CDK46抑制剂共识解读.pptx

CDK46抑制剂共识解读.pptx

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国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会,/抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体阴性晚期乳腺癌的临床应用共识,一.背景,三.临床应用指导适用人群药物介绍药物相互作用特殊人群使用用药期间常规临床监测指标和时间不良反应管理四.结语,主要内容,一.背景二.CDK4/6抑制剂的作用机制和疗效三.临床应用指导适用人群药物介绍药物相互作用特殊人群使用用药期间常规临床监测指标和时间不良反应管理四.结语,主要内容,背景,细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependentkinase，CDK）4/6抑制剂的诞生为HR+HER2-晚期乳腺癌患者的临床管理模式带来革新。

全球上市的CDK4/6抑制剂包括Palbociclib（哌柏西利）、Abemaciclib（阿贝西利）以及Ribociclib。

CDK4/6抑制剂分子靶向药物的应用改变了HR+HER2-晚期乳腺癌的临床实践模式，患者生存也获得突破性改善。

2018年美国临床实践中接受CDK4/6抑制剂+内分泌一线治疗的患者比例已达到48.7%哌柏西利和阿贝西利已经在中国上市，为了加深临床医生对此类药物的认知，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会和中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会组织相关领域专家，制定了CDK4/6抑制剂临床专家诊疗共识，介绍这类药物的作用机制、临床获益和不良反应特征，指导临床使用及疗效的监测并管理相关不良反应。

CDK4/6抑制剂改变HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗现状,2013,2014,2015,albociclib获得突破性设计2013.04,PALOMA-11LER+/HER2-ABCPalbociclib+来曲唑LancetOncol,PALOMA-3复发HR+/HER2-MBCPalbociclib+氟维司群NEJM,albociclibFDA获批2015.02,PALOMA-21LER+/HER2-ABCPalbociclib+来曲唑NEJM,Palbociclib（哌柏西利）,Ribociclib,Abemaciclib（阿贝西利）,albociclibCHMP获批2016.11,2016,2017,MONALEESA-21LHR+,HER2ABCRibociclib+来曲唑2016.10ESMO;NEJM,MONARCH-1复发HR+,HER2MBCAbemaciclib2016,06ASCO,MONALEESA-31L/复发HR+,HER2ABCRibociclib+氟维司群2018，ASCO,MONARCH-2复发HR+,HER2MBCAbemaciclib+氟维司群2017.06,ASCOMONARCH-31LHR+,HER2ABCAbemaciclib+AIESMO2017MONALEESA-71LHR+,HER2ABCRibociclib+NSAI/他莫昔芬+戈舍瑞林2017，SABCS,RibociclibFDA获批2017.03,CHMP=人类药用产品委员会;EMA=欧洲药物机构,2018,PALOMA-32LER+/HER2-ABCPalbociclib+氟维司群OS结果NEJM,2019,哌柏西利中国获批2018.07,MONALEESA-7OS结果2019，ASCOMONALEESA-3MONARCH-2OS结果2019，ESMO,MONARCH-plusHR+,HER2MBCAbemaciclib2019ESMO,2020,阿贝西利中国获批2020,12,2021,RibociclibEMA批准2017年8月AbemaciclibFDA获批2017.09,CDK4/6抑制剂+内分泌治疗逐渐成为一线治疗标准方案,AdamBrufsky,etal.2019SABCSPosterP1-19-26.,美国真实世界研究结果显示：

2015年至2018年间将CDK4/6抑制剂+内分泌治疗作为HR+/HER2-转移性乳腺癌一线治疗方案的比例从22%升高至48.7%,一.背景二.CDK4/6抑制剂的作用机制和疗效三.临床应用指导适用人群药物介绍药物相互作用特殊人群使用用药期间常规临床监测指标和时间不良反应管理四.结语,主要内容,CDK4/6抑制剂的作用机制,GiacintiC,GiordanoA.Oncogene2006;25:

52205227;AsgharU,etal.NatRevDrugDiscov2015;14

（2）:

13046WeinbergRA.pRbandcontrolofthecellcycleclock.In:

TheBiologyofCancer.；FinnRS,etal.NEnglJMed.2016;375（20）:

1925-1936.,CDK4/6抑制剂靶向抑制促进肿瘤细胞生长的关键效应蛋白激酶CDK4/6，阻止肿瘤细胞通过G1期-S期的检查点，阻滞细胞周期，靶向抑制肿瘤细胞增殖,G2,S,M,G1,G0,RB,基因转录,P,PP,P,失活,活性肿瘤抑制因子RB,E2F,E2F,R,CDK4/6,CyclinD1,ER,Pl3K/AktMAPKs,CyclinD1与CDK4/6结合，诱导Rb蛋白磷酸化,有丝分裂信号通路汇聚于CyclinD1和CDK4/6,磷酸化Rb失去与转录因子E2F家族结合的能力,磷酸化Rb失活，释放E2F（启动细胞周期G1至S期进程的关键因子）,细胞增殖,1,2,3,4,5,选择性CDK4/6抑制剂,细胞周期阻滞在G1期,靶向ER通路中的多个关键节点能够起到协同增效的抗肿瘤效果,ER+乳腺癌,抑制上游ER信号通路，阻滞细胞于G1期降低CyclinD1-CDK4/6活性，增强抑制CDK,抑制下游CDK4/6，调控细胞周期，阻滞ER+乳腺癌细胞于G1期,联合治疗协同增效,主要研究终点,RECISTv1.1）,总生存总缓解率临床获益率安全性,CDK4/6抑制剂联合AI对初治HR+/HER2-ABC的三期研究,CDK4/6抑制剂+NSAI,安慰剂+NSAI,绝经后女性HR+/HER2转移性乳腺癌未接受晚期疾病治疗AI敏感患者排除AI耐药,CDK4/6抑制剂联合AI一线治疗的疗效数据（整体患者）,研究分期,治疗组患者数（n）中位PFS,（月）PFS风险比,HROS,PALOMA-21-2,来曲唑+哌柏西利vs.来曲唑,66627.6vs14.50.58NR,MONALEESA-23,来曲唑+Ribociclibvs.来曲唑,25.3vs.16.0,6680.56NR,MONARCH34,非甾体类AI+阿贝西利vs.非甾体类AI,49328.2vs.14.80.54NR,MONALEESA-75-6,内分泌治疗+Ribociclibvs.内分泌治疗,23.8vs.13.0,6720.55,42个月时，OS率70.2%vs.46.0%，HR=0.71,CDK4/6抑制剂一线治疗显著延长PFS，疾病进展风险降低近50%,1.FinnRS,NEnglJMed.2016,7;375（20）:

1925-1936;2.RugoHS,BreastCancerResTreat.2019;174（3）:

719-729;3.HortobagyiGN,AnnOncol.2018,1;29（7）:

1541-1547;4.JohnstonS,NPJBreastCancer.2019,17;5:

5.5.Tripathy,LancetOncol.2018,19（7）:

904-915;6.ImSA,NEnglJMed.2019,25;381（4）:

307-316,基于FlatironEHR数据库的哌柏西利美国真实世界研究验证了RCT的结果,AngelaDeMichele,etal.2019SABCSPosterP1-19-02,标准治疗数据收集,关键入组标准女性，确诊MBC时18岁HR+/HER2-乳腺癌哌柏西利+来曲唑或来曲唑单药作为晚期一线治疗方案,真实世界回顾性研究,研究终点：

PFSOS,N=1430,基于FlatironEHR数据库。

FlatironEHR包括至少265个社区的癌症诊所和3个高校的癌症中心，覆盖2500位医生和2百万例患者）。

PSM：

倾向评分匹配,CDK4/6抑制剂联合氟维司群对经治的HR+/HER2-ABC的三期研究,CDK4/6抑制剂+氟维司群,安慰剂+氟维司群,绝经前/后女性HR+/HER2转移性乳腺癌ER耐药：

辅助AI治疗1年复发或一线AI治疗进展,主要终点:

PFS（RECISTv1.1）次要终点:

总生存客观缓解率临床获益率安全性,MONARCH-2和MONALEESA-3研究中患者未经针对晚期疾病的化疗PALOMA-3入组了更多后线治疗人群，疾病严重程度相对较重;允许既往一线化疗，允许纳入经晚期多线治疗患者,MONALEESA-3：

Ribociclib,600mgQD,3周给药/1周停药,2:

1随机,CDK4/6抑制剂联合氟维司群的疗效数据（整体患者）,CDK4,6抑制剂降低疾病进展风险约50%，降低死亡风险约20-30%,1.TurnerNC,NEnglJMed.2018Nov15;379（20）:

1926-1936.2.CristofanilliM,LancetOncol.2016Apr;17（4）:

425-439.3.SledgeGWJr,JClinOncol.2017Sep1;35（25）:

2875-2884.,4.SledgeGWJr,JAMAOncol.2019Sep29;6

（1）:

116124.5.SlamonDJ,JClinOncol.2018Aug20;36（24）:

2465-2472.6.SlamonDJ,NEnglJMed.2020Feb6;382（6）:

514-524.,CDK4,6抑制剂联合氟维司群研究入组人群异同一览表,PALOMA-3入组了更多后线治疗人群，疾病严重程度相对较重,1.CristofanilliM,etal;LancetOncol.2016Apr;17（4）:

425-439.2.SledgeGWJr,etal.JClinOncol.2017Sep1;35（25）:

2875-2884.3.SlamonDJ,etal.JClinOncol.2018Aug20;36（24）:

2465-2472.,患者基线的不同对结果的影响,只有PALOMA-3允许晚期解救化疗，这类患者的OS不获益,2020ESMO,322P,对照组PFS存在明显差异，既往治疗线数，预后越差。

PALOMA-3对照组的m-PFS最短,基于HR或KM曲线展示CDK4,6抑制剂的亚组分析,三种CDK4,6抑制剂疗效数据一致的亚组老年患者内脏转移,高肿瘤负荷的患者（转移的器官数量3个）,无治疗间期（TFI）3年的患者,三种CDK4,6抑制剂疗效数据可能存在差异的亚组,原发内分泌耐药的患者,非内脏转移患者,仅骨转移的患者,无治疗间期（TFI）3年的患者,尽管三个CDK4/6抑制剂联合AI或联合氟维司群治疗HR+HER2-晚期乳腺癌的疗效相似，但基于各研究的亚组分析结果，某些人群可能稍有差异，具体表现在以下亚组：

CDK4/6抑制剂+氟维司群对原发内分泌耐药患者的OS,阿贝西利治疗原发内分泌耐药的OS有获益,哌柏西利对原发内分泌耐药的OS没有获益,PALOMA-3哌柏西利,MONARCH-2阿贝西利,原发内分泌耐药的定义为：

早期辅助内分泌治疗2年内复发，或者晚期一线治疗6个月内进展CristofanilliM,LancetOnc