！

心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高,并发症多”即“四高一多”的特点，目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人！

我国每年死于心脑血管疾病近300万人，占我国每年总死亡病因的51%！

幸存下来的患者75%不同程度丧失劳动能力，40%重残！

我国脑中风病人出院后第一年的复发率是30%，第五年的复发率高达59%，而二级预防做得较好的美国仅为10%。

由于我国医疗保险覆盖人群小，脑中风病人的复发率与国际平均水平相比要高出1倍！

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是重要疾病，炎症反应是AS形成的基础，以各种炎症因子、白细胞尤其是巨嗜细胞增生最为明显。

而其发病机制至今尚未明了，多种假说仍然是现今对动脉粥样硬化发病机制的研究热点。

血管疾病,动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）,指动脉内膜有脂质沉积，伴有内膜纤维组织增生、组织坏死及钙化等，形成粥样斑块，导致管壁硬化。

高脂血症,高血压,吸烟,内分泌、遗传、免疫、个人等因素,AS,低密度脂蛋白极低密度脂蛋白升高动脉内膜机械性损伤,内膜损伤CO水平升高,其他,常见病因,脂纹脂斑期：

早期，可逆性病变纤维斑块期,粥样斑块期,继发病变,斑块内出血粥瘤性溃疡血栓形成钙化动脉瘤形成,基本病变好发于大中型动脉,正常主动脉内膜光滑、平坦,基本病变,1.脂纹脂斑期肉眼:

病变内膜可见针帽大小斑点及宽约-2mm长短不一黄色条纹，不隆起或轻微隆起。

镜下：

内皮下大量泡沫细胞，来源于巨噬细胞、平滑肌细胞,肉眼：

内膜表面隆起的灰黄或灰白色斑块，如腊滴状。

纤维斑块期,局部平滑肌萎缩,纤维帽平滑肌泡沫细胞和脂质,肉眼：

灰黄色斑块明显隆起于内膜表面、大小不等、分布不规则，切面见深层由脂质和坏死崩解物混合形成的黄色粥样物（粥瘤）。

粥样斑块期,胆固醇结晶,动脉粥样硬化三期比较,粥样硬化期纤维斑块期脂纹期,苏丹染色,粥瘤性溃疡形成,腹主动脉粥样斑块继发动脉瘤形成,冠状动脉管壁增厚及钙化，管腔明显狭窄,斑块内有胆固醇结晶,管腔狭窄,合并血栓形成,1.主动脉,发生早,影响小,重者发生主动脉瘤,夹层动脉瘤,冠状动脉脑动脉,肾动脉四肢动脉,冠心病供血不足脑萎缩小动脉瘤脑出血固缩肾间歇性跛行,重要器官的动脉粥样硬化,管腔狭窄程度分四级：

级：

狭窄度在25级：

狭窄度在26-50；级：

狭窄度在51-75；级：

狭窄度在75,冠状动脉粥样硬化,阻塞,痛绞心,Acutemyocardialinfarct,心肌梗死,心脏破裂,心包填塞,附壁血栓形成,室壁瘤形成,Treatment:

interventionaltherapyusingmetalrack,gasbag,metalrack,基底动脉,大脑中动脉,Willis环,大脑前动脉,大脑后动脉,正常脑,脑萎缩,脑动脉粥样硬化,动脉瘤形成,下肢较常见，间歇性跛行或萎缩，重者梗死或坏疽。

四肢动脉粥样硬化,AS发病机制,脂质渗入学说平滑肌突变学说炎症学说内皮损伤学说单核巨噬细胞作用学说,最新理论，自身免疫性动脉粥样硬化与血栓形成的关系，即抗B2-GPI（葡萄糖6磷酸异构酶）抗体识别oxLDL-B2-GPI复合体，三者形成的免疫复合物被巨噬细胞经由Fc7受体吞噬摄取，最终形成泡沫细胞，这可能是自身免疫性动脉粥样硬化与血栓形成的原因。

血小板粘附于内膜表面,SMC,T,FC,INTIMA,LUMEN,SMC,SMC,SMC,FC,SMC,SMC,Mph,SMC,SMC,PathogenesisofAS,OxidizedLDL,MEDIAScavengerReceptor,血管内皮细胞,人脐静脉内皮细胞,平滑肌细胞,CCK的生物学特性,胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）最早是由Ivy在1928年研究胆囊收缩功能时发现并命名的一种能引起胆囊收缩的胃肠道多肽激素。

70年代Matt和Jorpe从猪的胃肠道中将CCK提纯分离，为一种33个氨基酸的多肽。

它在胃肠道的主要生理作用是促进胰酶分泌和胆囊收缩，并可协同促胰液素促进胰液HCO3-分泌，能松弛oddi括约肌，降低食管的括约压力，减缓胃排空，增强小肠和结肠运动等多方面功能。

后来Vanderhaeghen在脊椎动物脑内发现了CCK样免疫活性物质，Dockray从羊脑中又成功分离出此物质，并明确了CCK是一种脑肠肽，与摄食、饱感和镇痛有密切关系。

CCK存在多种分子形式，如CCK-4、CCK-5、CCK-8、CCK-33、CCK-39、CCK-58等，并通过其受体发挥作用。

CCK又广泛分布于机体的中枢神经系统、消化系统、免疫器官以及心血管系统，参与调节机体多种生理功能及病理过程。

以往研究多偏重关注其拮抗阿片镇痛、消化内分泌等领域，近年来小分子八肽胆囊收缩素（cholecystokininoctapeptide，CCK-8）的心血管功能调节及细胞保护作用正成为研究的新热点。

CCK通过其靶细胞表面的CCK受体（CCK-R）发挥其生物学作用,CCK-R属于G蛋白偶联受体，根据其对内源性配基亲和力的不同可分为CCK-AR和CCK-BR2种亚型。

研究表明CCK受体非特异性阻断剂丙谷胺及CCK-AR/BR的特异性阻断剂CR-1409/2945可拮抗CCK-8的抗ES作用。

CCK抗休克作用,Bertolin首次报道了CCK具有抗失血性休克的作用，将大鼠间断放血使全血量丢失50%，造成失血性休克，监测动物血压降至15-20mmHg并维持5-10min，由静脉注入CCK-8（5mg/Kg）15-20min后，观察出现剂量依赖性血压回升，明显降低死亡率。

Guarini等用CCK-8治疗失血性休克大鼠，发现其有效循环血量、组织灌流量及耗氧量均可得到明显改善。

CCK-8可升高家兔ES时主动脉血压、降低肺动脉血压,证实CCK对ES发病早期体循环、肺循环血压具有双向调节作用。

Riepl报道内毒素血症时循环血液中CCK含量增高，其升高幅度明显高于失血性休克；丛斌研究表明：

ES时肺组织及血液中CCK-8mRNA表达上升，与减轻肺组织形态损伤有关；ES时肺循环时间延长，心输出量减少，肺脏对CCK的清除明显减少是机体在应激状态下的自我保护机制。

CCK,IkB,p50,p65,p50,iNOSSOD,LPSPTK,IkBp65,CCK,Fig1-2-1RepresentivephotographsofiNOSmRNAexpressioninducedbyLPSinratTASMCs.,bp700500400300,1000600500300,M,iNOS353bp,b-actin450bp,CCK对动脉粥样硬化的作用，目前尚未见相关报道。

我们的前期试验已证实，CCK蛋白在尸检冠状动脉粥样硬化斑块中有表达，且随粥样硬化斑块的程度变化而变化。

根据CCK影响LPS作用的血管结果，我们分析CCK在动脉粥样硬化中的表达，很可能也是一种保护机制，CCK与动脉粥样硬化的关系有着广阔的研究空间及临床实用价值，值得进一步研究。

CCK的抗炎作用TNF-a、IL-1b、IL-6、IFN-r是重要的前炎症介质，其内源性产生过量可引起包括动脉粥样硬化在内的多器官疾病。

研究表明，CCK-8可抑制LPS诱导的TNF-a、IL-1b、IL-6、IFN-r的过量生成，从而抑制或减轻炎症的发生。

CCK-8还可剂量依赖性的抑制LPS诱导的肺泡巨噬细胞sCD14的释放及mCD14的表达，参与体内免疫调节。

CCK-8通过上调巨噬细胞B72表达而增强其协同刺激活性；并且降低LPS活化的内毒素血症小鼠腹腔巨噬细胞B71和B72的表达，抑制其协同刺激活性。

该作用由CCK1R及CCK2R共同介导，其中CCK1R起主要介导作用。

CCK的抗炎作用,CCK的抗氧化作用CCK-8可清除或减少LPS诱导的超氧阴离子（O2）、一氧化氮（NO）及过氧亚硝基阴离子（ONOO-）的生成增多，降低脂质过氧化物丙二醛的含量，抑制LPS引起的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的增生，逆转LPS诱导的超氧化物歧化酶（SOD）活性降低，从而抑制多种氧自由基的生成，起到抗氧化的作用。

在其他研究领域也有广阔的应用前景如抗炎、抗损伤等,1976年确认的脑肠肽，通过其受体发挥各种调节作用,对AS的作用？

整体动物实验/离体血管功能实验具明确的抗内毒素休克作用,CCK-8,氧化反应作为AS形成的发病基础已被人们广泛认知并接受,胆囊收缩素具有明确的抗内毒素休克、抗炎及抗氧化作用,研究背景,CCK-8对ox-LDL诱导的大鼠血管平滑肌SOD表达的影响,氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）是引起动脉粥样硬化的主要因素。

ox-LDL可导致多种炎症介质及氧化物生成。

自SOD被发现以来，自由基在组织氧化损伤及其清除的研究得到发展,是机体防御自由基前沿阵地一个重要的抗氧化酶,是需氧生物体内数千种酶中底物为氧自由基的唯一酶类,SOD超氧化物歧化酶,ox-LDL,AS心血管疾病,LDL氧化修饰,ROS,MC/SMC,泡沫细胞,SOD,通过对CCK-8影响ox-LDL诱导的大鼠血管平滑肌SOD基因及蛋白的表达，为进一步探讨CCK-8影响ox-LDL诱导的大鼠血管平滑肌SOD表达的分子机制提供一定的实验数据，进而为研究AS早期发病机制及临床预防与治疗动脉粥样硬化提供新的理论依据。

研究目标,研究方法,1,模型制备,2,生化检测,3,PCR,4,免疫组化,ox-LDL诱导TASMSOD表达的量效与时效关系Control：

无菌生理盐水ox-LDL量效组（4h）：

0.01mg/L、0.1mg/L及1.0mg/Lox-LDL时效组（0.1mg/L）：

2h、4h、8hCCK-8对ox-LDL诱导TASMSOD表达的影响Control：

无菌生理盐水ox-LDL：

0.1mg/LCCK-8：

10-8mol/Lox-LDLCCK：

ox-LDL孵育30min后加入CCKox-LDLCCK10-6mol/Lox-LDLCCK10-8mol/Lox-LDLCCK10-10mol/L,实验分组,CCK+AS组,AS组,模型大鼠活动情况,1200900,600500300,700500300,CCK-BR480bp,b-actin450bp,CCK-AR1.37kb,正常对照组CCK蛋白呈阴性反应（SABC100）I-II级粥样硬化斑块组中CCK蛋白表达；III-IV级粥样硬化斑块组中CCK蛋白表达,CCK蛋白在冠状动脉粥样硬化斑块中的表达,中国法医学杂志，2010,25（4）:

239-241,冠状动脉免疫组化结果（iNOS）,AS组CCK组,心肌病的特点及发展,心肌病的流行病学背景,心肌病的形态学特点,心血管病研究为何远远落后于肿瘤,谢谢,