线粒体自噬在COPD发病机制中作用的研究进展.docx

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线粒体自噬在COPD发病机制中作用的研究进展

2021线粒体自噬在COPD发病机制中作用的研究进展

综述

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是最常见的呼吸系统疾病之一。

自噬是内质网膜包裏并降解异常蛋白质和细胞器的细胞途径，对维持细胞正常生理功能至关重要。

线粒体是细胞中最重要的细胞器，主要参与能量生成和氧化还原反应等重要细胞过程。

线粒体自噬是一种选择性清除损伤线粒体的自噬过程，是维持线粒体功能和数量正常的重要途径。

越来越多的研究发现，线粒体自噬在COPD的病理生理过程中发挥着重要作用，故本文将线粒体自噬在COPD发病机制中的作用进行综述。

COPD是一种以逬行性、不可逆气流受限为特征的气道炎症性疾病，主要病理特征表现为肺泡破坏、气道炎症、黏液化生和细胞凋亡［1］。

据统计z全球已有3.84亿COPD患者［2］,其中47%的患者会出现中至重度呼吸困难［3］。

COPD的发病率和病死率居全球第5,病死率在呼吸系统疾病中占比最高，造成了巨大的社会和经济负担［4］。

自噬是一种降解受损细胞器和蛋白质的细胞途径，在这一过程中，内质网膜包裏异常的蛋白质及细胞器等融合为自噬体，后与溶酶体融合为自噬溶酶体，从而降解内容物，维持细胞稳态［3］。

激活的自噬在COPD的病理生理过程中发挥舂重要作用，包括参与黏液分泌过多、气道炎症和肌功能障碍等病理过程⑸。

线粒体是细胞中最重要的细胞器,具有双层膜结构，外膜参与脂质交换、钙离子信号转导等过程，内膜部分向内折叠形成嵋，参与三磷酸腺苜的产生、氧化还原反应和细胞死亡途径的调控。

事实上，线粒体的质量控制对于肺部细胞的稳态是至关重要的［6,7］，以迅速消除废物，并使其适应呼吸功能对能量的高需求。

线粒体质量的控制主要依赖线粒体自噬，即选择性降解受损线粒体的自噬过程。

在这一过程中，受损线粒体膜去极化，被周围的自噬体识别,并运输至溶酶体消化降解［8］。

越来越多的研究表明，线粒体自噬在COPD的病理生理过程中发挥着重要作用，故本文将线粒体自噬与COPD的关系进行综述。

1COPD中的线粒体自噬

1.1线粒体自噬的激活

有丝分裂作为选择性的自噬，是COPD的一种主要的自噬类型。

在COPD中，由一系列刺激触发的受损线粒体可分为两个功能不均匀的部分，随后，膜电位下降的子代线粒体被自噬溶酶体清除［9］。

这一机制对肺具有特别重要的意义，因为肺对能量供应的需求很高，而且对线粒体功能的依赖性很强。

多种信号通路和分子参与识别受损的线粒体以进行选择性降解［10］«线粒体外膜（outermitochondrialmembrane,OMM）的磷酸酶和张力素同源物诱导的激酶蛋臼1（phosphataseandtensinhomolog-inducedputativekinaseprotein1,PINK1）和帕金森病蛋白2（parkinsondisease2,PARK2）被认为是2种主要的调节蛋白［9］。

—旦线粒体膜电位急剧下降,OMM上的PINK1含量将趋于稳定，同时招募胞浆中PARK2到去极化的线粒体启动自噬。

简而言之，PINK1和PARK2能够协同作用检测线粒体的去极化、标记受损的线粒体并触发线粒体自噬［9］。

受体通路是另一个启动线粒体自噬的重要途径。

OMM上激活的受体包括B细胞淋巴瘤2（B-celllymphoma-2fBcl-2）/腺病毒E1B19000蛋白-交互蛋白3［11］sNix（又称BINP3样蛋白,BINP3L）［12］和FUN14区包含1（FUN14domaincontaining1,FUNDC1）［13］，此外，自噬和Beclinl调节者1和Bcl-2样13。

参与微管相关蛋白1A/1B轻链3B（Microtubule-associatedproteins1A/1Blightchain3B,MAPILC3/LC3或称LC3）的结合，并通过一系列调控机制触发自噬体吞噬和溶酶体降解［14,15］。

由此可见，线粒体自噬是一个由多种因素控制、多种途径协同调控的复杂过程。

研究发现，香烟烟雾提取物（cigarettesmokeextract,CSE）诱导COPD患者肺上皮细胞中线粒体膜电位降低z这一结果证明CSE能够引起线粒体功能障碍。

与此同时，损伤的线粒体通过激活线粒体动力相关蛋白1（dynamin-relatedprotein1,D中1）磷酸化和增加CSE暴露后PINK1的表达，触发了PINK1依赖的线粒体自噬［16］。

1.2线粒体自噬的保护作用

尽管线粒体自噬是维持肺部功能的重要生理过程，但是,具在COPD中的确切作用仍存在争议。

已有研究发现,CSE暴露造成的线粒体损伤，能够引起活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）生成增加,进而通过加速细胞衰老参与COPD的发病机制［17］oAhmad等［18］发现，PARK2介导的线粒体自噬是一种保护策略,能够去除线粒体碎片，以防止线粒体损伤的扩散。

进一步研究发现,CSE能够通过诱导p53积累并与PARK2相互作用，抑制PARK2异位触发线粒体自噬，进而导致细胞衰老，相反，若在一定程度上增加线粒体自噬将减缓细胞衰老。

与此同时，It。

等［17］用低浓度CSE（1%）诱导COPD细胞模型，发现敲除PINK1和PARK2基因可以抑制线粒体自噬，导致细胞衰老加速。

以上证据提示，线粒体自噬功能不足参与COPD发病机制，线粒体自噬在COPD中具有一定的保护作用。

最近的硏究表明，有丝分裂也可以控制炎症反应。

线粒体DNA不适当的有丝分裂能够抑制通过识别Toll样受体9（toll-likereceptor9,TLR9）和激活NOD样受体蛋白3（NOD-likereceptorprotein3,NLRP3）炎症小体引起的炎症反应［19,20］。

IL-1p为COPD发展过程中具有代表性的衰老相关分泌表型因子，就是通过TLR9信号转导和NLRP3炎症小体机制产生和激活的［21,22］。

1.3线粒体自噬的损伤作用

尽管已经证实，线粒体损伤和去极化能够触发线粒体自噬的激活，但是近来的一些硏究发现激活的线粒体自噬也会加重线粒体的损伤和去极化。

Mizumura等［16］为探讨PINK1介导的线粒体自噬在体外CSE诱导的上皮细胞死亡中的作用，从PINK1-/-小鼠及具相应的PINK1+/+小鼠分离出肺泡上皮细胞，经CSE（20%）处理后，用乳酸脱氢酶测定细胞毒性，发现与PINK1+/+细胞相比，PINK1细胞对CSE诱导的细胞毒性具有抵抗力。

以上结果表明，PINK1介导的线粒体自噬对CSE诱导的细胞死亡具有促进作用。

另外，PINK1、受体交互蛋白激酶3和Drp1在COPD肺组织中的表达增加进一步支持了线粒体自噬依赖的细胞凋亡是COPD发病的原因之一［16］。

进一步使用线粒体自噬抑制剂Mdivi-1作用于肺泡上皮细胞，发现细胞凋亡受到抑制，肺功能得到缓解［16］。

可见，在体外模型实验中，线粒体自噬在COPD发病过程中既有保护作用，又有损伤作用,造成这一矛盾现象的原因可能与实验时采用的CSE的浓度差异有关。

2线粒体自噬的调控通路

2.1PINK1-PARK2

PINK1-PARK2是膜去极化线粒体清除的主要通路。

PINK1是线粒体丝氨酸/苏氨酸激酶，在正常线粒体中，PINK1含量较低z多数被电压依赖的蛋白酶降解，一旦线粒体受损，线粒体膜去极化，电压依赖的蛋白酶活性受到抑制，膜上的PINK1迅速积累，后招募E3泛素连接酶PARK2进入线粒体，同时介导线粒体底物泛素化，包括Bcl-2、线粒体融合蛋白，与受体蛋白p62/sequestosome-1结合，能够识别噬菌体上泛素化的底物和LC3,最后，噬菌体在LC3介导下包裏受损线粒体，形成自噬体[17,23]。

PINK1是本通路的上游信号，具积累主要依赖线粒体损伤所致的膜电位降低［23］,同样，轻度升高的PINK1水平可能一定程度上反映了线粒体损伤［7,24］。

Araya等［7］发现PARK2在COPD患者肺组织中表达降低z导致线粒体自噬不充分，这可能是COPD发病机制中的重要部分OPINK1的积累能够招募PARK2,却并不依赖于PARK2的表达。

大量的体外实验表明，在PINK1表达降低的情况下，PARK2过表达也足以诱导CSE暴露时的线粒体自噬，导致线粒体ROS产生増加和细胞衰老，相反z

PINK1过表达却不能恢复PARK2基因敲除引起的线粒体自噬功能受损［7］。

因此，PARK2蛋白表达水平作为PINK1-PARK2通路的下游信号,是该通路介导的线粒体自噬的限速因子。

以上结果表明，PINK1、PARK2作为线粒体自噬的关键调控点，在COPD发病中起关键作用，这一发现将成为COPD新的治疗靶点。

2.2Nix蛋白

Nix最初被认为是Bcl-2家族中仅有BH3结构域的促凋亡蛋白，作为PARK2的底物，可驱动PARK2介导的线粒体自噬，是线粒体选择性清除所必需的［25］。

事实上,Nix定位于线粒体外膜，通过调节线粒体外膜透性诱导线粒体自噬引发细胞死亡［26］。

该蛋白主要通过驱动线粒体自噬和细胞死亡确保红细胞成熟过程中的线粒体质量。

在视网膜神经节细胞和巨噬细胞的分化中也存在Nix介导的线粒体自噬［26］。

然而，人们对于Nix在COPD发展过程中气道上皮细胞损伤中的作用依然知之甚少。

有硏究表明，CSE能増加气道上皮细胞Nix蛋白的表达，从而诱导线粒体自噬，引起细胞死亡［27］。

当气道上皮细胞被7.5%的CSE刺激时，Nix的过表达诱导线粒体自噬，加重线粒体功能障碍和细胞损伤。

相反，Nix-siRNA能够明显抑制7.5%的CSE刺激气道上皮细胞引起的线粒体自噬，减轻线粒体功能障碍和细胞损伤［27］。

然而，Nix介导的线粒体自噬的机制尚不清楚，主要有3种假说模型，

（1）Nix触发线粒体去极化，进而导致线粒体自噬和清除；

（2）Nix具有一种新的功能，即独立于触发线粒体去极化能力的自噬成分；（3）Nix可以与Beclin-1竞争结合Bcl-2或Bcl-XL,从而增加细胞液中的游离Beclin-1,进一步促逬自噬通量［27］。

Nix作为介导线粒体自噬的重要受体蛋白，与PINK1、PARK2—致，可以作为COPD治疗的新的研究方向。

2.3Drp1

线粒体是一个存在动态变化的细胞器，通过融合过程进行结合，同时通过裂变过程进行分裂。

线粒体融合由外膜线粒体融合蛋白1、融合蛋白2和内膜视神经萎缩蛋白介导，而Drp1.线粒体分离因子、线粒体分离蛋白1则通过与外膜蛋白结合参与线粒体的分裂［28］。

线粒体分裂是线粒体自噬起始的必要条件，D中1作为线粒体分裂的关键调节因子，对线粒体自噬的触发至关重要。

目前为止，Drp1在COPD中的作用尚不明确。

有证据表明，Drp1依赖的线粒体自噬可以作为细胞凋亡的上游调节因子，抑制Drp1可部分阻止固有凋亡［29］。

Zha。

等［29］进一步证实了这—理论，Drp1能够刺激促凋亡蛋白Bax寡聚和细胞色素C释放，这是线粒体外膜通透性增加和凋亡因子释放的必要条件。

以上结果表明，

Drp1通过细胞凋亡和线粒体自噬参与COPD的发病过程z抑制Drp1有望作为治疗COPD的新途径。

2.4其他重要蛋白

核纤层蛋白B1可以通过激活雷帕霉素靶点信号通路，触发线粒体自噬，加速细胞衰老［30］。

黏液蛋白5AC能够通过介导自噬-JNK-AP-1级联通路z参与CSE诱导的黏液产生［31］。

FUNDC1是一种完整的线粒体外膜蛋白，是缺氧诱导的线粒体自噬的受体，该蛋白通过与LC3的相互作用触发线粒体自噬［13］。

2线粒体自