神经痛或周围感觉神经病变的硼替佐米剂量调整中国临床试验注册中心.docx
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神经痛或周围感觉神经病变的硼替佐米剂量调整中国临床试验注册中心
研究者发起的临床研究
硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松（BCD）方案与
硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（BTD）治疗初治的
AL淀粉样变性的随机对照研究
研究方案
研究方案编号：
申办者：
版本：
日期：
保密声明
本文件包含的相关信息涉及商业机密和商业信息，这些商业信息属于保密内容或专有信息，若非法规要求，任何人不得擅自公开这些保密内容。
任何接触到该文件的个人应当了解文件的专有性或机密性，并不得擅自公开文件。
以上文件保密方面的限制条款将适用于未来提供给你的任何注明具有专有性或机密性的资料
研究者同意
本人已经认真阅读了本试验方案，并认可该方案涵盖了执行试验所需的所有必要内容。
本人将依据研究方案进行试验，并在指定时间内完成研究。
本人将向协助本人进行此次研究的所有人员提供本研究方案和全部相关资料的复本。
我将同他们就这些材料进行讨论，以确保他们完全了解有关试验药物及如何进行试验。
研究者签字：
日期：
________________________
研究者姓名（打印或者印刷）：
_________________________
研究单位名称及地址：
___________________________________________
电话号码：
______________________________
合作研究者签字：
日期：
______________________
合作研究者签名（打印或者印刷）：
_____________________
电话号码：
_____________________
*在进行试验期间如果研究者地址或电话号码改变，研究者会以书面形式发给申办者，并不需要修改方案。
摘要
目的：
评估硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松（BCD）方案与硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（BTD）治疗初治的原发系统性（AL型）淀粉样变性的疗效与安全性的差异。
研究设计概述：
本研究为多中心、随机对照的临床研究，计划纳入120例初治的AL型淀粉样变性患者（每组60例），主要是为了评估硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松（BCD）方案与硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（BTD）治疗初治的AL型淀粉样变性的疗效与安全性的差异。
这项研究包括三个阶段：
筛选/基线期、治疗期和治疗结束后的随访期。
在筛选/基线期，获取知情同意书，核查入选/排除标准，收集人口学资料、病史资料，进行生命体征、心电图、CT/B超/X线检查、体格检查、实验室检查、女性患者做妊娠试验、骨髓细胞学及活检，通过肾活检、肠粘膜活检明确AL型淀粉样变性的病理诊断及累及器官，同时评估ECOG-体力状态、按照梅奥标准进行危险分层。
在治疗期，受试者随机分为两组，分别接受BCD方案与BTD方案，两种方案的总疗程数均设为4疗程，28天一疗程。
BCD用药方案为硼替佐米1.3mg/m2，皮下注射（对于水肿严重，≥3级者可使用静脉小壶），每周一次，d1，8，15，22天；CTX300mg/m2，每周一次，d1，8，15，22天；地塞米松40mg，每周一次，d1，8，15，22天。
BTD用药方案为硼替佐米1.3mg/m2，皮下注射（对于水肿严重，≥3级者可使用静脉小壶），每周一次，d1，8，15，22天；地塞米松40mg，每周一次，d1，8，15，22天；沙利度胺50mg（如患者可耐受可加至100mg）第1-28天。
如果出现3-4级的非血液毒性事件、粒细胞减少性发热或者4级血液毒性事件，停止治疗两周。
如果毒性缓解可以重新开始给药，但是需要将硼替佐米剂量减少25%（1.0mg/m2）。
如果出现2级周围感觉神经病变伴或不伴1级神经痛，或者单独出现2级神经痛，将硼替佐米剂量从1.3mg下调至1.0mg/m2。
如果出现3级感觉性神经病变或2级神经痛伴有感觉症状，将剂量从1.3mg下调至0.7mg/m2。
合并3级感觉性神经病变和神经痛或者任何4级神经毒性时需停止硼替佐米治疗。
所有患者在治疗结束后接受12个月的随访，每3个月进行一次。
本研究中的主要疗效指标为药物治疗12月后的完全血液学缓解率（CR），次要疗效指标为血液学总体缓解率（ORR，即CR+PR），血液学非常好的部分缓解率（VGPR），血液学部分缓解率（PR），器官反应率和复发率。
主要疗效指标在治疗期每个疗程进行评估，共4次。
在治疗结束后随访期每3个月评估一次，共4次。
入组前2周到研究结束期间的合并用药需要记录。
从签署知情同意书到研究结束后30天发生的不良事件均需报告。
研究人群：
入组患者必须符合下述标准：
●18到75之间，男女不限；
●经活检明确的AL型淀粉样变性患者，既往未接受化疗；
●出现可测量的血清和/或尿异常M蛋白或游离轻链（dFLC>50mg/L）；
●心功能分级1-3级；无严重心律失常；
●不合并感染、血栓、出血等情况；
●患者在入组前14天以内必须满足以下条件
⏹嗜中性粒细胞绝对计数≥0.75×109/L；血小板计数≥50×109/L；
⏹血清碱性磷酸酶<3倍正常值上限；
⏹血清总胆红素<1.5倍正常值上限；
⏹血清丙氨酸转氨酶（ALT）<2.5倍正常值上限；
⏹血清天门冬氨酸转氨酶（AST）≤2.5倍正常值上限；
⏹血清肌酸酐≤2mg/dL（≤176.8mmol/L）；
●患者（或其法定代表人）签署知情同意书，表明理解研究的目的和过程要求，并且愿意参加此研究。
排除标准
符合下述任一标准的可能受试者将被排除出试验：
●已知或可疑实验药物过敏史；
●合并多发性骨髓瘤；
●周围神经病变≥CTCAE2级；
●妊娠或哺乳期女性，以及不愿意在研究中采取避孕措施的患者；
●在入组前6个月内，患者患有未控制的或严重的心血管疾病，包括心肌梗塞，纽约心脏病学会（NYHA）（附录3）定义的IV级心衰、未控制的心绞痛、症状明显的心包疾病，30天之内有发作性晕厥；
●合并各种类型的活动性感染
●合并血栓或出血等情况；
●患有严重的躯体疾病或精神疾病，可干扰本临床研究的情况；
●其他不合适参加本临床实验的情况。
随机和盲法
本研究是为随机对照实验，不设盲法。
随机方法采用中心分层随机，随机号由指定数据管理中心生成并分配，分层方法根据NT-ProBNP和cTNI的水平分为三组，NT-ProBNP<332pg/mL和cTNI<0.035ng/mL为
期，两者之一高于cut-off值为
期，两者都高为
期。
给药剂量和给药方法
治疗方案
BCD用药方案为硼替佐米1.3mg/m2，皮下注射（对于水肿严重，≥3级者可使用静脉小壶），每周一次，d1，8，15，22天；CTX300mg/m2，每周一次，d1，8，15，22天；地塞米松40mg，每周一次，d1，8，15，22天。
BTD用药方案为硼替佐米1.3mg/m2，皮下注射（对于水肿严重，≥3级者可使用静脉小壶），每周一次，d1，8，15，22天；地塞米松40mg，每周一次，d1，8，15，22天；沙利度胺50mg（如患者可耐受可加至100mg）第1-28天。
给药方法
硼替佐米的给药剂量（mg）将根据体表面积（BSA）决定，注射方法为皮下注射（对于水肿严重，≥3级者可使用静脉小壶），统一由生理盐水配制，配制方法为1ml生理盐水：
2.5mg硼替佐米，皮下注射部位首选腹部，其次为大腿内侧皮肤。
地塞米松和环磷酰胺的用法为静脉用药，生理盐水配制；沙利度胺为每晚睡前口服。
剂量调整和延迟
不允许对任何患者增加剂量，每次硼替佐米之间的间隔至少72小时。
在给予每剂量的研究药物之前，对受试患者进行评估，明确患者在前次给药后是否出现过可能的毒性作用。
毒性评估按照国家癌症机构常见毒性反应不良事件标准（NCICTCAE）3.0版进行。
先前已经明确或任何时候新近观察到的不良事件，除外硼替佐米相关性神经痛和/或周围感觉神经病变，将按照下述方法理：
Ø如果患者出现3级的中性粒细胞减少伴发热，4级中性粒细胞减少持续超过7天，血小板计数<10,000/L，或者研究者认为患者出现了任何3级的与硼替佐米相关的非血液系统毒性，那么研究药物将短期停止给药。
♦对于非血液系统毒性，硼替佐米暂停给药，最长至两周，直至毒性恢复至2级或更佳状态；
♦对于血液系统毒性，硼替佐米暂停给药，最长至两周，直至患者的ANC750/L并且血小板计数30,000/uL。
Ø如果硼替佐米暂停给药后毒性反应并不消失（如上述定义），那么必须中止给药。
Ø如果毒性作用消失，如上述所定义，重新开始硼替佐米治疗，剂量必须减少约25%，如下述：
♦如果患者接受1.3mg/m2剂量，将剂量降至1.0mg/m2；
♦如果前次减量后使用1.0mg/m2剂量治疗，将剂量降至0.7mg/m2；
♦如果前次减量后使用0.7mg/m2剂量治疗，中止硼替佐米治疗。
不允许将剂量降至0.7mg/m2以下。
神经痛或周围感觉神经病变的硼替佐米剂量调整
出现硼替佐米相关性神经痛和/或周围感觉神经病变的患者按照下述表格处理：
出现硼替佐米相关性神经痛和/或周围感觉神经病变患者管理
周围感觉神经病变
（NCICTCAE分级[Version3.0]）
0
1
2
3
4
正常
无症状，腱反射消失或感觉异常（包括针刺感）但不影响功能
感觉变化或感觉异常（包括针刺感），影响功能但不影响ADL
感觉变化或感觉异常，影响ADL
残疾
神经病性疼痛
（NCICTCAE分级[Version3.0版]）
0
无
不处理
不处理
降低1剂量水平
暂停药;
降低2剂量水平
需要进度表
中止硼替佐米治疗
1
轻度疼痛但不影响功能
不处理
不处理
降低1剂量水平
暂停药;
降低2剂量水平
需要进度表
中止硼替佐米治疗
2
中度疼痛：
疼痛或镇痛药物影响功能，但不影响ADL
降低1剂量水平
降低2剂量水平
暂停药;
降低2剂量水平
暂停药;
降低2剂量水平
需要进度表
中止硼替佐米治疗
3
重度疼痛：
疼痛或者镇痛药物严重影响ADL
暂停药;
降低2剂量水平
需要进度表
暂停药;
降低2剂量水平
需要进度表
暂停药;
降低2剂量水平
需要进度表
中止硼替佐米
治疗
中止硼替佐米治疗
4
残疾
中止硼替佐米治疗
中止硼替佐米治疗
中止硼替佐米治疗
中止硼替佐米
治疗
中止硼替佐米治疗
ADL=日常活动
暂停给药=停止硼替佐米给药，最长3周，直至毒性恢复至1级或更好状态。
需要进度表=需要调整进度表，将硼替佐米每周两次给药（第1，4，8和11天）调整为每周一次给药（第1和8天）。
如果患者已经在使用每周一次给药进度，那么以每隔一周的给药频率给药（例如，第1天，第22天）。
对于前次使用1.3mg/m2硼替佐米治疗的受试患者，“降低1个剂量水平”的意思是说将硼替佐米剂量降到1.0mg/m2，而“降低2个剂量水平”的意思是说将硼替佐米剂量降至0.7mg/m2（同时进行进度表调整，如果表格要求的话）。
对于先前使用1.0mg/m2硼替佐米治疗的受试患者，“降低1个剂量水平”的意思是说将硼替佐米剂量降到0.7mg/m2，而“降低2个剂量水平”至0.7mg/m2总是同时进行进度表调整。
对于先前使用0.7mg/m2剂量硼替佐米治疗的受试患者，“降低1个剂量水平”的意思是说需要进行进度表调整。
如研究者认为患者临床出现症状与地塞米松、环磷酰胺及沙利度胺有关，可对上述三种药物的剂量进行减量或停药。
合并用药
从用研究药物前2周内开始到研究结束期间所有除研究用药以外的其他用药均需记录。
允许用药
研究过程中如果有需要可以采用下面的药物治疗和支持疗法举例：
Ø洛哌丁胺治疗腹泻，首次水样便后开始用药
Ø止吐药
Ø护肝、护胃药
Ørh-EPO、G-CSF
Ø抗生素和抗真菌治疗药物
Ø利尿剂
禁忌用药
任何时候都禁止使用下述药物和支持治疗：
Ø除方案外的所有抗肿瘤药物，除外那些有抗肿瘤活性却因其他病因而使用的药物（例如，甲地孕酮[Megace®]，环氧化酶-2[COX-2]抑制剂）；
慎用药
受试者应慎用下述药品：
Ø任何抑制（例如西咪替丁、红霉素、氟西汀、酮康唑、帕罗西汀）或诱导（例如卡马西平、苯巴比妥、利霉素）CYP2C19和CYP3A4酶的药物；
Ø与周围神经病变（例如胺碘酮、抗病毒药物、异烟肼、呋喃妥英或者他汀类药物）或降低血压相关的合并用药。
在研究期间，如患者应用试验药物以外的其他药品，需详细记录辅助用药。
疗效评价/标准：
疗效评估主要采用国际工作组发表的AL型淀粉样变性疗效评价标准，本研究中的主要疗效指标为12月后的血液学完全缓解率（CR），次要指标为总体血液学缓解率（ORR），部分缓解（PR）,非常好的部分缓解（VGPR），器官反应率和生存分析数据。
血液学的缓解定义为（Comenzoetal,2012）：
部分缓解（PR）：
dFLC下降≥50%；非常好的部分缓解（VGPR）：
dFLC下降至＜40mg/L；完全缓解（CR）：
FLC水平正常，kappa/lambda比值正常，血、尿免疫固定电泳阴性。
对于基线状态FLC正常或dFLC＜40mg/L的患者，如果M蛋白＞5g/L，可套用多发性骨髓瘤的标准。
CR后疾病的进展定义为：
发现任何水平的M蛋白或FLC比值异常（受累轻链的水平必须翻倍）；PR后疾病进展的定义为：
血M蛋白水平提高不低于50%至＞5.0g/L，或尿M蛋白水平提高不低于50%至＞200mg/d（必须出现明显的峰）或FLC水平提高不低于50%至＞100mg/L。
器官反应的定义见下表：
器官反应的定义
器官
缓解
进展
心脏
N端前脑钠肽下降（基线状态≥77pmol/L的患者，比例下降＞30%，绝对值下降＞35poml/L）
或
心功能改善（基线状态NYHA3级或4级的患者，下降≥2级）
N端前脑钠肽上升＞30%，绝对值上升＞35pmol/L（不适用于肾功能进行性恶化的患者）
或
肌钙蛋白提高≥33%
或
射血分数下降≥10%
肾脏
尿蛋白定量下降≥50%，绝对值至少下降0.5g/d（治疗前尿蛋白定量＞0.5g/d），与基线状态相比，肌酐和肌酐清除率的恶化不超过25%
有反应患者也可按最新标准进行：
肾脏完全缓解：
尿蛋白下降＞95%，肾脏部分缓解：
尿蛋白下降＞75%，肾脏微小缓解：
尿蛋白下降＞50%，<75%。
尿蛋白定量增加≥50%（至少1g/d）至＞1g/d
或
血肌酐或肌酐清除率的恶化≥25%
肝脏
异常的碱性磷酸酶下降≥50%
肝脏减小≥2cm
碱性磷酸酶在最低值的基础上升高≥50%
外周神经系统
肌电图神经传导速率改善（罕见）
肌电图或神经传导速率提示进展性的神经病变
安全性评价：
所有接受治疗的患者都要进行毒性评价。
所有不良事件的报告，除了AL进展导致的不良事件，将从签署知情同意书的时间开始直至最后一次用药后的30天，或者开始新的抗肿瘤治疗的时间，以先到的时间点为准。
最后一次用药后30天之后的不良事件，只记录那些与研究药物相关的不良事件。
任何在研究结束时仍持续存在的有临床意义的异常情况都将被研究者紧密跟踪，并直到问题解决或者患者达到临床稳定终点。
在每个随访周期对不良事件进行评估，不良事件根据国立癌症研究院不良事件通用命名标准（NCICTCAE）3.0版进行分级。
至少接受过1次治疗及至少进行1次安全性评价的受试者均包括在安全性分析集中。
以不良事件种类、发生率及严重程度等来总结安全性数据。
受试者中止/退出研究
中止治疗
以下情况受试者应中止研究治疗：
●研究者出于安全考虑（如不良事件）认为中止治疗对受试者最有益；
●受试者怀孕（如果妊娠为特定的排除标准）；
●受试者疾病进展；
●不满足入选标准；
●出现符合中止研究标准的情况，如违反方案（任何违反方案的行为都由研究者评估，在咨询申办方后决定其是否严重到需要退出研究）；
●受试者自愿中止研究。
受试者在任何情况下都有中止研究的自由，并且在他们的后续治疗中不会因此而受到任何歧视；
●受试者失访。
退出研究
受试者出现以下任一结果，须退出本研究：
●失访
●撤回知情同意
●研究治疗中止（如果可能，做最后评估）
退出研究的受试者一定要问其退出的原因以及是否存在任何不良事件。
末次随访时需要进行全面的评价，并尽可能做到详尽。
如果可能，研究者也应该对这些患者进行随访和评价。
中止研究的原因必须记录在病例报告表（CRF）内。
中止或退出研究的受试者在末次给药后必须随访，并尽可能做到详尽。
研究过程中的所有不良事件及严重不良事件（SAEs）都应该得到随访直到问题获得最大程度的解决。
退出受试者的研究药物不能再分发给其他受试者。
统计方法：
统计软件采用SPSS13.0统计软件包。
。
采用描述性统计对所有数据进行分析，包括人口统计学数据、基线、各类评分表评分以及所有安全性数据等。
针对计量资料，描述其均数、标准差、有效例数、中位数、最大值和最小值，并计算均数的95%可信区间；针对计数资料，描述其频数和百分比，根据数据的实际情况计算率的95%可信区间。
根据治疗前后评分差值是否满足正态性，计量资料的组内比较采用配对t检验或配对资料的wilcoxon符号秩检验。
采用wilcoxon秩和检验对等级资料进行分析，并采用χ2检验或Fisher精确概率检验对计数资料进行比较。
如无特别说明，本研究采用的假设检验均为双侧检验，以0.05为检验水准。
附表：
器官受累的标准
受累器官
标准
心脏
无其他原因，超声心动图示平均左室壁厚度＞12mm
在没有肾功能不全和房颤的情况下，N端前脑钠肽＞39pmol/L
肾脏
尿蛋白＞0.5g/24h（非本周蛋白尿）
肝脏
肝脏最大直径＞15cm（排除心衰）
碱性磷酸酶＞正常上限1.5倍
神经
周围神经病；对称性下肢感觉运动轴突性周围神经病
自主神经病；胃排空障碍，假性梗阻，体位性低血压，与直接的器官浸润无关的排尿障碍
胃肠道
活检证据
肺
活检证据
影像学提示间质浸润
软组织
巨舌，关节病，皮肤改变，活检证实的肌病或肌肉假性肥大，淋巴结病，腕管综合征
试验流程图
研究阶段
筛选期1
治疗期2
随访期3
/基线
随访
Screen/V0
V1
V2
V3
V4
V5-V8
疗程1
疗程2
疗程3
疗程4
随访期
知情同意书
x
入选/排除标准
x
人口学资料
x
病史
x
伴随疾病
x
生命体征
x
x
x
x
x
x
体表面积
x
x
x
x
x
体格检查
x
x
x
x
X
X
组织活检
x
受累器官/轻链类型
x
ECOG-体力状态
x
x
x
x
x
x
血常规
x
x
x
x
x
x
血电解质、肝肾功能、血糖血脂、NT-proBNP、TNT
x
x
x
x
x
x
尿蛋白定量，尿M蛋白鉴定，24小时尿轻链检查
x
x
x
x
x
x
AKP
x
x
x
x
x
x
妊娠试验4
x
心电图
x
x
x
x
x
心脏超声5
x
x
x
x
x
X（每6月一次）
肝脏超声6
x
x
x
x
x
X
血M蛋白定量
血游离轻链
x
x
x
x
x
x
骨穿（细胞免疫表型）
x
x
x
DNA以及血清的标本留取
x
x
X（最后一次随访）
细胞遗传学信息7（可选）
x
神经肌电图检查（可选）8
x
x
X（最后一次随访）
临床疗效
x
x
x
x
x
研究用药情况
x
x
x
x
合并用药9
X<-------------------->X
不良事件10
X<-------------------->X
1.筛选期时间窗为-14天-0天。
2.访视窗：
治疗期±3天，治疗结束后随访期±5天。
3.随访期：
每3个月随访一次，随访时间24个月，加之ASCT后12月的一次访视，共9次。
4.所有有生育能力的女性均需进行该项检查。
5.合并心脏受累者治疗期间随访期间需检查，无心脏受累者后续可不查；
6.合并肝脏受累者治疗期间随访期间需检查，无肝脏受累者后续可不查；
7.可选项目，有条件的中心可查；
8.该项检查只在临床提示有神经系统受累的患者中进行，其他患者不执行。
9.从用研究药物前2周内开始到研究结束期间所有除研究用药以外的其他用药均需记录。
10.不良事件从签署知情同意书开始，一直到研究结束后30天。
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