乙型病毒性肝炎后肝硬化遗传易感性的研究进展一.docx

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乙型病毒性肝炎后肝硬化遗传易感性的研究进展一

乙型病毒性肝炎后肝硬化遗传易感性的研究进展

（一）

【关键词】慢性乙型肝炎肝硬化遗传易感性综述

Keywords:

hepatitisB,chronic;livercirrhosis;geneticpredispositiontodisease;review

肝硬化是一种常见的慢性肝病，乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）是引起肝硬化的主要原因之一。

全球大约有3.5亿HBV携带者，而中国HBV携带者约占全球的1/3，其中约有20%～30%发展成肝硬化〔1〕，且2%～5%的肝硬化患者会发展成肝癌〔2〕，这对人们的生命构成了严重的威胁。

因此，阐明乙型病毒性肝炎（简称乙肝）后肝硬化的发病机制，对控制肝硬化和肝癌的发生和发展具有重要意义。

随着人类基因组研究的不断发展，为了进一步阐明乙肝后肝硬化的发病机制，在以往病毒学和免疫学研究的基础上，一些研究者着手从乙肝后肝硬化遗传易感性方面开展研究。

由于目前相关研究仍然处在起步阶段，基因多态性的检测方法以及候选基因的筛选等诸多问题都需要进一步探讨。

故此，笔者回顾了近几年的相关文献，对乙肝后肝硬化遗传易感性的研究现状进行综述，并就研究前景予以展望。

1肝炎后肝硬化的病因

引起肝硬化的原因很多，病毒感染、慢性酒精中毒、化学毒物或药物等都可引起肝硬化，其中肝炎病毒感染者，无论是病毒基因还是宿主基因的多态性都可能与肝炎后肝硬化的发病有关。

1.1病毒基因型乙型、丙型与丁型病毒性肝炎均可发展成肝硬化，主要是由于病毒的持续存在造成肝脏的长期慢性损害所致。

其中HBV分为A、B、C、D、E、F、G和H8种基因型〔3〕。

Guettouche等〔4〕研究发现HBV对肝脏的损害程度与病毒基因型有关，而病毒基因型的分布可能与地域有关。

Norder等〔5〕研究发现，基因型B和C主要分布在东亚，非洲西部以基因型E为主；而在法国和美国以基因型G较多见〔6〕。

1.2宿主基因型人类基因组中大约有3万个基因，其中大部分等位基因具有多态性，包括位于编码区或非编码区的单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphisms，SNPs），其反映了不同种族和个体之间的遗传差异，从而可能导致对不同疾病易感性的差异。

有许多研究者报道了基因多态性与肝炎后肝硬化的关系，其中以人白细胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）的研究较多，现已知19种HLADR基因型〔7〕和22种HLADQB1基因型〔8〕中的部分基因型与肝硬化的发生有关。

2肝炎后肝硬化的发病机制

病毒持续存在引起的肝细胞广泛变性和坏死，以及各种细胞因子作用于肝内星状细胞（hepaticstellatecell，HSC）引起肝内纤维组织弥漫性增生是肝硬化形成的主要机制。

人体的免疫功能在清除病毒和抑制肝纤维化形成过程中起着重要作用，不同个体间SNPs的差异可能影响人体的免疫力。

2.1HBV的清除清除HBV主要依赖细胞免疫，特别是细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxicTlymphocyte，CTL），CTL通过清除HBV感染的细胞和分泌细胞因子来清除HBV〔9〕。

2.1.1人类白细胞抗原HLA是人类主要组织相容性复合物（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）的基因产物。

由于MHC分子在个体的免疫调节中起主要作用，因此其在控制个体对疾病的易感性方面亦起到重要的作用。

研究表明，宿主某些特殊HLA基因型可能与乙肝的免疫病理反应和转归有着密切关系〔10〕。

迄今对HLA基因多态性的研究结果不一。

陈兰羽等〔11〕对61例乙型肝炎后肝硬化患者和146例正常人的HLAA、DRB1等位基因进行研究，发现乙肝后肝硬化患者HLAA02及HLADRB1*07、HLADRB1*08、HLADRB1*11的频率明显升高，这可能为上海汉族人乙肝后肝硬化的易感基因。

祜红瑞等〔12〕研究河南地区汉族人群62例乙肝后肝硬化患者、90例乙肝患者和62例健康者HLADRB1的等位基因多态性，未发现HLADRB1*07、HLADRB1*08、HLADRB1*11的频率升高，但发现HLADRB1*1201/1202等位基因频率在乙肝后肝硬化组中显著升高，推测HLADRB1*1201/1202等位基因可能是乙肝后肝硬化形成的易感基因。

程元桥等〔8〕亦对HLADRB1等位基因多态性予以研究，选择了106例乙肝后肝硬化患者及108例健康者，结果与以上二者研究均不相同。

推测HLADQB1*0501等位基因可能是湖北地区汉族人乙肝后肝硬化的易感基因，DQB1*0602则为抵抗基因。

以上研究结果不同的原因可能与研究对象来源不同及样本量的大小有关。

另外梁晓华等〔13〕发现HLADR7抗原频率在乙肝后肝硬化患者中明显升高，推测HLADR7抗原可能与乙肝后肝硬化的发生有关，即HLADR7阳性个体感染HBV易发生慢性感染并可能发展为肝硬化。

2.1.2白细胞介素10白细胞介素10（interleukin10，IL10）主要由巨噬细胞分泌，能下调Th1型细胞因子的表达，是一种强有力的免疫抑制因子和协调刺激分子〔14〕，能影响机体对HBV的清除。

Miyazoe等〔15〕研究了66例HBV无症状携带者、58例HBV患者和89例肝硬化患者，探讨IL101082（A/G）、819（T/C）、和592（A/C）3个位点单核苷酸多态性与乙肝后肝硬化的关系，结果表明IL10（1082/819/592）单倍体ATA在HBV无症状携带者中出现的频率高于肝硬化组，差异有统计学意义，推测IL10启动子区多态性与乙肝进展有关。

此外，EdwardsSmith等〔16〕发现IL10单倍体ATA与丙型病毒性肝炎患者抵抗干扰素α治疗有关。

2.2影响肝纤维化形成的因素转化生长因子β1（transforminggrowthfactorβ1，TGFβ1）、肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactorα，TNFα）、人瘦素以及雌激素等可以通过不同途径引起或者抑制肝纤维化，很多因素能够影响这些效应蛋白功能的发挥，如它们自身基因或受体基因中存在的SNPs。

2.2.1TGFβ1TGFβ1是促进肝纤维化形成的一个重要分子，该细胞因子可以通过刺激细胞外基质的表达和沉积、抑制细胞外基质降解等多种机制参与肝纤维化的形成〔17〕。

杨再兴等〔18,19〕为了探讨TGFβ1基因多态性与乙型肝炎后肝硬化的关系，测定了92名健康对照者和134例肝硬化患者TGFβ1基因988、800、509、codonl0、codon25和codon263位点的单核苷酸多态性。

结果显示，TGFβ1基因800、988、codon25和codon263位点在所研究的样本中并不存在基因多态性，这与Kim等〔20〕所报道的结果是一致的。

而TGFβ1基因509C>T多态性与肝硬化的发生没有密切关系，但与肝硬化的进展程度相关，该多态性影响肝硬化患者血浆中TGFβ1的浓度；codon10T>C多态性与肝硬化的发生有明显相关性，而与肝硬化的进展程度无关。

根据结果分析，杨再兴等〔19〕还发现509位点和codon10位点等位基因存在连锁不平衡，其单倍型形式主要是CT和TC，其中单倍型CT影响TGFβ1的血浆浓度，并且与肝硬化的发生有关。

2.2.2TNFαTNFα的产生是受遗传控制的，它是机体炎症应答过程中产生的第1个细胞因子〔21〕。

TNFα主要由单核细胞和枯否细胞产生，可促进HSC增生和纤维增生，并与其他细胞因子一起对抗肝细胞生长，阻止和延缓肝细胞的再生，参与肝硬化的形成和发展。

持续高诱导水平TNFα可加速病情的进展，体外研究表明，TNFα基因启动子TNF2等位基因与TNFα基因转录活性升高有关〔22〕，因此TNF2等位基因常被选为肝硬化易感基因的遗传标记。

程元桥等〔23〕检测106例乙型肝炎后肝硬化患者与108例正常人TNFα启动子308G→A多态性，发现乙肝后肝硬化患者携带TNFα305位点A和G等位基因的频率分布，与正常人之间比较差异有统计学意义。

肝硬化患者TNF2/1基因型频率明显高于正常人，且携带TNFα308A等位基因的频率是正常人的2倍，推测该位点多态性的遗传变异可能与乙肝后肝硬化的遗传易感性存在关联，并对这种效应有加强作用。

结合林菊生等〔24〕检测结果，更说明了TNFα308A等位基因与乙肝后肝硬化的遗传易感性有关。

Yee等〔25〕也曾经报道过携带TNFα基因启动子TNF3（308A）等位基因患者在丙型肝炎后发生肝硬化的危险性高5.1倍，认为TNFα基因启动子（308G/A）多态性与丙型肝炎后肝硬化的遗传易感性相关。

然而，Miyazoe等〔15〕在日本人群中检测了TNFα1031（T/C）、863（C/A）、857（C/T）、308（G/A）和238（G/A）5个单核苷酸多态性位点，未发现这5个位点的多态性与乙肝进展成肝硬化有关。

2.2.3人瘦素人类瘦素基因定位于染色体7q31.3，在编码区上游启动子区存在多态性。

由其编码合成的瘦素不仅在维持机体能量代谢平衡方面发挥重要作用，而且还与肝硬化有着密切联系。

瘦素可直接或间接影响HSC的功能，通过对HSC功能的调节，可进一步影响肝硬化的发生和发展〔26〕。

瘦素在肝硬化患者中表现异常，但研究结果报道不一。

王春萍等〔27〕和Ockenga等〔28〕报道肝炎后肝硬化患者血清瘦素水平比正常人显著增高，且血清胰岛素水平明显高于正常人，胰岛素敏感指数较正常人降低。

此外，王春萍等〔27〕还发现肝硬化患者瘦素基因C2549A多态性与空腹血浆瘦素水平相关，并且在肝硬化患者和正常人中女性平均血清瘦素水平均高于男性。

但朴云峰等〔29〕对健康者和肝硬化患者各21例的研究发现，肝硬化组患者血清瘦素水平与健康对照组比较差异无统计学意义，而且在肝硬化组患者的血清瘦素水平性别差异消失。

2.2.4雌激素受体雌激素对肝脏有保护作用，可抑制肝纤维化的形成〔30〕，但是它需要通过雌激素受体介导才能发挥生物学效应。

也就是说其最终效应不仅取决于雌激素本身的分泌与代谢，还与雌激素受体的表达与功能密切相关。

谢建萍等〔31〕通过检测84例健康者、72例乙肝患者和98例乙肝后肝硬化患者的雌激素受体基因PvuⅡ和XbaⅠ位点的多态性，探讨了这两个位点的多态性与乙肝后肝硬化的关系，发现雌激素受体基因pp基因型和p等位基因可能是肝硬化发病的遗传易感基因，pp基因型和p等位基因可能是肝硬化发病的保护基因。

Deng等〔32〕也认为雌激素受体α遗传变异性与HBV持续感染的易感性有关。

3肝炎后肝硬化的并发症

大部分肝硬化患者都会出现门静脉高压，然而门脉高压症的形成是一个复杂的多因素、多基因参与的病理过程。

目前认为一氧化氮（nitrogenmonoxidum，NO）和血管内皮素（endothelin,ET）等都与肝硬化门脉高压的形成有关。

具有多种病理生理效应的活性氮介质NO是在一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase,NOS）的作用下生成。

程元桥等〔34〕研究发现诱导型NOS基因启动子969G→C多态性可导致该基因启动子功能活性增强，而内皮型NOS基因第4内含子数目可变性串联重复序列多态性与肝硬化门脉高压症形成相关，可能是中国人群门脉高压症的遗传易感性的基因标志之一。

ET1能够诱导激活的HSC产生收缩反应，直接作用于肝局部血管，使得肝血窦直径缩小，肝内血流阻力增加。

有学者发现ET1基因TaqⅠ多态性和TNFα基因启动子308G→A多态性在门静脉高压的形成过程中可能起着重要的协同作用，是门静脉高压症形成的危险因素〔35〕。

4讨论

对肝炎后肝硬化遗传易感性的研究，首先须要解决相关基因的筛选和鉴定。

迄今为止，筛选的方法主要是基于肝炎后肝硬化的病因