药物临床试验基本流程.docx
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药物临床试验基本流程
药物临床试验基本流程
1.临床试验启动阶段
获取药物临床试验批件（有效期
3年）
制作研究者手册
理化性质、药理、药化、药效、毒理以及已有的临床研究资料，制作研究者手册。
研究者手册是临床试验开始前
的资料汇编。
研究者手册的内容一般包含：
目录、序言、化学和物理性质、临床前研究、药理学研究、药代动力学
研究、毒理学研究、已有临床资料、药品使用信息。
挑选主要研究者
CFDA网站中阅读临床药理基地名录，挑选医院（一般来说不是整个医院而是
先拜见研究者仍是医院有关部
某个科室），而后选择适合的主任级医生；
门视详细状况而定，没有一致
联系主任医生（看能否存心向，在赐予任何资料前，签保密协
标准
议，而后发放可行性问卷，采集可行性问卷，确认完好无误，答复感谢信，
感谢其参加问卷检查）
假如可行，可安排访视，详细观察该基地能否有能力执行临床试验；
（电话预定研究者，赐予方案和研究者手册，
agenda确认要议论的详细问题）
Agenda:
研究人员的分派
方案的可行性
可否入够病人及怎样保证其允从性
药品管理
档案管理
研究者职责
主要研究者资质确实认
有关研究人员的资质
硬件设备观察
伦理委员会的访视（承不认可中心伦理、伦理开会频次、送审清单、伦理委员会人员清单）
书写访视报告；
再次拜见，与其议论方案、试验时间、试验花费等问题；
试验文件准备
会同CRO、申办者、主要研究者，共同拟订临床试验方案、病例报告表、知情赞同书样本、原始文件；CRO拟订临
床试验中其余用表；
其余研究者挑选
从临床基地名录中选择其余可能的研究者，可依据首研者的介绍以及企业以前合作的状况进行综合判断；准备资料：
方案、研究者手册、知情赞同书样本、病例报告表；
与其讨论方案，要求供给其医院所能供给的病例数、时间进度和经费估量；选定适合研究者，征得其医院管理部门的赞同；
召开多中心临床方案认论会（研究者会议），议论试验方案、CRF等注：
能否需要召开研究者会议要看详细状况
获得伦理委员会批件
注：
IRB（IndependentReviewBoard）/IEC（IndependentEthicsCommittee）——IRB为美国的伦理委员会，IEC/EC
为欧盟的伦理委员会
依照GCP的要求，所有临床试验一定获取伦理委员会的赞同。
在实质进行临床试验时，第一一定获得牵头单位伦理
委员会的赞同，其余参加单位能否要过伦理依据各家单位的详细要求而定。
伦理委员会将对有关批件、药检报告、研究者手册、知情赞同书样本、试验方案（protocal）、病例报告表进行审
批；
试验药品准备
敦促申办方进行试验用药品的送检；
及可在研究者会议
生物统计师设计随机分组方案；
后开始准备，同时
依据随机分组方案，设计药品标签；
申请伦理委员会批
设计应急信函；
件
药品包装：
为每一个受试者准备好一盒药物，药盒上贴好标签，并装入相应的应急信函；
各样物件印刷和准备（CRF、知情赞同书、患者日志、标签、药盒、礼物）
各方签订协议
召开临床试验启动会（启动访视），过后书写访视报告
会议内容包含：
○1试验人员培训，以达到一致标准的目的，
○2试验有关文件、表格、药品散发到各研究者
在临床试验登记平台进行登记
药物临床试验登记与信息公示的范围和内容
凡获国家食品药品督查管理总局临床试验批件并在我国进行临床试验（含生物等效性试验、PK试验/药物代谢动力
学试验、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期试验等）的，均应登岸信息平台（网址：
），按要求进行临床试验登记与信息公示。
登记内容包含：
○1临床试验批件的复印件、○2已确定的临床试验方案、○3临床试验负责机构及主要研究者姓名参加
研究单位及研究者名单、○4伦理委员会审察赞同书、○5知情赞同书样本、○6CRF样本
药物临床试验登记与信息公示的实行要求
自本公揭公布之日起，对新获取药物临床试验批件的，申请人须在获批件后1个月内达成试验预登记，以获取试验
独一登记号；在第1例受试者入组前达成后续信息登记，并初次提交公示。
获批件1年内未达成初次提交公示的，
申请人须提交说明；3年内未达成初次提交公示的，批件自行取消。
对已获取药物临床试验批件且批件有效的，申请人须在本公揭公布之日起3个月内达成信息登记。
药物临床试验启动后，申请人与研究者应依据有关规范性文件要求与《药物临床试验登记填写指南》，经过信息平
台实时达成有关试验信息更新与登记公示。
启动临床试验
2.临床试验进行阶段访视前充分准备
拟订试验的整体访视时间表
每一次访视前，回首试验的进展状况、上次未解决的问题；与研究者联系，确定访视日期，并认识试验用品能否充分；
拟订访视工作的计划、日程表，准备访视所需的文件资料和物件；督查项目
与研究者见面说明本次访视的主要任务，认识试验进展状况（受试者当选状况、病例报告表填写状况）
所发现问题的解决状况。
查对并更新研究者管理文件夹，研究人员及职责有无变化（更新研究者列表、新研究者简历、并对其培训
增补试验用品；
研究设备有无变化（能否校订、正常值范围、设备品牌、耗材供给状况）
检查知情赞同书（ICF：
informedconsentform）
，从前访视
），检查并
○1署名日期与当选日期
○2署名状况（目睹人、监护人、医生）
○3版本号码
○4修他日期
○5新状况发生,能否改正知情赞同书（送伦理委员会）
○6能否交予受试者
○7认识知情赞同过程
核查原始文件（病历、实验室检查、病人日志等）及病例报告表所有内容的一致性，保证其正确无误，发现遗漏或
是错误应通知研究者改正并记录及标志。
（注意对试验方案的允从性、完好性、一致性、严重不良事件的发现与报告）；
CRF表填写重点○1数据的完好性、正确性、可辨识性、合理性。
○2安全性数据及记录,确认有无严重不良事件发生。
○3当选、清除标准,有无违犯方案要求。
○4能否按访视日期分派受试者随机号码。
○5受试者能否按规定要求进行访视,有无迟延或遗漏。
○6记录前后的一致性、有无矛盾或遗漏。
○7实验室检查结果,特别是异样结果的记录和追踪状况。
采集病例报告表；
试验药品管理的核查（寄存状况、发放回收状况记录、盘点药品并与相应记录查对、检查盲码信封、使用能否违犯方案要求）；
①检查药品的保留状况和记录状况。
②检查药品数目,与记录的数目查对
③检查应急信封
④检查药物使用状况的记录（患者日志）,能否违犯方案要求
⑤能否按随机号码发放
（不良事件）的办理
①检查SAE（严重不良事件）的报告（报告程序能否切合GCP及标准操作规程（SOP）要求报告实时间,能否通知申办者、SFDA、伦理委员会、其余研究者）和追踪
②SAE页填写状况（能否记录了不良事件的种类、描绘、开始时间与连续时间、有关症状、轻重程度、发生频度、所做检查和治疗,记录规范、办理能否实时）
③SAE办理（能否获取了应有的医疗保护或适合的经济赔偿、能否停药）
④确认能否与试验药物有关
⑤能否需要开启应急信封
⑥追踪不良事件的最后结果
⑦监查所有不良事件的临床资料,再次查察知情赞同书
⑧注意个人隐私,受试者在试验中的编号，不裸露其姓名、地址和身份证号码
研究者文件夹的更新
书写督查报告
记录所发现的问题；
与研究者一同议论和解决此次访视发现的问题，交流其余研究单位的进展和经验；将取回的药品、物件、已签订的知情赞同书、病例报告表等按规定寄存；
填写访视报告；
更新各项记录表格；
对发现问题的追踪及解决；
安排后续访视计划；
临床试验过程中，如试验方案、知情赞同书、病例报告表发生改动，需报伦理委员会审批；
临床试验中发生SAE（严重不良事件），一定在24小时内报告药品督查部门，并赶快报告伦理委员会和申办者；病例报告表采集同时，生物统计师成立数据库，设定逻辑校验程序，并将采集到的病例报告表输入。
输入过程中发现病例报告表有问题，则立刻提交督查员，由督查员在下次访视中加以解决；
当数据库中已有必定病例记录时，生物统计师开始编撰统计剖析程序，并利用已有数据进行调试。
3.临床试验总结阶段
结束访视：
访视前的准备：
电话预定时间并确认
检查并解决惯例访视中遗留问题；
采集所有病例报告表并与原始文件查对检查
通知伦理委员会
试验用药的回收和销毁（结束访视）
○1详尽记录试验用药品的回收、寄存；
○2详尽记录临床药品的销毁方法及经过
回收所有试验用品
更新所有记录表格
书写督查报告，档案归档
数据入库
在进行阶段，已经进行了一遍数据输入，采集所有病例报告表后，再输入一遍。
将两遍输入的数据进行自动校订，输出二者差异表。
依据二者差异表，比较原始病例报告表进行改正
生物统计师编写数据逻辑校验程序，以程序剖析数据库中数据的合理性
对于逻辑校验程序发现的问题，比较原始病例报告表。
假如是输入错误，则加以改正；假如是原始病例报告表填写有误，则再返回医院，进行检查改正
所有数据经过数据逻辑校验程序的审察后，锁定数据库
统计剖析
生物统计师（甲）编写统计剖析程序。
对每个医院进行剖析；对所有医院总和进行剖析；对切合方案集进行剖析；对意愿集进行剖析。
生物统计师（乙）编写验算程序，对生物统计师（甲）的剖析结果进行验算。
生物统计师提交统计剖析报告。
召开临床试验总结会（二次揭盲）
合同尾款结算
申报资料盖印
资料准备
CRF等物质（QA、QC、统计）合同（注意小包项目、查核）药品（我方或厂家）存案。
会同研究者、申办者、CRO，依据统计剖析结果，撰写临床试验总结报告
○1临床监查员独立或共同研究者草拟临床总结报告和分中心小结；
○2临床总结报告和分中心小结最后由研究者审察并确定，并交由各中心署名、盖印。
临床资料存档
临床试验中所有文件均需按GCP要求存档，并指定与人负责。
应严格依照“Norecord，No
action“之原则，对临床中波及的每项工作均进行文件归档管理，并依照GCP要求寄存。
注：
GCP与ICH-GCP对文件的归档要求稍有不一样，主假如对原件的归档要求不一样。
这时需要咨询每个基地的归档清单，必需时准备两份原件，盖两个章，保证基地和申办者文件夹都有原件。
向SFDA提交临床试验总结和有关文件，注册报批Ⅰ期临床试验标准操作规程
Ⅰ期临床试验的目的：
○1研究人对新药的耐受程度
○2供给安全有效的给药方案，并按以下次序进行
1.准备阶段
有国家药监局的临床试验批件，药检部门签发的试验药质检报告申办者供给研究者手册及其余有关资料
经申办者与研究者议论并署名的临床试验方案
有关文件（临床试验批件、药质量检报告、临床试验方案、知情赞同书和
研究者与申办者签订合同
精选参加试验的研究人员
挑选受试者，对初筛合格者进行体格检查及其余有关检查（包含实验室检查）
经上述检查合格的受试者签订知情赞同书
2.耐受性试验
CRF）送伦理委员会审批，要有书面赞同
试验开始前一日住院，住院时间依据需要而定
依据临床前研究资料，或参照同类品种的耐受剂量范围确定最小开端剂量
预计最大给药剂量
分组往常从最小剂量到最大剂量间设3-5组，每组6-8人
自小剂量组开始，每次进行一个剂量组的试验。
给药后详尽察看并记录反响状况。
如无任何反响，才能进行下一个剂量。
每例受试者只接受一个剂量试验。
察看指标和察看时间察看指标包含：
○1一般指标，心率、呼吸、血压、血惯例、心电图及肝、肾功能等；
○2特别指标，依据药品性质而定。
察看时间依据药品特色和不一样给药门路而定。
当赐予最大剂量仍未出现任何不良反响时即可结束试验。
如赐予某一剂量后已出现某种不良反响，耐受性试验即应停止。
3.人体药代动力学试验
确定试验组人员，准备实验室器械、药品等。
成立药物浓度测定方法
分组及确定各组受试者人数
一个或多个给药门路，一种给药门路可设多个剂量组，每组
8-12人。
受试者应在试验前一日住院，并依据试验需要决定住院时间。
按试验方案及操作流程图进行试验，留取血、尿标本，妥当保留备测；并察看和记录不良反响
测定标本内药物浓度，做好试验记录。
用规定的程序计算药代动力学参数，一定包含
Cmax、Tmax、T1/2b、Vd、Kel、Clr及AUC。
按药品申报要求写好总结报告。
整理所有原始资料并装订存档。
Ⅱ期、Ⅲ期临床试验标准操作规程
药物Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的目的：
○1证明药物的疗效与安全性
○2与惯例疗法比较新药的长处和弊端
○3在部分病例中进行药代动力学研究，确定治疗剂量范围Ⅱ期与Ⅲ期临床试验的技术要乞降管理规范同样，不过后者中参加试验的数目和规模更为扩大，并可有一部分非对
照病例。
目前，外国药品在中国进行Ⅲ期临床试验也要求进行PK试验，因药监局以为外国人种可能与中国人种之间存在差异。
1.临床试验开始前
有国家药监局的临床试验批件和药检部门签发的药质量量检验报告。
精选参加临床试验的单位及主要研究者
申办者供给研究者手册及其余有关资料。
申办者与研究者议论并签订临床试验方案。
设计并准备临床试验中所用的各样文件和记录表格。
有关文件（临床试验批件、药品检验报告、临床试验方案）送伦理委员会审批，并获书面赞同书。
研究者与申办者签订合同
试验药品的准备：
分派、查收、储存、登记等。
试验场所有必需的医疗设备、抢救药品和举措
由当地卫生主管部门主持召开临床试验启动会（申办者、组长单位及参加单位的主要研究人员和督查员参加）论临床试验方案，并分派药品、试剂、有关资料和登记表。
。
讨
2.临床试验中
按试验方案规定的标准当选病例（随机、盲法、开放）当选受试者签订知情赞同书
按规定的流程图进行临床试验，包含各项检查。
每日（住院病例）或按规准时间（门诊病例）填写病例记录表。
督查员与参加临床试验单位亲密联系，做好数据查对及其余联系工作，并与研究者保持常常联系。
研究者与各参加单位保持常常联系，掌握临床试验进度和进展状况，辅助解决试验中的各样问题，并做好记录。
试验方案中规定的特别检查项目，各参加单位应实时将标本送至指定单位检查
临床试验进度中申报者应随时供给有关临床试验新的信息资料，研究者依据状况实时通告有关参加人员。
临床试验进度中如对试验方案、知情赞同书或向受试者供给的信息资料有新的改正增补时，均应申报伦理委员会审批，并获书面赞同。
临床试验过程中如药政管理部门对有关法例有改正增补建议时，应实时对试验方案做相应改正，并向伦理委员会报告。
发生SAE（严重不良事件）时，应在规准时间内，报告主要研究者、申办者及药政管理部门和伦理委员会，实时赐予适合办理并做好记录。
进行中期小结及评估，如发现问题需对试验方案进行改正或调整时，应送交伦理委员会审批后执行。
3.临床试验结束后
由组长单位通知各参加单位停止临床试验的时间。
收齐所有资料，按试验方案中的规定进行统计、剖析，盲法试验按规定程序破盲。
各参加单位应做好各自的分总结
招集各参加单位议论总结报告，并进行改正增补
对疗效作出评论；对不良事件和严重不良事件作出评估和说明，并对试验药品的安全性作出评论。
若有可能对该药的临床应用远景及其在临床治疗中的地位作出评论。
按申报要求写出临床试验总结，连同各参加单位的分总结，送申办者
原始资料归档
准备辩论
CRF拟订规程
病例报告表（CaseReportForm）
申办者和/或督查员应在临床试验开始前拟订病例报告表的填写、改正、督查和采集的标准操作程序（SOP），对所
有参加临床试验的人员进行培训。
对CRF中所填内容的任何改正或改动都应有研究人员的署名，原始记录改正时不
能使用涂改液，也不可以将原始资料或数据涂黑，只好将要改正的内容划一条线表示删去。
CRF中所记录的任何数据
应当与原始记录保持一致。
研究人员一定按表格原设计要求填写，不得对CRF做任何改正。
1.病例报告表的设计
为研究人员的工作文件，并应能帮助研究人员实行试验，一份设计优秀的CRF以适合的格式采集所要求的所有资料。
在设计CRF时，应试虑到以下人员的建议：
○1研究人员，以保证CRF易于使用
○2统计学家，以便数据录入和剖析
○3资料管理者（最好是那些负责办理试验者），以保证与资料办理步骤的一致性。
病例报告表中一定包含以下部分的资料：
○1对已征得受试者赞同以及赞同日期的记录
○2对当选/剔除标准的记录
○3安全性资料的构成部分：
人口统计学、诊疗药物疗法、报告不良反响、实验室资料、综合疗效参数、试验结果
○4对记录不良反响详情的提示/报告SAE的要求
○5对记录任何药物治疗变化的提示
○6对治疗方案的允从性的记录
○7实行评估的日期
○8察看期的连续时间
○9研究人员的署名与日期
○10疗效评估
○11安全性评估
○12试验指症的病史和既往治疗
○13试验流程图/评估时间表
设计的病例报告表应采集试验方案要求的用于评论安全性和有效性资料的数据。
GCP规定，在统计剖析中发现有遗
漏、未用或多于的数据要加以说明，因此病例报告表中不该采集与试验方案和/或研究没关的数据，不然应注明理
由。
在每次接见结束和/或病例报告表最后的审察页上一定有研究者署名和日期的地点。
2.病例报告表填写
临床试验开始前应拟订填写病例报告表的标准操作规程（下几方面：
SOP），对怎样填写病例报告表作出规定，主要内容包含以
○1正确填写病例报告表的步骤
○2填写病例报告表应选择的墨水颜色
○3填写病例报告表要求的所有信息
○4笔迹清楚和易于辨识
○5保留病例报告表的地方
所有的说明应填在CRF特定的说明区或说明页，对未执行方案要求的接见和督查也应在病例报告表中说明。
研究人员填写病例报告表中所有应填写的部分，不留任何空白。
如晨间血压未查，那么血压这一格不该空着，应写明“未做”，必需时，应写明未做的原由。
3.病例报告表的改正
申办者应书面规定改正病例报告表的标准操作规程（SOP），规定在研究现场CRF改正的程序和申办者已回收的病例报告表的改正程序，包含：
○1指定专人负责改正和改正病例报告表
○2病例报告表不可以涂改，只好用附带说明的方式
○3所有的改正和改正均要有改正者的署名和注明天期
只有在没有改正确的方法采集来临床试验的资料时，才会从受试者日志中获取信息。
假如病例报告表使用受试者日
记中的信息，研究人员应和受试者一同对这些数据进行复核，改正和改动患者日志中的信息应有患者的署名和日期。
为保持病例报告表与复印件一致，一旦申办者回收病例报告表后，申办者和研究人员都不得独自改正病例报告表，
除非经特定的程序。
非正常的改动，比如，原始文件未出现支持这一改动的记录，应付改正作出解说。
对病例报告
表的改正，书面SOP、督查员、研究人员一定保持一致。
所有CRF的改正一定有原始记录的信息证明是正当的。
4.病例报告表的督查
在试验开始前，申办者和督查员应与研究人员议论拟订临床试验督查的标准操作规程（SOP），进而获取研究人员的
配合；在临床试验过程中，督查员应从头至尾依照这一规定进行督查。
SOP应规定督查频度，说明希望原始文件与
病例报告表复核的百分比，对督查临床试验文件的要求及督查报告的内容和格式。
惯例访视时期，督查员应检查、比较病例报告表和原始文件，保证信息被正确记录、改正按规定执行。
督查员应逐
页核实病例报告表，以保证病例报告表的连接一致、每页数据的完好、署名在表格的适合地点和每页均有受试者的
编码和试验方案的编码。
临床试验方案设计规程
临床试验方案（clinicaltrialprotocal）-由申办者和主要研究者共同议论拟订。
临床试验方案对有效性、安全
性评论的标准及察看指标和判断异样的规定等设计一定十分明确详细，以保证各参加单位的结果及组间偏差不至于
达到拥有统计学明显意义。
临床试验方案的内容：
○1立题依照
○2试验背景
○3试验目的
○4试验设计
○5研究方法（包含统计学考虑）
○6试验的组织
○7执行和达成的条件
○8试验进度和总结要求
Ⅰ期临床耐受性试验方案设计规程
Ⅰ期临床试验包含挨次进行的三部分：
○1单次给药耐受性试验方案
○2单次给药药代动力学试验方案
○3连续给药药代动力学试验方案
Ⅰ期临床耐受性试验方案设计的内容：
1.首页
2.试验药物简介：
包含中文名、国际非专利药名（INN）、构造式、分子式、分子量、理化性质、药理作用和作用体制、临床前药理和毒理研究结果、初步临床试验结果。
3.研究目的
4.试验样品：
包含样品名称、代号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药门路、储藏条件、样品数目并附药检质量人用合格报告单
5.受试者选择：
包含志愿受试者根源、当选标准、清除标准、当选人数及登记表
6.试验设计与研究方案
单次给药耐受性试验方案设计重点：
○1一般采纳无比较开放试验，必需时设宽慰剂比较组进行随机双盲试验
○2最小初始计量依照Blackwell改进法，并参照同类药物临床用量进行估量
○3确定最大剂量
○4设置剂量组，往常设置5个剂量组
○5办理药物不良反响的条件与举措
○6设计试验察看表、流程图和各项察看指标
单次给药药代动力学试验设计与研究方法重点：
○1剂量选择——选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的中高低3个剂量。
此中中剂量应与准备进行Ⅱ期临床试验的剂量同样或靠近
○2受试者的选择——8-10名切合当选标准的受试者，挑选前签订知情赞同书
○3试验设计——采纳三项交错拉丁方设计
○4生物样本的分别测试方法
○5药代动力学测定方法的标准化质控方法
○6药代动力学参数
7.察看指标
8.数据办理与统计剖析
9.总结报告
10.末页
Ⅱ期临床试验方案设计规程
Ⅱ期临床试验（phaseⅡclinicaltrial）——为随机盲法比较试验，其方案设计应切合“四性”原则，即代表性，重复性，随机性及合理性。
要求受试者的状况切合试验药物所要求的适应症，以正确反应药物的疗效；要求试验结果正确靠谱，经得起重复考证，要求试验中各组病人的分派是平衡的，尽量减少对疗效判断的扰乱；
1.题目：
包含试验药物名称，察看病种及临床试验的类型和分期
2.序言：
简述试验药物的研制背景，进行试验的原由及任务根源，试验药物或研究产品的名称，适应症，临床前药理、毒理研究简况
3.试验方案设计应当依照的基根源则和指导原则：
○1《赫尔辛基宣言》
○2《药品注册管理方法》
○3《GCP》及《ICH-GCP》
4.试验目的：
简要说明临床试验要解决的主要问题，即初步评论试验药物的疗效及安全性，介绍临床给药剂量
5.试验方法设计：
○1应切合《新药临床研究指导原则》中有关类型药物所规定的技术标准，严格执
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