药物临床试验基本流程.docx

1、药物临床试验基本流程药物临床试验基本流程1. 临床试验启动阶段获取药物临床试验批件（有效期3 年）制作研究者手册理化性质、药理、药化、药效、毒理以及已有的临床研究资料，制作研究者手册。研究者手册是临床试验开始前的资料汇编。研究者手册的内容一般包含：目录、序言、化学和物理性质、临床前研究、药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究、已有临床资料、药品使用信息。挑选主要研究者CFDA网站中阅读临床药理基地名录，挑选医院（一般来说不是整个医院而是先拜见研究者仍是医院有关部某个科室），而后选择适合的主任级医生；门视详细状况而定，没有一致联系主任医生（看能否存心向，在赐予任何资料前，签保密协标准议，而后发放

2、可行性问卷，采集可行性问卷，确认完好无误，答复感谢信，感谢其参加问卷检查）假如可行，可安排访视，详细观察该基地能否有能力执行临床试验；（电话预定研究者，赐予方案和研究者手册，agenda 确认要议论的详细问题）Agenda: 研究人员的分派方案的可行性可否入够病人及怎样保证其允从性药品管理档案管理研究者职责主要研究者资质确实认有关研究人员的资质硬件设备观察伦理委员会的访视（承不认可中心伦理、伦理开会频次、送审清单、伦理委员会人员清单）书写访视报告；再次拜见，与其议论方案、试验时间、试验花费等问题；试验文件准备会同 CRO、申办者、主要研究者，共同拟订临床试验方案、病例报告表、知情赞同书样本、原

3、始文件； CRO拟订临床试验中其余用表；其余研究者挑选从临床基地名录中选择其余可能的研究者，可依据首研者的介绍以及企业以前合作的状况进行综合判断；准备资料：方案、研究者手册、知情赞同书样本、病例报告表；与其讨论方案，要求供给其医院所能供给的病例数、时间进度和经费估量；选定适合研究者，征得其医院管理部门的赞同；召开多中心临床方案认论会（研究者会议） ，议论试验方案、 CRF等注：能否需要召开研究者会议要看详细状况获得伦理委员会批件注：IRB（ Independent Review Board ）/IEC（ Independent Ethics Committee ） IRB 为美国的伦理委员会，

4、 IEC/EC为欧盟的伦理委员会依照 GCP的要求，所有临床试验一定获取伦理委员会的赞同。在实质进行临床试验时，第一一定获得牵头单位伦理委员会的赞同，其余参加单位能否要过伦理依据各家单位的详细要求而定。伦理委员会将对有关批件、药检报告、研究者手册、知情赞同书样本、试验方案（ protocal ）、病例报告表进行审批；试验药品准备敦促申办方进行试验用药品的送检；及可在研究者会议生物统计师设计随机分组方案；后开始准备，同时依据随机分组方案，设计药品标签；申请伦理委员会批设计应急信函；件药品包装：为每一个受试者准备好一盒药物，药盒上贴好标签，并装入相应的应急信函；各样物件印刷和准备（ CRF、知情赞

5、同书、患者日志、标签、药盒、礼物）各方签订协议召开临床试验启动会（启动访视） ，过后书写访视报告会议内容包含： 1 试验人员培训，以达到一致标准的目的，2 试验有关文件、表格、药品散发到各研究者在临床试验登记平台进行登记药物临床试验登记与信息公示的范围和内容凡获国家食品药品督查管理总局临床试验批件并在我国进行临床试验（含生物等效性试验、 PK 试验 / 药物代谢动力学试验、 I 、期试验等）的，均应登岸信息平台（网址： ），按要求进行临床试验登记与信息公示。登记内容包含： 1 临床试验批件的复印件、 2 已确定的临床试验方案、 3 临床试验负责机构及主要研究者姓名参加研究单位及研究者名单、 4

6、 伦理委员会审察赞同书、 5 知情赞同书样本、 6 CRF样本药物临床试验登记与信息公示的实行要求自本公揭公布之日起，对新获取药物临床试验批件的，申请人须在获批件后 1 个月内达成试验预登记，以获取试验独一登记号；在第 1 例受试者入组前达成后续信息登记，并初次提交公示。获批件 1 年内未达成初次提交公示的，申请人须提交说明； 3 年内未达成初次提交公示的，批件自行取消。对已获取药物临床试验批件且批件有效的，申请人须在本公揭公布之日起 3 个月内达成信息登记。药物临床试验启动后，申请人与研究者应依据有关规范性文件要求与药物临床试验登记填写指南 ，经过信息平台实时达成有关试验信息更新与登记公示。

7、启动临床试验2.临床试验进行阶段访视前充分准备拟订试验的整体访视时间表每一次访视前，回首试验的进展状况、上次未解决的问题；与研究者联系，确定访视日期，并认识试验用品能否充分；拟订访视工作的计划、日程表，准备访视所需的文件资料和物件；督查项目与研究者见面说明本次访视的主要任务，认识试验进展状况（受试者当选状况、病例报告表填写状况）所发现问题的解决状况。查对并更新研究者管理文件夹，研究人员及职责有无变化 ( 更新研究者列表、新研究者简历、并对其培训增补试验用品；研究设备有无变化 ( 能否校订、正常值范围、设备品牌、耗材供给状况 )检查知情赞同书（ ICF： informed consent for

8、m ），从前访视) ，检查并1 署名日期与当选日期2 署名状况（目睹人、监护人、医生）3 版本号码4 修他日期5 新状况发生 , 能否改正知情赞同书 ( 送伦理委员会 )6 能否交予受试者7 认识知情赞同过程核查原始文件（病历、实验室检查、病人日志等）及病例报告表所有内容的一致性，保证其正确无误，发现遗漏或是错误应通知研究者改正并记录及标志。 （注意对试验方案的允从性、完好性、一致性、严重不良事件的发现与报告）；CRF表填写重点1 数据的完好性、正确性、可辨识性、合理性。2 安全性数据及记录 , 确认有无严重不良事件发生。3 当选、清除标准 , 有无违犯方案要求。4 能否按访视日期分派受试者随

9、机号码。5 受试者能否按规定要求进行访视 , 有无迟延或遗漏。6 记录前后的一致性、有无矛盾或遗漏。7 实验室检查结果 , 特别是异样结果的记录和追踪状况。采集病例报告表；试验药品管理的核查（寄存状况、发放回收状况记录、盘点药品并与相应记录查对、检查盲码信封、使用能否违犯方案要求）；检查药品的保留状况和记录状况。检查药品数目 , 与记录的数目查对检查应急信封检查药物使用状况的记录 ( 患者日志 ), 能否违犯方案要求能否按随机号码发放（不良事件）的办理检查 SAE（严重不良事件） 的报告 ( 报告程序能否切合 GCP及标准操作规程 (SOP)要求报告实时间 , 能否通知申办者、SFDA、伦理委

10、员会、其余研究者 ) 和追踪SAE页填写状况 ( 能否记录了不良事件的种类、描绘、开始时间与连续时间、有关症状、轻重程度、发生频度、所做检查和治疗 , 记录规范、办理能否实时 ) SAE办理 ( 能否获取了应有的医疗保护或适合的经济赔偿、能否停药 )确认能否与试验药物有关能否需要开启应急信封追踪不良事件的最后结果监查所有不良事件的临床资料 , 再次查察知情赞同书注意个人隐私 , 受试者在试验中的编号，不裸露其姓名、地址和身份证号码研究者文件夹的更新书写督查报告记录所发现的问题；与研究者一同议论和解决此次访视发现的问题，交流其余研究单位的进展和经验；将取回的药品、物件、已签订的知情赞同书、病例报

11、告表等按规定寄存；填写访视报告；更新各项记录表格；对发现问题的追踪及解决；安排后续访视计划；临床试验过程中，如试验方案、知情赞同书、病例报告表发生改动，需报伦理委员会审批；临床试验中发生 SAE（严重不良事件） ，一定在 24 小时内报告药品督查部门，并赶快报告伦理委员会和申办者；病例报告表采集同时，生物统计师成立数据库，设定逻辑校验程序，并将采集到的病例报告表输入。输入过程中发现病例报告表有问题，则立刻提交督查员，由督查员在下次访视中加以解决；当数据库中已有必定病例记录时，生物统计师开始编撰统计剖析程序，并利用已有数据进行调试。3.临床试验总结阶段结束访视： 访视前的准备：电话预定时间并确认

12、检查并解决惯例访视中遗留问题；采集所有病例报告表并与原始文件查对检查通知伦理委员会试验用药的回收和销毁（结束访视）1 详尽记录试验用药品的回收、寄存；2 详尽记录临床药品的销毁方法及经过回收所有试验用品更新所有记录表格书写督查报告，档案归档数据入库在进行阶段，已经进行了一遍数据输入，采集所有病例报告表后，再输入一遍。将两遍输入的数据进行自动校订，输出二者差异表。 依据二者差异表，比较原始病例报告表进行改正生物统计师编写数据逻辑校验程序，以程序剖析数据库中数据的合理性对于逻辑校验程序发现的问题，比较原始病例报告表。假如是输入错误，则加以改正；假如是原始病例报告表填写有误，则再返回医院，进行检查改

13、正所有数据经过数据逻辑校验程序的审察后，锁定数据库统计剖析生物统计师（甲）编写统计剖析程序。对每个医院进行剖析；对所有医院总和进行剖析；对切合方案集进行剖析；对意愿集进行剖析。生物统计师（乙）编写验算程序，对生物统计师（甲）的剖析结果进行验算。生物统计师提交统计剖析报告。召开临床试验总结会（二次揭盲）合同尾款结算申报资料盖印资料准备CRF等物质（ QA、 QC、统计）合同（注意小包项目、查核）药品（我方或厂家）存案。会同研究者、申办者、 CRO，依据统计剖析结果，撰写临床试验总结报告1 临床监查员独立或共同研究者草拟临床总结报告和分中心小结；2 临床总结报告和分中心小结最后由研究者审察并确定，

14、并交由各中心署名、盖印。临床资料存档临床试验中所有文件均需按 GCP 要求存档，并指定与人负责。应严格依照“ No record ， Noaction “之原则，对临床中波及的每项工作均进行文件归档管理，并依照 GCP要求寄存。注： GCP与 ICH-GCP对文件的归档要求稍有不一样，主假如对原件的归档要求不一样。这时需要咨询每个基地的归档清单，必需时准备两份原件，盖两个章，保证基地和申办者文件夹都有原件。向 SFDA提交临床试验总结和有关文件，注册报批期临床试验标准操作规程期临床试验的目的： 1 研究人对新药的耐受程度2供给安全有效的给药方案，并按以下次序进行1.准备阶段有国家药监局的临床试

15、验批件，药检部门签发的试验药质检报告申办者供给研究者手册及其余有关资料经申办者与研究者议论并署名的临床试验方案有关文件（临床试验批件、药质量检报告、临床试验方案、知情赞同书和研究者与申办者签订合同精选参加试验的研究人员挑选受试者，对初筛合格者进行体格检查及其余有关检查（包含实验室检查）经上述检查合格的受试者签订知情赞同书2. 耐受性试验CRF）送伦理委员会审批，要有书面赞同试验开始前一日住院，住院时间依据需要而定依据临床前研究资料，或参照同类品种的耐受剂量范围确定最小开端剂量预计最大给药剂量分组往常从最小剂量到最大剂量间设 3-5 组，每组 6-8 人自小剂量组开始，每次进行一个剂量组的试验。

16、给药后详尽察看并记录反响状况。如无任何反响，才能进行下一个剂量。每例受试者只接受一个剂量试验。察看指标和察看时间 察看指标包含： 1 一般指标，心率、呼吸、血压、血惯例、心电图及肝、肾功能等；2 特别指标，依据药品性质而定。察看时间依据药品特色和不一样给药门路而定。当赐予最大剂量仍未出现任何不良反响时即可结束试验。如赐予某一剂量后已出现某种不良反响，耐受性试验即应停止。3.人体药代动力学试验确定试验组人员，准备实验室器械、药品等。成立药物浓度测定方法分组及确定各组受试者人数一个或多个给药门路，一种给药门路可设多个剂量组，每组8-12 人。受试者应在试验前一日住院，并依据试验需要决定住院时间。按

17、试验方案及操作流程图进行试验，留取血、尿标本，妥当保留备测；并察看和记录不良反响测定标本内药物浓度，做好试验记录。用规定的程序计算药代动力学参数，一定包含Cmax、 Tmax、 T1/2b 、 Vd、 Kel 、 Clr 及 AUC。按药品申报要求写好总结报告。整理所有原始资料并装订存档。期、期临床试验标准操作规程药物期、期临床试验的目的： 1 证明药物的疗效与安全性2 与惯例疗法比较新药的长处和弊端3 在部分病例中进行药代动力学研究，确定治疗剂量范围期与期临床试验的技术要乞降管理规范同样，不过后者中参加试验的数目和规模更为扩大，并可有一部分非对照病例。目前，外国药品在中国进行期临床试验也要求

18、进行 PK试验，因药监局以为外国人种可能与中国人种之间存在差异。1.临床试验开始前有国家药监局的临床试验批件和药检部门签发的药质量量检验报告。精选参加临床试验的单位及主要研究者申办者供给研究者手册及其余有关资料。申办者与研究者议论并签订临床试验方案。设计并准备临床试验中所用的各样文件和记录表格。有关文件（临床试验批件、药品检验报告、临床试验方案）送伦理委员会审批，并获书面赞同书。研究者与申办者签订合同试验药品的准备：分派、查收、储存、登记等。试验场所有必需的医疗设备、抢救药品和举措由当地卫生主管部门主持召开临床试验启动会（申办者、组长单位及参加单位的主要研究人员和督查员参加）论临床试验方案，并

19、分派药品、试剂、有关资料和登记表。讨2.临床试验中按试验方案规定的标准当选病例（随机、盲法、开放）当选受试者签订知情赞同书按规定的流程图进行临床试验，包含各项检查。每日（住院病例）或按规准时间（门诊病例）填写病例记录表。督查员与参加临床试验单位亲密联系，做好数据查对及其余联系工作，并与研究者保持常常联系。研究者与各参加单位保持常常联系，掌握临床试验进度和进展状况，辅助解决试验中的各样问题，并做好记录。试验方案中规定的特别检查项目，各参加单位应实时将标本送至指定单位检查临床试验进度中申报者应随时供给有关临床试验新的信息资料，研究者依据状况实时通告有关参加人员。临床试验进度中如对试验方案、知情赞同

20、书或向受试者供给的信息资料有新的改正增补时，均应申报伦理委员会审批，并获书面赞同。临床试验过程中如药政管理部门对有关法例有改正增补建议时，应实时对试验方案做相应改正，并向伦理委员会报告。发生 SAE（严重不良事件）时，应在规准时间内，报告主要研究者、申办者及药政管理部门和伦理委员会，实时赐予适合办理并做好记录。进行中期小结及评估，如发现问题需对试验方案进行改正或调整时，应送交伦理委员会审批后执行。3.临床试验结束后由组长单位通知各参加单位停止临床试验的时间。收齐所有资料，按试验方案中的规定进行统计、剖析，盲法试验按规定程序破盲。各参加单位应做好各自的分总结招集各参加单位议论总结报告，并进行改正

21、增补对疗效作出评论；对不良事件和严重不良事件作出评估和说明，并对试验药品的安全性作出评论。若有可能对该药的临床应用远景及其在临床治疗中的地位作出评论。按申报要求写出临床试验总结，连同各参加单位的分总结，送申办者原始资料归档准备辩论CRF拟订规程病例报告表（ Case Report Form ）申办者和 / 或督查员应在临床试验开始前拟订病例报告表的填写、改正、督查和采集的标准操作程序（ SOP），对所有参加临床试验的人员进行培训。对 CRF中所填内容的任何改正或改动都应有研究人员的署名，原始记录改正时不能使用涂改液，也不可以将原始资料或数据涂黑，只好将要改正的内容划一条线表示删去。 CRF中所

22、记录的任何数据应当与原始记录保持一致。研究人员一定按表格原设计要求填写，不得对 CRF做任何改正。1. 病例报告表的设计为研究人员的工作文件， 并应能帮助研究人员实行试验， 一份设计优秀的 CRF以适合的格式采集所要求的所有资料。在设计 CRF时，应试虑到以下人员的建议：1 研究人员，以保证 CRF易于使用2 统计学家，以便数据录入和剖析3 资料管理者（最好是那些负责办理试验者） ，以保证与资料办理步骤的一致性。病例报告表中一定包含以下部分的资料：1 对已征得受试者赞同以及赞同日期的记录2 对当选 / 剔除标准的记录3 安全性资料的构成部分：人口统计学、诊疗药物疗法、报告不良反响、实验室资料、

23、综合疗效参数、试验结果4 对记录不良反响详情的提示 / 报告 SAE的要求5 对记录任何药物治疗变化的提示6 对治疗方案的允从性的记录7 实行评估的日期8 察看期的连续时间9 研究人员的署名与日期10 疗效评估11 安全性评估12 试验指症的病史和既往治疗13 试验流程图 / 评估时间表设计的病例报告表应采集试验方案要求的用于评论安全性和有效性资料的数据。 GCP规定，在统计剖析中发现有遗漏、未用或多于的数据要加以说明，因此病例报告表中不该采集与试验方案和 / 或研究没关的数据，不然应注明理由。在每次接见结束和 / 或病例报告表最后的审察页上一定有研究者署名和日期的地点。2. 病例报告表填写临

24、床试验开始前应拟订填写病例报告表的标准操作规程（下几方面：SOP），对怎样填写病例报告表作出规定，主要内容包含以1 正确填写病例报告表的步骤2 填写病例报告表应选择的墨水颜色3 填写病例报告表要求的所有信息4 笔迹清楚和易于辨识5 保留病例报告表的地方所有的说明应填在 CRF特定的说明区或说明页，对未执行方案要求的接见和督查也应在病例报告表中说明。研究人员填写病例报告表中所有应填写的部分，不留任何空白。如晨间血压未查，那么血压这一格不该空着，应写明“未做”，必需时，应写明未做的原由。3.病例报告表的改正申办者应书面规定改正病例报告表的标准操作规程（ SOP），规定在研究现场 CRF改正的程序和

25、申办者已回收的病例报告表的改正程序，包含：1 指定专人负责改正和改正病例报告表2 病例报告表不可以涂改，只好用附带说明的方式3 所有的改正和改正均要有改正者的署名和注明天期只有在没有改正确的方法采集来临床试验的资料时，才会从受试者日志中获取信息。假如病例报告表使用受试者日记中的信息， 研究人员应和受试者一同对这些数据进行复核， 改正和改动患者日志中的信息应有患者的署名和日期。为保持病例报告表与复印件一致，一旦申办者回收病例报告表后，申办者和研究人员都不得独自改正病例报告表，除非经特定的程序。非正常的改动，比如，原始文件未出现支持这一改动的记录，应付改正作出解说。对病例报告表的改正，书面 SOP

26、、督查员、研究人员一定保持一致。所有 CRF的改正一定有原始记录的信息证明是正当的。4. 病例报告表的督查在试验开始前，申办者和督查员应与研究人员议论拟订临床试验督查的标准操作规程（ SOP），进而获取研究人员的配合；在临床试验过程中，督查员应从头至尾依照这一规定进行督查。 SOP应规定督查频度，说明希望原始文件与病例报告表复核的百分比，对督查临床试验文件的要求及督查报告的内容和格式。惯例访视时期，督查员应检查、比较病例报告表和原始文件，保证信息被正确记录、改正按规定执行。督查员应逐页核实病例报告表，以保证病例报告表的连接一致、每页数据的完好、署名在表格的适合地点和每页均有受试者的编码和试验方

27、案的编码。临床试验方案设计规程临床试验方案（ clinical trial protocal)- 由申办者和主要研究者共同议论拟订。临床试验方案对有效性、安全性评论的标准及察看指标和判断异样的规定等设计一定十分明确详细， 以保证各参加单位的结果及组间偏差不至于达到拥有统计学明显意义。临床试验方案的内容： 1 立题依照2 试验背景3 试验目的4 试验设计5 研究方法（包含统计学考虑）6 试验的组织7 执行和达成的条件8 试验进度和总结要求期临床耐受性试验方案设计规程期临床试验包含挨次进行的三部分： 1 单次给药耐受性试验方案2 单次给药药代动力学试验方案3 连续给药药代动力学试验方案期临床耐受性

28、试验方案设计的内容：1.首页2.试验药物简介：包含中文名、国际非专利药名（ INN）、构造式、分子式、分子量、理化性质、药理作用和作用体制、临床前药理和毒理研究结果、初步临床试验结果。3.研究目的4.试验样品：包含样品名称、代号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药门路、储藏条件、样品数目并附药检质量人用合格报告单5.受试者选择：包含志愿受试者根源、当选标准、清除标准、当选人数及登记表6.试验设计与研究方案单次给药耐受性试验方案设计重点：1 一般采纳无比较开放试验，必需时设宽慰剂比较组进行随机双盲试验2 最小初始计量依照 Blackwell 改进法，并参照同类药物临床用量进行估

29、量3 确定最大剂量4 设置剂量组，往常设置 5 个剂量组5 办理药物不良反响的条件与举措6 设计试验察看表、流程图和各项察看指标单次给药药代动力学试验设计与研究方法重点：1 剂量选择选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的中高低 3 个剂量。 此中中剂量应与准备进行期临床试验的剂量同样或靠近2 受试者的选择 8-10 名切合当选标准的受试者，挑选前签订知情赞同书3 试验设计采纳三项交错拉丁方设计4 生物样本的分别测试方法5 药代动力学测定方法的标准化质控方法6 药代动力学参数7.察看指标8.数据办理与统计剖析9.总结报告10.末页期临床试验方案设计规程期临床试验（ phase clinic

30、al trial ）为随机盲法比较试验，其方案设计应切合“四性”原则，即代表性，重复性，随机性及合理性。要求受试者的状况切合试验药物所要求的适应症，以正确反应药物的疗效；要求试验结果正确靠谱，经得起重复考证，要求试验中各组病人的分派是平衡的，尽量减少对疗效判断的扰乱；1.题目：包含试验药物名称，察看病种及临床试验的类型和分期2.序言：简述试验药物的研制背景，进行试验的原由及任务根源，试验药物或研究产品的名称，适应症，临床前药理、毒理研究简况3. 试验方案设计应当依照的基根源则和指导原则： 1 赫尔辛基宣言2 药品注册管理方法3 GCP及 ICH-GCP4.试验目的：简要说明临床试验要解决的主要问题，即初步评论试验药物的疗效及安全性，介绍临床给药剂量5.试验方法设计： 1 应切合新药临床研究指导原则中有关类型药物所规定的技术标准，严格执