最新偕二亚膦酸二乙酯的合成工艺设计.docx
《最新偕二亚膦酸二乙酯的合成工艺设计.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《最新偕二亚膦酸二乙酯的合成工艺设计.docx（31页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
最新偕二亚膦酸二乙酯的合成工艺设计
偕二亚膦酸二乙酯的合成工艺设计
《制药工程原理与设备》课程设计作业
100t/a偕二亚膦酸二乙酯的合成工艺设计
1前言
1.1
1前言0
1.1偕二亚膦酸二乙酯的简介0
中文名称：
偕二亚膦酸二乙酯即亚甲基二膦酸四乙酯0
1.2偕二亚膦酸二乙酯药学和技术文献0
1.2.1偕二亚膦酸二乙酯药学文献0
本篇文章主要是对100t/a维生素A的合成中间体偕二亚膦酸二乙酯的工艺合成路线的研究。
维生素A又称视黄醇，是最早被发现的维生素，在结构上与胡萝卜素相关，是由P一白芷酮环和两分子的2一甲基丁二烯构成的不饱和一元醇。
0
维生素A药理作用1
二亚膦酸二乙酯即亚甲基二磷酸四乙酯是功能化偕二亚磷酸酯合成时的中间体。
而关于偕二亚磷酸酯的合成方法通常是利用亚膦酸的a-碳负离子的亲核性与烷化试剂直接反应而制得,该方法除需要无水和强碱等苛刻条件外,还要求烷化试剂中不能含有像羟基这样的活性基团,因此,该方法不适用于合成含有活性基团的偕二膦酸。
亚磷酸三烷基酯与二溴甲烷在较高温度下反应，合成MDP四烷基酯是常用的方法。
收率可达90%以上，缺点是原料成本较高，且反应温度较高.同亚磷酸三烷基酯相比，亚磷酸二烷基酯廉价、合成方便，可用亚磷酸二乙酯钠盐与二溴甲烷反应制备MDP四乙酯，但收率不高。
亚甲基二磷酸四乙酯也是功能化偕二磷酸酯合成时的中间体。
1990年Horim等报道了用亚磷酸二乙酯钠盐和二氯甲烷制备MDP四乙酯的方法，二氯甲烷比二溴甲烷廉价易得，但反应时间过长（14天）。
重复Horim等的实验，发现在乙醇中制备的亚磷酸二乙酯钠盐呈乳白色块状。
反应面积小、乙醇不能完全除去可能是反应慢的原因。
2
偕二亚膦酸二乙酯合成工艺设计说明书
1前言
1.1偕二亚膦酸二乙酯的简介
中文名称：
偕二亚膦酸二乙酯即亚甲基二膦酸四乙酯
英文名称：
Tetraethylmethylenediphosphonate
分子式：
C9H22O6P2
分子量：
288.2149
密度：
1.148g/cm3
沸点：
168℃
化学结构式：
1.2偕二亚膦酸二乙酯药学和技术文献
1.2.1偕二亚膦酸二乙酯药学文献
本篇文章主要是对100t/a维生素A的合成中间体偕二亚膦酸二乙酯的工艺合成路线的研究。
维生素A又称视黄醇，是最早被发现的维生素，在结构上与胡萝卜素相关，是由P一白芷酮环和两分子的2一甲基丁二烯构成的不饱和一元醇。
维生素A的化学结构式为：
维生素A药理作用
维生素A是有机体内所必需的一种营养元素，对于人体的生长、代谢和发育起着非常重要的作用。
其主要生理功能包括:
（1）维持正常视觉；
（2）促进机体的生长与发育；（3）维持上皮组织的完整与健全；（4）加强机体免疫力；（5）抑制癌细胞。
另外，维生素A还有一定的抗氧化作用，可以中和有害的自由基。
偕二亚膦酸二乙酯药理作用
偕二亚膦酸二乙酯是稳定的，不会发生危险聚合反应，但要避免其与氧化剂反应。
偕二亚膦酸二乙酯具有毒性和刺激性，接触材料后会产生哮喘样症状可能持续数月甚至数年。
这可能是由于暴露于高浓度和高度刺激性化合物被称为反应性气道功能障碍综合征（RADS）。
偕二亚膦酸二乙酯刺激眼睛，呼吸系统和皮肤，可引起呼吸道刺激等一系列身体的反应，并引起进一步的肺损伤。
蒸气吸入可能引起困倦和眩晕，伴有嗜睡，警觉性降低，反射消失和缺乏协调。
在较高温度下吸入会增加危险。
高浓度气体/蒸气吸入肺部造成刺激与咳嗽和恶心，中枢神经抑郁症伴有头痛和头晕，反射，疲劳。
1.2.2偕二亚膦酸二乙酯技术文献
二亚膦酸二乙酯即亚甲基二磷酸四乙酯是功能化偕二亚磷酸酯合成时的中间体。
而关于偕二亚磷酸酯的合成方法通常是利用亚膦酸的a-碳负离子的亲核性与烷化试剂直接反应而制得,该方法除需要无水和强碱等苛刻条件外,还要求烷化试剂中不能含有像羟基这样的活性基团,因此,该方法不适用于合成含有活性基团的偕二膦酸。
亚磷酸三烷基酯与二溴甲烷在较高温度下反应，合成MDP四烷基酯是常用的方法。
收率可达90%以上，缺点是原料成本较高，且反应温度较高.同亚磷酸三烷基酯相比，亚磷酸二烷基酯廉价、合成方便，可用亚磷酸二乙酯钠盐与二溴甲烷反应制备MDP四乙酯，但收率不高。
亚甲基二磷酸四乙酯也是功能化偕二磷酸酯合成时的中间体。
1990年Horim等报道了用亚磷酸二乙酯钠盐和二氯甲烷制备MDP四乙酯的方法，二氯甲烷比二溴甲烷廉价易得，但反应时间过长（14天）。
重复Horim等的实验，发现在乙醇中制备的亚磷酸二乙酯钠盐呈乳白色块状。
反应面积小、乙醇不能完全除去可能是反应慢的原因。
亚甲基二膦酸四乙酯的合成方法一
将17.25g（0.75mol）金属钠溶于225mL无水乙醇中,室温搅拌lh后,减压蒸去乙醇,残余物中加入170mL无水二氯甲烷和103g（0.75mol）亚膦酸二乙酯（实验室由三氯化磷与乙醇和氨气制得）,加热至35-40℃,搅拌4d,冷至室温,加入200mL水,分出有机层,水洗（100mL）2次,无水硫酸钠干燥,减压分馏,收集167-170℃/0.8kPa的馏分,得无色油状物67.2g收率为62.5%。
过程如下：
（
）
+2
方法二
亚甲基二磷酸四乙酯的合成，也可以采用先合成亚甲基二磷酸（MDP），后酯化的方式，不过工业生产中工业酯化工序较多且造价高，对此次工艺设计要求不适用。
结合以上路线的描述与分析，我们选取的是方法一，但工业生产与实验室合成有所不同，需要更多的是考虑安全和经济因素。
因此，直接购买投加乙醇钠乙醇溶液和亚磷酸二乙酯作为原料进行工业化生产。
流程如下：
+2
其中亚膦酸二乙酯钠盐到亚甲基二膦酸四乙酯分两步进行：
1.
2.
2工艺流程图设计
偕二膦酸酯
3物料衡算
3.1甘特图
批次
第一批
第二次
第三批
开始时间
0
44
88
钠盐合成
6
6
6
保温反应1
38
38
38
保温反应2
48
48
48
降膜蒸发
12
12
12
精馏
6
6
6
（详见工艺时间安排）
3.2物料衡算
本次设计的生产任务为：
100t/a偕二亚膦酸二乙酯。
根据偕二亚膦酸二乙酯合成反应实验室实例及工业化的具体要求得知，反应不采用连续操作，需分批操作。
该生产过程可以分为五步，第一步是钠盐反应，由乙醇钠和亚磷
酸二乙酯合成亚磷酸二乙酯钠盐，减压蒸馏回收副产物乙醇；第二步
为保温反应，第三步是亚磷酸二乙酯钠盐和二氯甲烷反应生成偕二磷
酸酯；第四步为降膜蒸发操作，去除杂质；第五步为精馏。
每步的工
艺时间安排为：
钠盐合成（6h）保温反应1（38h）
保温反应2（48h）
降膜蒸发（12h）
精馏（6h）。
每天安排三班工人，24小
时生产，偕二亚膦酸二乙酯的批产量为：
0.625t/批。
查资料可知，
降膜蒸发的损耗约为4%，精馏损耗为0.543%，所以每批次反应制得
的偕二磷酸酯应为0.625÷95.5%=0.654t。
工艺中涉及的批次物料参数
物质
分子量
密度（水=1kg/m3）
质量（t）
体积（m3）
乙醇钠乙醇溶液
68
0.868
2.47
2.51
亚磷酸二乙酯
138.1
1.072
1.004
0.94
二氯甲烷
85
1.33
0.312
0.245
乙醇
46
0.789
1.976
2.51
氯化钠
58.5
2.165
（1）第一步钠盐反应：
＋
→
＋
138.168160.146
由于需要1.164t的亚磷酸二乙酯钠盐，所以可以算出乙醇钠和亚磷酸二乙酯
乙醇钠需求量为：
68÷160.1×1.164=0.494t
乙醇钠一般可用乙醇钠乙醇溶液，一般质量分数为20%，计算出乙醇质量为1.976t,体积为2.51m3
亚磷酸二乙酯需求量：
138.1÷160.1×1.164=1.004t
体积为1.004×103÷1.072÷1000=0.94m3
亚膦酸二乙酯钠盐合成
基准：
每批单位：
t钠盐反应物料表
输入
输出
原料
质量（t）
体积
（m3）
比例
（%）
产物
质量
（t）
体积
（m3）
比例
（%）
乙醇钠乙醇溶液
2.47
2.51
71.1
亚磷酸二乙酯钠盐
1.164
33.5
亚磷酸二乙酯
1.004
0.94
28.9
乙醇
2.310
2.928
66.5
合计
3.474
3.45
100
合计
3.474
100
（2）第二步保温反应：
＋
→
＋
2×160.185288.258.5
保温反应1：
+
→
+
保温反应2：
+
→
+
第二步保温反应实际上是分两步进行，其中对二氯甲烷加入量有限制，若是加入量过大，则反应会停在第一阶段，故对二氯甲烷加入量进行控制。
由偕二磷酸酯为0.654t，以及62.5%产率，可以计算出所需二氯甲烷为85÷288.2÷62.5%×0.654=0.309t
二氯甲烷纯度为99%，所以需要0.312t，体积为312÷1330=0.235m3
亚磷酸二乙酯钠盐所需2×160.1÷288.2×0.655÷62.5%=1.164t
保温反应
基准:
批次单位：
t保温反应反应物料表
输入
输出
原料
质量（t）
体积
（m3）
比例（%）
产物
质量（t）
体积
（m3）
比例（%）
亚磷酸二乙酯钠盐
1.164
78.73
偕二磷酸酯
0.655
48.61
二氯甲烷
0.312
0.235
21.27
氯化钠
0.137
10.14
亚磷酸二乙酯钠盐
0.438
32.5
二氯甲烷
0.118
0.089
8.75
合计
1.476
100
1.23
100
（3）第四步降膜蒸发
输入
输出
投入
质量（t）
比例（%）
馏出
质量（t）
比例（%）
偕二磷酸酯
0.655
58.90
偕二磷酸酯
0.651
58.75
杂质
0.457
41.10
固废
0.457
41.25
合计
1.112
100
1.108
100
（4）第三步精馏
基准：
批次单位：
t精馏输入输出物料表
输入
输出
投入
质量（t）
比例（%）
馏出
质量（t）
比例（%）
偕二磷酸酯
0.651
100
偕二磷酸酯
0.625
96.01
固废
0.026
3.99
合计
0.651
100
0.651
100
4物料平衡图
亚磷酸二乙酯
组分
质量（t）
亚磷酸二乙酯
1.004
乙醇钠
0.494
输入：
乙醇钠的乙醇溶液反应1
输出：
组分
质量（t）
亚磷酸二乙酯钠盐
1.164
乙醇
2.310
回收乙醇和多余的亚膦酸二乙酯
减馏蒸馏
（2.310t）
亚磷酸二乙酯钠盐（1.16t）
组分
质量（t）
亚磷酸二乙酯钠盐
0.438
氯化钠
0.137
二氯甲烷
0.118
偕二磷酸酯
0.655
二氯甲烷（0.312t）保温反应1反应后组分
（0.235m3）
保温反应2
（0.194t）
降膜蒸发
杂质分离
精馏
亚磷酸二乙酯钠盐：
0.438t
氯化钠：
0.137t
偕二磷酸酯
（0.651t）
5设备选型
5.1反应釜设备
1.乙醇钠在对光敏感，露置于空气中分解，久储色变深，且易燃。
2.不锈钢反应釜内表面采用镜面抛光，全封闭的设计确保物料始终处于无菌状态，外表面可选喷砂、磨砂、冷轧原色亚光处理，符合此生产设计要求。
3.不锈钢电加热反应釜性能特点：
①不锈钢材质具有优良的机械性能，可以承受较高的工作压力，也可以承受块状固体物料加料时的冲击。
②耐热性能好，工作温度范围很广，（-196至600度）。
在较高温度下不会氧化起皮，所以可用于直接火加热；
③具有很好的耐腐蚀性能，无生锈现象。
④传热效果比搪瓷反应釜好，升温和降温速度较快。
⑤具有良好的加工性能，可以按工艺要求制成各种不同形状和结构的反应釜。
釜壁可以打磨抛光，使之不挂料，便于清洗。
4.K型反应釜是釜盖和釜体分开，可以安装大尺寸的搅拌器，符合此生产设计要求，而F型是盖体不分的结构盖上装置人孔。
综上所述，再依据物料衡算结果，设备选型如下
反应釜1（亚磷酸二乙酯钠盐合成）：
V=1.164*1000/1.072+2.928*1000=4014L>3450L
选型：
一台K式5000L不锈钢反应釜
反应釜2（偕二膦酸酯合成）：
V=0.438/1.072*1000+0.655/1.148*1000+0.118/1.33*1000+0.137/2.165*1000=1131L
选型：
两台K型2000L不锈钢反应釜（加保温套）
附K型不锈钢反应釜主要技术参数 ：
公称容量
（L）
实际容量
（L）
电热功率
（KW）
夹套容量
（L）
内锅尺寸
（φmm）
外锅尺寸
（φmm）
减速机
型号
电机功率
（n/kw）
搅拌速度
（n/min）
50
61
3×2
95
400
600
m3
1450/0.6
60-80
100
120
6×2
120
500
700
m3
1450/0.6
60-80
200
247
6×3
200
600
800
m4
1450/1.5
60-80
300
35.5
6×3
250
700
900
m4
1450/1.5
60-80
500
589
9×4
290
900
1100
m6
1450/2.2
60-80
1000
121.5
12×4
560
1200
1400
m8
1450/4
60-80
2000
2244
15×5
750
1400
1600
m8
1450/4
60-80
3000
3201
15×5
1015
1600
1800
m8
1450/7.5
60-80
4000
4020
15×5
1226
1600
1800
m10
1450/7.5
60-80
5000
5170
18×5
1400
1800
2000
m10
1450/7.5
60-80
5.2减压蒸馏设备
反应中有两步涉及减压蒸馏。
第一步是减压蒸馏得到纯化的亚磷酸二乙酯，反应过程产生氯化氢、氯乙烷，对不锈钢设备造成腐蚀，选用搪玻璃蒸馏塔；第二步是减压蒸馏得到纯化的亚磷酸二乙酯钠盐，该反应为呈碱性，所以选用不锈钢蒸馏塔。
选型：
DNF回收塔
优点：
适用于制药、化工、食品、轻工等行业的酒精的回收，也适用于甲醇等其他溶剂的蒸馏。
该设备采用间歇式或连续式萃取工艺，回收后的产品浓度高、含水量低、成品得率高、排废耗竭低，能耗省，萃取剂可循环使用。
5.3降膜蒸发设备
选型：
GMF-FFE降膜蒸发器
工作原理：
降膜蒸发是将料液自降膜蒸发器加热室上管箱加入，经液体分布及成膜装置，均匀分配到各换热管降膜蒸发器内，在重力和真空诱导及气流作用下，成均匀膜状自上而下流动。
流动过程中，被壳程加热介质加热汽化，产生的蒸汽与液相共同进入蒸发器的分离室，汽液经充分分离，蒸汽进入冷凝器冷凝（单效操作）或进入下一效蒸发器作为加热介质，从而实现多效操作，液相则由分离室排出。
优点：
在真空条件下，进行连续式低温浓缩，确保物料中有效成分的最少流失。
主体结构为优质不锈钢材料，由管式加热器、真空蒸发室、多级冷凝泵、泵浦、自动PLC控制系统、相关阀组和检测仪表、操作平台等部件组成。
具有结构紧凑、运行稳定、生产效率高、节能等优点。
5.4精馏设备
因为最终精馏液体仅0.651t偕二磷酸酯V=0.651/1.148*1000=568L，应选用处理量大，具有耐腐蚀特性的精馏塔。
选型：
φ600（容积600L）不锈钢精馏塔
优点：
本装置可连续式生产亦可间歇生产。
采用高效的不锈钢波纹填料。
整套设备均采用SUS304不锈钢制造。
外包保温及不锈钢装饰板，具有良好的耐腐蚀性能，经久耐用，符合药品GMP标准。
装置由塔釜、冷凝器、冷却器、塔节、其它辅助装置等组成。
5.5设备一览表
设备
型号
特点
反应釜设备
K型5000L、2000L反应釜
耐腐蚀性好
减压蒸馏设备
DNF回收塔
多次循环使用，节省成本，环保生产
降膜蒸发设备
GMF-FFE降膜蒸发器
结构紧凑、运行稳定、生产效率高、节能
精馏设备
φ600不锈钢精馏塔
不锈钢波纹填料，采用SUS304不锈钢制造。
良好的耐腐蚀性能，符合药品GMP标准
6工艺流程设计图
7工艺流程说明
7.1亚磷酸二乙酯法合成亚甲基二膦酸四乙酯
本项目生产过程包括以下生产工序：
亚磷酸二乙酯钠盐制备，减压蒸馏溶剂回收，与二氯甲烷的反应工序，降膜蒸发，精馏。
流程简述如下：
（1）亚磷酸二乙酯钠盐的合成：
我们选用乙醇钠的乙醇溶液和亚磷酸二乙酯反应制得亚磷酸二乙酯钠盐，由于乙醇钠固体容易爆炸，且乙醇钠遇水迅速分解成氢氧化钠和乙醇，其溶于乙醇，所以选用乙醇钠的乙醇溶液。
（2）减压蒸馏：
为避免钠盐因高温分解，故采用减压蒸馏的方法将乙醇蒸出，回收至上一步反应，此时得到白色粘稠物即亚磷酸二乙酯钠
（3）与二氯甲烷反应：
该反应分为两阶段的保温反应，第一阶段控制温度在20~25C°下保温，第二阶段控制温度在33~35C°下保温，该反应即为由单取代物到双取代物的偕二膦酸酯的合成.
（4）降膜蒸发:
此步骤我们选择了降膜蒸发而不是加水洗涤萃取，避免了生成的酯类水解，在工业上萃取水洗是大忌所以选择降膜蒸发。
（5）精馏：
升温精馏，馏出偕二膦酸酯
8三废排放与防止方案
废水
工艺流程图如下：
1）预处理
预处理单元操作包括：
格栅和晒网、沉砂池、调节池、水解酸化池。
因为我们是制药废水，由于调节池和水解酸化池在运行过程中，可能会产生有害气体，为了避免二次污染，在调节池和水解酸化池中安装废气吸收装置，吸附产生气体，以最大限度降低废气伤害；
2）生物处理
采用EGSB反应器和A/O处理
EGSB（颗粒污泥膨胀床）
EGSB厌氧反应器（内部根据功能划分为混合区、膨胀区、沉淀区和集气部分。
在多个工程实践的基础上优化布水系统和三相分离器，使得布水更加合理，三相分离器更加理想，确保了反应器在稳定的运行中获得更高的容积负荷。
EGSB厌氧反应器是继UASB之后的一种新型的厌氧反应器。
它由布水器、三相分离器、集气室及外部进水系统组成一个完整系统。
废水经过污水泵进入EGSB厌氧反应器的有机物充分与厌氧罐底部的污泥接触，大部分被处理吸收。
高水力负荷和高产气负荷使污泥与有机物充分混合，污泥处于充分的膨胀状态，传质速率高，大大提高了厌氧反应速率和有机负荷。
所产生的沼气上升到顶部经过三相分离器把污泥、污水、沼气分离开来。
从实际运行情况看，EGSB厌氧反应器对有机物的去除率高达85%以上，运行稳定，出水稳定，此EGSB厌氧技术已经非常成熟，已经广泛运用到国内中大型企业。
特点：
①高的液体表面上升流速和COD去除负荷;
②厌氧污泥颗粒粒径较大,反应器抗冲击负荷能力强;
③反应器为塔形结构设计,具有较高的高径比,占地面积小;
④可用于SS含量高的和对微生物有毒性的废水处理。
⑤主要用于高浓度有机废水处理。
A/O处理池
A/O是Anoxic/Qxic的缩写，A/O反应工艺是通过对普通的好氧活性污泥法进行改进，将缺氧水解置于好氧活性污泥前端，在传统的活性污泥前端设置了兼性厌氧池（A池），兼有生物选择和优选菌种功效。
废水和回流污泥进入A池，然后进入好氧池O池，在好氧段充足爆气下，污染物被氧化，废水回流进入A池，微生物在好痒厌氧下交替工作。
3）污泥处理
废水处理系统产生的栅渣、污泥及时外运处理。
沉淀池以及A/O反应池产生的污泥浓缩后，经板框压滤机进一步脱水，泥饼可以直接外运。
污泥处理系统产生的污水回流至调节水解池重新进入处理系统，例如进行填埋，不对外界环境造成污染。
废渣
焚烧法：
一般有毒、高能量有机废物采用焚烧法，正常操作时，固体废渣由仓库哟个叉车和皮带输送到焚烧炉内，。
废渣在炉中经过三个区域进行焚烧处理，一区为干燥区，将废渣表面水分蒸发掉；二区为燃烧区，使废渣开始燃烧进行热分解，并聚集成高热量、释放挥发物质；三区为燃尽区，将废渣烧尽，形成灰渣。
9过程技术与GMP规范响应性描述
缓冲设备的使用
GMP规范第四十七条生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。
具体应对措施：
在整个工艺流程反应中，我们在必要的流程进行过程中间，都安装了缓冲罐、贮存罐等临时贮备设备，以保证整个生产过程中的有序、可控性，能够及时对整个工艺流程做出必要的质量监控。
设备选型
GMP规范第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。
GMP规范第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。
与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。
具体应对措施：
CH2Cl2是无色透明液体，有芳香气味，长期与H2O接触分解产生HCl，与铁、某些不锈钢、铜以及镍会发生腐蚀，因此为了使整个工艺流程的质量安全，在有其参与的反应中，使用搪玻璃材质的反应器和管道。
设备管理
GMP规范第八十三条生产设备应当在确认的参数范围内使用。
GMP规范第七十六条应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。
具体应对措施：
在选择设备之初，我们对物料进行计算，在考虑充分的体积、物质的量、物料进出比等等因素后，选择合适参数的设备进行生产。
三废处理
整个工艺生产流程中，我们的设备安装安全阀和放空系统，有废水废渣处理系统，使得排出物能够达到GMP规范标准，能够保证整个工艺流程的环保性，降低对环境的危害。
质量监控
GMP规范第七十五条应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。
GMP规范第七十九条设备的维护和维修不得影响产品质量。
GMP规范第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。
制药用水至少应当采用饮用水。
具体应对措施：
（1）在减压蒸馏、保温反应、精馏过程中，其中针对温度、压强、流量、物流输送
升级会员 