创新药物研发中CMC要求学习笔记.docx

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创新药物研发中CMC要求学习笔记

创新药物研发中的CMC要修业习笔录

一、背景

1、2015年11月11日原食药监局公布2015年第230号文指出：

第三条、优化临床试验申请的审评审批

对新药的临床试验申请，推行一次性同意，不再采纳分期申报、分期审评审

批的方式；审评时要点审察临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全。

增强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的交流交流，实时解决注册申请和临床试验过程中的问题。

申请人需按要求实时补报最新研究资料。

在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验达成后，申请人应实时提交试验结果及下一期临床试验方案。

未发现安全性问题的，可在与药审中心交流后转入下一期临床试验。

申请人应照实报告临床试验中发生的严重不良事件，准时提交研究年度报告；对不可以控制临床试验安全性风险的，应立刻停止临床试验。

药审中心与申请人当面交流，应就地形成会议纪要列明议定事项。

并将创新药物申请归入优先审评之中。

2、2016年6月，国家食药监总局公布《药物研发与技术审评技术交流交流管理

方法（试行）》，并于2018年3月公布改正稿向民众征采建议：

方法指出，创新药物能够在临床各期试验前提交Ⅱ类会议申请，即临床试验

申请前（Ⅰ期临床前）、Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前以及提交上市申请前提交会

议申请。

3、2018年7月27日，国家药监局公布2018年第50号文，就交流交流会给出了详细安排，并重申了展开Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前交流交流会的重要性。

（十一）关于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申报资料质量的，或国际同步研发的国际多中心临床试验申请，在看管系统完美的国家和地域已经获准实行临床试验的，申请人可不经交流交流直接提出临床试验申请。

（十二）已获准展开新药临床试验的，在达成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验后、展开Ⅲ期临床试验以前，申请人应向药审中心提出交流交流会议申请，就包含Ⅲ期临床试验方案设计在内的要点技术问题与药审中心进行议论。

申请人也可在临床研发不

同阶段就要点技术问题提出交流交流申请。

（十四）关于更改临床试验方案、重要药学更改、非临床研究重要安全性发现等可能增添受试者安全性风险的，申请人应按有关规定实时递交增补申请。

药审中心应在规准时限内达成技术审评，并可视技术审评状况通知申请人改正临床试验方案、暂停或停止临床试验。

（重要药学更改？

）

药学的重要更改（包含但不限于以下）：

生产API的合成门路（包含化学键形成步骤的物料改变、最后一步反响和/或结晶步骤所用溶剂的改变）；

关于发酵生产或许从天然原料（如植物、动物或许人体）衍生的API质量产

生影响的生产工艺；

关于发酵生产或许从天然原料生产的API，能直接或间接影响病毒或杂质清

楚的生产工艺；

从一种生产方法（护额学合成、发酵或许由天然原料衍生）变成另一种生产方法；

关于天然原料衍生的API，其原资料（如动植物、种属、使用部位）或原产国；

关于发酵生产的API，微生物种属和/或菌种；

质量标准的一些方面（？

）；

API或许制剂的灭菌方式；

给药门路；

制剂的组分和/或剂型；

能影响药物质量的制剂生产工艺；

能影响药物质量的制剂容器密闭系统（如计量能力、计量开释等）

参照文件：

FDA,2003年公布的指南《新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE

组织翻译；

问题：

盐型改变呢？

以上举措，都是为了加速创新药物的研发。

那么作为研究基础之一的CMC研究也一定依据研发规律和实质分阶段展开。

二、分阶段的CMC研究

（一）、一般考虑：

1、CMC分阶段研究的必需性

在创新药的研发过程中，安全性和有效性问题是裁减候选化合物的主要问题，药学研究主假如支持临床前研究和临床研究的顺利展开，并保证拟上市药物的质量可控性和安全性（药学工艺及其更改也会直接影响药物的安全性）。

在创新药研究过程中，联合临床研究的需要、放大生产需要、跟着对药物认知渐渐深入等等，不停需要对药学研究工作进行调整优化，比如剂型、规格的调整，处方

工艺的不停完美，剖析方法的不停优化，等等。

更改是创新药研发过程中一个永久的主题，一般状况下更改主要发生I、II期临床试验阶段，进入III期临床后极少再发生影响产质量量的重要更改，即在创新药的初期研发阶段，药学方面还存在很大的不确立性。

2、杂质研究

杂质研究依据CMC研究的阶段不一样，会采纳不一样的要求，研究到不一样的深度，可是有些一般考虑：

2.1考虑杂质检测方法的选择和考证；

2.2研究过程中全部批次的样品，包含各样生产规模的样品中杂质的完好记

录，这些数据将是制定杂质限度的重要依照；

2.3在杂质限度制定时，必定要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性、产

品的稳固性。

关于创新药物中超出判定限度的杂质，要特别加以注意；

关于构造明确，并已知毒性的杂质，能够直接计算出每天的最大

摄取量；

关于未知毒性的杂质，应当进行毒性试验（包含遗传毒性），根

据NOEL值，计算杂质的每天克接受的最大摄取量；

2.3.4要关注API以及制剂稳固性研究过程中产生的杂质（未知构造和已知构造都要关怀），建议存心识地增添强迫降解条件，并对较大杂质进行定型和

/或定量研究。

3、临床试验的目的：

创新药的研发是一个高风险、高投入、长周期的过程。

第一是研究靶点确实认以及数百万个候选化合物的挑选；接着在动物体内进行临床前研究，要评论估药物的安全性，并为初次人体试验设计供给数据支持；

3.1I期临床是对临床药理学及人体安全性的初步评论，并为给药方案的制

定供给依照；

3.2II期临床是药物治疗作用的初步评论阶段，初步评论药物对目标适应

症患者的治疗作用和安全性，也为III期临床试验设计和给药剂量方案确实定提

供依照；

3.3III期临床是药物治疗作用确实证阶段，进一步考证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评论利益微风险关系，最后为药物注册申请供给充分的依照。

4、晶型研究

晶型研究直接关系到药物的治疗成效和制剂质量，是药物研究过程中物质研究的最高阶段，是控制药物质量的要点技术之一（特别关于难溶性API的口服固系统剂等）。

晶型研究也有一些一般考虑。

4.1新药优势晶型，优势晶型与成药性亲密有关（稳固性、汲取代谢特色、

毒性的影响等）；

4.2完好挑选方法的运用；

4.3晶型和制剂的相联合的系统研究方法。

参照文件：

1、创新药药学研究的特色及技术考虑,康建磊,《药物审评研究》，2016年，39（4），664；

2、FDA，1995年公布的指南《新药Ⅰ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE

组织翻译

3、FDA,2003年公布的指南《新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE组织翻译；

4、创新性化学药物杂质研究目的、思路和技术要求，魏农农，《中国新药杂志》，2008年

17（16），1461

5、创新药物研发中的CMC阶段性研究，何伍、潘卫三，《中国新药杂志》，2010年19

（2），

95

6、创新药物晶型研究的现状与发展需求，杜冠华等，《第五届全国晶型药物研究技术学术商讨会》大会特邀报告

（二）、分阶段的CMC研究：

1、支持Ⅰ期临床的CMC研究

此阶段研发要点在于制备充分的原料和制剂，以供药理毒理和Ⅰ期临床的研究；同时形成一套能有效控制产质量量的生产流程、查验放行的质量文件。

所以关于新药申请Ⅰ期临床研究的药学研究资料，应依照药物研发的规律，要点关注产质量量可控，既而对计划研究的受试者安全性有关的药学研究信息。

1．1原料研究：

1）、化合物的理化性质

可能与制剂性能有关的原料药的晶型、溶解度、浸透性、粒度等要点理化特征的研究

2）、制备工艺

应供给原料药制备工艺资料，包含反响流程图，要注明研究使用的溶剂、试剂和催化剂等，一般状况下不要求工艺考证。

关于无菌工艺步骤应研究灭菌/除菌工艺以及无菌保证举措。

3）、质量控制

初步的质量标准，说明检查项目、可接受限度和剖析方法。

代表性批次的质量数据比较等。

3.1）鉴于现有知识对杂质谱的分析，

3.2）有关物质检查专属性、敏捷度的方法学考证，

3.3）潜伏遗传毒性杂质剖析和控制、溶剂残留和元素杂质应切合相应的法例和指导原则（该阶段的研究需要依据临床试验或安全性的数据提出能够被

接受的极限，该极限需要获取有关数据的支持，如每天摄取的最大同意水

平）。

4）、稳固性

原料药稳固性研究资料：

4.1）适合的剖析方法，

4.2）代表性样品的初步数据及其余支持性稳固性研究数据，应供给要点项

目的代表性图谱。

4.3）稳固性数据应能支持新药的理化参数在计划的临床研究时期切合要求，

假如计划的试验周期极短，可供给有限的支持性稳固性数据。

4.4）在保证临床试验时期药物的稳固性的基础上，逐渐累积稳固性数据，

支持进一步的临床开发。

直接接触的包装资料及储存条件（包材相容性？

新资料的关系审评？

）

1．2制剂研究

I期临床往常采纳的剂型比较简单，比如口服制剂采纳粉末装胶囊，或许制备成混悬液、溶液等，以方便剂量探索，此阶段的剂型和处方工艺还存在很大的不确立性，不是药学评论的要点，要点是保证临床试验样品的稳固、安全。

应注意说明临床试验拟采纳制剂和毒理学试验所用制剂在生产、特征方面的差别，议论这些差别对安全性可能的影响程度，保证用于临床前动物实验、临床试验等所用的药物在药物的质量上拥有可比性。

1）、剂型及产品构成研究

处方构成、用量（及其依照？

）；辅料应切合相应的药用标准（辅料的元

素杂质，基因毒性杂质、内毒素、微生物控制？

）；国内外制剂中还没有使用的全

新辅料应关系申报（依照要求提交辅料的CMC资料？

）

2）、工艺

无菌制剂做灭菌工艺及无菌保证举措的考证工作；特别规工艺制剂要研究的更为详尽（？

，什么程度可能要详细问题详细剖析，保证质量可控、批次均一等？

）

3）、质量控制

初步的质量标准，说明检查项目、可接受限度和剖析方法（应依据急性、产品特色等设置适合的质控项目）。

3.1）鉴于现有知识对杂质谱的分析，要点为降解门路和降解产物的初步研究。

3.2）剖析方法的专属性、敏捷度的方法学考证，

3.3）潜伏遗传毒性杂质剖析和控制、元素杂质应切合相应的法例和指导原

则（该阶段的研究需要依据临床试验或安全性的数据提出能够被接受的极

限，该极限需要获取有关数据的支持，如每天摄取的最大同意水平）。

3.4）代表性、要点的批次（安评、稳固性、拟用于临床研究等）的质量数

据等。

4）、稳固性

制剂稳固性研究

4.1）适合的剖析方法，

4.2）代表性样品（动物药理毒理研究、拟用于临床试验的样品）的初步数

据及其余支持性稳固性研究数据，应供给要点项目的代表性图谱。

4.3）稳固性数据应能支持新药的理化参数在计划的临床研究时期切合要求，

假如计划的试验周期极短，可供给有限的支持性稳固性数据。

4.4）在保证临床试验时期药物的稳固性的基础上，逐渐累积稳固性数据，

支持进一步的临床开发。

直接接触的包装资料的信息和储存条件研究（包材相容性？

）；关于新资料、新构造、新用途的药包材，需展开关系审评需要供给的研究及其资料。

关于临床需要进行配伍使用及有特别使用要求的制剂应增添有关稳固性的研究。

（比方注射器、导管等？

）

1.3、应暂缓临床试验的情况

依据药学部分所供给的信息，当对安全性问题产生担忧或数据不足以进行安全性评论时，应暂缓临床试验。

产生担忧的原由可能包含但不限于以下情况：

（1）新药化学构造或制剂辅料拥有已知毒性或极可能拥有毒性；

（2）在计划实行的整个I期临床试验项目时期，新药不可以保持稳固性；（3）新药的杂质特色显示拥有潜伏毒性，或许新药中含量在判定限以上的

杂质未进行充分判定且未对其潜伏的毒性进行评估；（4）存在动物源性成分的生物安全性问题；（5）主细胞库或工作细胞库未经过充分判定。

1、4、临床用药的生产

I期临床试验用药的生产商（包含生产、包装和查验）应明确其完好地址，药品生产应切合《临床试验用药物生产质量管理规范（征采建议稿）》的要求。

参照文件

1、《新药试验申请技术指南-2018-16号文附件》

2、《临床试验用药物生产质量管理规范（征采建议稿）》

（二）支持Ⅱ期临床的CMC（参照FDA指南）

2．1原料研究：

1）、化合物的表征

应供给合理支持原料药化学构造的凭证；应获取粒度散布和其余物理性质

（如多晶型或许固态形式）的数据，以便成立药物开发早、后期获取的数据间的

有关性。

2）、制备工艺

假如适合的话，应供给更新的合成或生产工艺流程图，能够是一个该药描绘，

可是应涵盖构造和构架；应明确试剂、溶剂和协助资料、设施以及监测和控制关

键条件的过程描绘等。

关于特别步骤，应更为详尽的描绘，比方发酵或经天然根源生产的原料，应

保证与安全性有关的生产步骤的过程控制（如：

病毒和杂质消除方法和步骤等）

获取清楚的描绘。

无菌步骤也应更为清楚的描绘。

3）、质量控制

更新的质量标准，说明检查项目、可接受限度和剖析方法。

代表性批次的质量数据比较等。

3.1）鉴于现有知识对杂质谱的分析基础上、关于新产生的杂质（如：

合成路径的改变、稳固性产生等）进行定性和定量研究并报告。

此时具备可用于评论杂质以支持NDA（如介绍的判定水平）的方法是不确实质的，应鉴于生产经验、稳固性数据和安全性考虑成立适合的限度。

3.2）查验用并支持暂定可接受标准的剖析方法，当发生需要更新的简要描绘的变化时，应报告这一变化，并关于非官方认同的剖析方法，要有适合的考证数据的完好描绘，并当要求是提交该资料。

4）、稳固性

4.1）应当提交支持Ⅱ期临床研究的原料药的稳固性试验计划，包含试验项

目、剖析方法、可接受标准、每个项目的试验时间点、储存条件和研究周期。

4.2）资料修正中应供给Ⅰ期研究未报告的Ⅰ期临床研究中所用原料药的稳

定性数据。

当获取Ⅱ期临床研究中全部代表原料药的稳固性数据时，应在年度报

告中提交。

4.3）在保证临床试验时期药物的稳固性的基础上，逐渐累积稳固性数据，

支持进一步的临床开发；

直接接触的包装资料及储存条件（包材相容性？

新资料的关系审评？

）

2．2制剂研究

1）、剂型及产品构成研究

应供给对研究中资料的变化（处方构成、用量）；应供给每个单位的定量组分，但是无需报告生产中以消除和终产品中的未出现的这份的定量值。

2）、工艺

应供给更新的生产工艺流程图和简要的步骤描绘。

关于无菌制剂，应提交对Ⅰ期研究中提交生产工艺的更新。

Ⅱ期资料应包含灭菌工艺的变化（如终端灭菌变成无菌生产工艺），此时无需供给灭菌工艺考证的资料。

3）、质量控制

3.1）制剂控制：

初步的质量标准，说明检查项目、可接受限度和剖析方法

（应依据急性、产品特色等设置适合的质控项目）。

3.2）辅料控制：

假如相对Ⅰ期辅料有更改，关于药典辅料应供给参照的质

量标准；关于非药典辅料，应供给包含查验项目、可接受限度和剖析方法。

3.3）鉴于现有知识对杂质谱的分析，要点为降解门路和降解产物的初步研

究。

同时应提交有关降解方面的数据更新，以便能够进行安全性评论。

3.4）关于非官方认同的剖析方法，要有适合的考证数据的完好描绘，并当

要求是提交该资料；

3.5）开端和质量标准发生变化是，应提交代表性、要点的批次（临床试验

药物的放行查验结果）的质量数据等。

4）、稳固性

4.1）应当提交支持Ⅱ期临床研究的稳固性试验应列出试验项目、剖析方法、可接受标准、每个项目的试验时间点、储存条件和研究周期。

研究周期应足够长以涵盖一同的临床研究周期。

4.2）资料修正中应供给Ⅰ期研究未报告的Ⅰ期临床研究中所用药物的稳固

性数据。

当获取Ⅱ期临床研究中全部药物的稳固性数据时，应在年度报告中提交。

4.3）在保证临床试验时期药物的稳固性的基础上，逐渐累积稳固性数据，

支持进一步的临床开发；

4.4）在保证临床试验时期药物的稳固性的基础上，逐渐累积稳固性数据，

支持进一步的临床开发。

直接接触的包装资料的信息和储存条件研究（包材相容性）；关于新资料、新构造、新用途的药包材，需展开关系审评需要供给的研究及其资料。

关于临床需要进行配伍使用及有特别使用要求的制剂应增添有关稳固性的研究。

（比方注射器、导管等）

2.3生产

应报告对Ⅰ期研究中指定生产厂的增添、去除或改变。

（三）、支持Ⅲ期临床的CMC研究

一般而言，Ⅲ期临床的研究周期较长、受试者许多、临床样品需求量较大，同时陪伴研究进展所获取的药学信息也渐渐丰富，这决定了进入Ⅲ期临床试验所需供给的药学研究信息不一样于Ⅰ/Ⅱ期临床试验。

3.1原料药研究

1）、化合物的表征

供给确证原料药构造的完好研究信息；列明原料药要点的理化性质及生物药

剂学性质，如溶解度、浸透性、BCS分类（如已确立）、引湿性、解离常数（pka）、

分派系数（LogP/LogD）、晶型、等电点等。

2）、制备工艺

除了完好的工艺流程、物料控制等以外，还要供给有关于I/II期临床样品

可能影响到药物质量的重要工艺更改，供给详细更改内容和更改前后的有关研究

信息以及必需的安全性风险评估。

一般来说工艺考证是不合用的。

3）、质量控制

更新的质量标准，说明检查项目、可接受限度和剖析方法。

更新的代表性批

次的质量数据比较等。

3.1）鉴于现有知识对杂质谱的分析基础上、关于新产生的杂质（如稳固性

产生等）进行定性和定量研究并报告。

此时具备可用于评论杂质以支持NDA（如

介绍的判定水平）的方法也是不确实质的，应鉴于生产经验、稳固性数据和安全

性考虑成立适合的限度。

3.2）查验用并支持暂定可接受标准的剖析方法，当发生需要更新的简要描

述的变化时，应报告这一变化，并关于非官方认同的剖析方法，要有适合的考证

数据的完好描绘，并当要求是提交该资料。

3.3）更新批剖析汇总，包含非临床安全性研究批次、Ⅰ/Ⅱ期临床样品批次、

稳固性批次以及可代表Ⅲ期临床样品的批次。

需注明批号、批量、生产工艺（可

以代号表示）、生产地址、生产日期、用途、剖析方法（能够编号或版本号表示）、控制限度以及实测结果。

供给能够代表Ⅲ期临床样品批次的查验报告。

4）、稳固性

4.1）以表格形式供给迄今获取的支持展开Ⅲ期临床试验的稳固性研究结

果。

4.2）对稳固性数据进行总结，可联合强迫降解试验关于可能的降解门路进行议论。

4.3）鉴于稳固性研究结果，说明制定的有效期/复验期和储存条件。

如未规定有效期/复验期，答允诺制剂生产前对原料药从头进行查验。

4.4）为保证NDA阶段获取足够稳固性数据，建议供给正式稳固性研究方案。

直接接触的包装资料及储存条件（包材相容性？

新资料的关系审评？

）

3.2制剂研究

1）、剂型及产品构成研究

以列表方式供给Ⅲ期临床样品单位剂量的处方构成，明确辅料名称、用量、功能及其履行标准。

如用到预混辅料需明确其构成，关于包衣资料和胶囊壳尽可能明确其构成。

关于制剂顶用到但最后去除的成分，也需列出。

如附加专用溶剂，需依照上述要求供给其构成。

关于特别制剂（比方用到特定给药装置的吸入制剂、鼻喷剂等），Ⅲ期临床样品处方和给药装置应与商业化产品保持相像。

2）、工艺

应供给更新的生产工艺流程图和简要的步骤描绘。

关于无菌制剂，应提交对Ⅰ期研究中提交生产工艺的更新。

Ⅱ期资料应包含灭菌工艺的变化（如终端灭菌变成无菌生产工艺），此时无需供给灭菌工艺考证的资料。

简要描绘剂型、规格、处方、工艺开发过程。

关于发生药包材互相作用风险高的制剂（如吸入制剂、注射剂、眼用制剂以及口服溶液等），需供给必需的相容性研究信息（如可提取物、浸出物等）。

关于需要临用现配制的产品，需供给有关的稀释配伍稳固性研究信息以及配制方法。

关于特定人群（如少儿）用药，药品成分、剂型和给药装置（若有）应安全，并合用于该特定人群。

与Ⅰ/Ⅱ期临床样品对比，如剂型、处方、规格发生了可能影响到产质量量特征（如惹起杂质谱的改变、影响到体行家为等）的重要更改，需说明详细更改内容、更改原由，并注意评估风险，视风险程度对更改前后样品展开适合的体外和/或体内桥接研究。

与Ⅰ/Ⅱ期临床样品对比，如生产工艺发生了可能影响到产质量量特征的重要更改，需说明详细更改内容、更改原由，并注意评估风险，视风险程度对更改前后样品展开适合的体外和/或体内桥接研究。

关于无菌制剂，如灭菌工艺发生更改，需对更改的合理性进行说明。

3）、质量控制

3.1）制剂控制：

以表格形式供给制剂的放行标准及货架期标准（如合用），包含检测项目、方法（可仅列明方法种类，如HPLC法）、暂定限度。

说明有关于Ⅰ/Ⅱ期临床标准，Ⅲ期临床质量标准更改的内容。

如波及质量

标准放宽（比方删减检查项目、放宽容度要求），需供给更改原由以及更改依照。

如研究进度中波及方法重要更改，需供给更改前后必需的支持性研究信息。

3.2）辅料控制：

假如相对先期临床辅料有更改，关于药典辅料应供给参照

的质量标准；关于非药典辅料，应供给包含查验项目、可接受限度和剖析方法。

3.3）鉴于现有知识对杂质谱的分析，要点为降解门路和降解产物的研究。

同时应提交有关降解方面的数据更新，以便能够进行安全性评论。

3.4）关于非官方认同的剖析方法，要有适合的考证数据的完好描绘，并当

要求时提交该资料；

3.5）更新批剖析汇总，包含非临床安全性研究批次（必需时）、Ⅰ/Ⅱ期

临床样品批次、稳固性批次以及可代表Ⅲ期临床样品的批次。

需注明批号、批量、处方工艺（能够代号形式供给）、生产地址、生产日期、用途、剖析方法（能够编号或版本号形式供给）、控制限度以及实测结果。

供给可代表Ⅲ期临床样品批次的查验报告。

4）、稳固性

4.1）以表格形式供给迄今获取的支持展开Ⅲ期临床试验的稳固性研究结

果。

4.2）鉴于药物特色，可能需要供给高温、高湿、光照、氧化以及低温/冻

融试验条件下的稳固性信息。

4.3）鉴于以上研究结果，提出临床样品的储存条件、制定的有效期和有效

期延伸计划。

4.4）关于临床中需稀释配伍使用的产品，需供给稀释配伍稳固性研究信息；

关于多剂量包装（口服固系统剂除外），需供给必需的包装开启后稳固性研究信

息。

此部分信息应能支持临床方案中的用法。

4.5）为保证NDA阶段获取足够稳固性数据，建议供给正式稳固性研究方案。

直接接触的包装资料的信息和储存条件研究（包材相容性）；关于新资料、新构造、新用途的药包材，需展开关系审评需要供给的研究及其资