盐酸小檗碱片产品工艺规程.docx
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盐酸小檗碱片产品工艺规程
盐酸小檗碱片产品工艺规程
1.产品名称及剂型：
1.1产品名称：
盐酸小檗碱片
1.2汉语拼音：
YansuanXiaobojianPian
1.3剂型：
片剂
1.4批准文号：
国药准字【2000】H37022076
2.产品概述：
2.1性状：
本品为黄色素片。
2.2功能与主治：
抗菌药，用于痢疾杆菌引起的肠道感染等症。
。
2.3用法与用量：
口服成人—次01～3片，—日3次。
2.4规格：
0.1g。
2.5包装规格：
24片/板×1板/盒×200盒/箱。
2.6有效期：
三年。
2.7贮藏：
遮光、密封保存。
3.制剂操作过程和工艺条件
3.1取工艺处方中盐酸小檗碱粉碎，过100目筛，加淀粉44g，混匀，用聚山梨酯80的80%乙醇制粒，干燥，整粒，加入羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁，混匀，压片，制成1000片，即得。
3.2批量
3.3每批：
30万片。
4.生产工艺及操作要求
4.1.原辅料的处理：
4.1.1从原辅料暂存间领取盐酸小檗碱，按规定的筛目将盐酸小檗碱用（100目）进行粉碎处理。
其它辅料淀粉、羧甲基淀粉钠过100目筛，硬脂酸镁过40目筛。
4.2备料：
按批生产指令批用料量进行备料，准确称取盐酸小檗碱30.0kg、聚山梨酯80450ml、淀粉13.2kg、羧甲基淀粉钠0.42kg、95%乙醇7.8kg、硬脂酸镁0.3kg，结余料退料，贴上状态标志，并作好记录。
4.3混合与制粒
4.3.1润湿剂配制
配制80%乙醇：
需95%乙醇量为X=M×80%/95%，其中M为需80%乙醇的量。
配制过程：
将纯化水加入到称好的95%乙醇中搅拌均匀后，合格后将处方量的450ml聚山梨酯80加入80%乙醇中，搅拌均匀。
4.3.2湿法混合制粒
将30.0kg盐酸小檗碱及13.2kg淀粉依次投入HLSG250湿法混合制粒机中，以Ⅰ速搅拌混匀，搅拌时间120秒，后加入上述润湿剂，以Ⅰ速搅拌，Ⅱ速切碎，制粒时间120秒。
盐酸小檗碱属轻质粉末，味极苦，干混合过程中，锅内壁会粘附原辅料，需用刷子轻轻刷下，制粒过程中，以Ⅰ速搅拌，Ⅱ速切碎，严格执行工艺时间。
4.4沸腾干燥
本品采用沸腾干燥，设定干燥温度为60℃，干燥时间控制10-15分钟。
干燥过程中要随时注意观察容器内物料情况，防止结块、塌床现象发生，如果发生结块、塌床现象要立即打开鼓噪按钮进行鼓噪，防止颗粒结块、变形、破粒。
每次开机前，要检查捕集袋是否扎紧，是否有损坏情况，无误后，方可进行干燥操作。
捕集袋要定期清理，防止吸附粉尘太多，以影响干燥效果。
换品种清场时，要彻底清洗。
干燥完毕的颗粒装入到不锈钢桶中，称重，挂上物料卡，标明品名、批号、数量等，填写生产记录，其水分控制7.0～9.0％。
4.5整粒、总混
4.5.1整粒过程
将干燥后的颗粒用ZYK-160颗粒机进行整粒，整粒筛网为18目尼龙网。
将整粒后干颗粒放入衬有洁净塑料袋的不锈钢桶中扎紧袋口加盖盛装，称重，挂上物料卡，标明品名、批号、规格、加工状态、数量、日期等。
4.5.2总混
将整粒后的盐酸小檗碱颗粒投入SYH-200三维运动混合机中，并加入羧甲基淀粉钠0.42kg、硬脂酸镁0.3kg，开启混合机，混合20分钟，混合完毕后将颗粒放入衬有洁净塑料袋的不锈钢桶中扎紧袋口加盖盛装，称重，逐个挂上物料卡，标明品名、批号、数量等，填写请验单，送中间站，作好进站记录。
4.6压片
4.6.1安装冲模，设定运行参数，根据片重调整压片机准备压片，压片开始，每15分钟检查一次片重，作好记录。
操作工取样检查素片外观、平均片重、重量差异（每次取10片）和脆碎度。
操作工检查合格后，经在线QA员复检合格，进行连续压片。
将压好的素片用筛片机筛片。
将筛好的素片装入洁净的不锈钢容器中，挑出缺角、松片、裂片、麻面等次品，称重，逐个挂上物料卡，标明品名、批号、数量等，填写请验单，送中间站，作好进站记录。
片重差异限度为±7%，硬度：
5.0-7.0kg，溶出度限度为标示量的75%。
4.7铝塑包装
4.7.1领取检验合格的盐酸小檗碱素片，并核对药品品名、批号、数量、规格、检验报告单、铝箔品名、数量、检验单、包药规格与模具是否相符，核对无误后，按《DPB-250F型平板式自动泡罩包装机标准操作规程》操作。
检查机器可以正常运转后，接通压缩空气，并将PVC片和铝箔装好。
按上加热、下加热、热封按钮，达到设定温度上加热板温度115℃、下加热板温度105℃、热封温度145℃，后，按启动按钮，试运转，观察成形气泡、热封、冲裁是否正常，达到包装要求后将药片加入药斗，将开关拔向自动位置进行包装，包装时应随时挑出毛边，透气，碎粒、少粒、破板等不合格品，其包装规格为24片/板。
填好物料卡，转入外包装工序。
4.8外包装
4.8.1外包装前核对药品品名与包装物是否相符，核对小盒、说明书、大箱的检验报告单及产品批号、生产日期和有效期至等印字是否准确、清晰。
核对无误后按包装岗位SOP进行操作，操作顺序为1板铝箔板（24片）同1张说明书装1小盒，200小盒装1箱，上下箱口用封箱胶带封贴，置自动捆扎机上捆扎，松紧度以不捆坏大箱为度。
同时QA按取样标准取样，对成品进行性状、鉴别、重量差异、溶出度、含量测定和微生物限度的检验。
合格后发放成品合格证。
包装规格：
24片/板×1板/盒×200盒/箱。
4.9入库：
4.9.1将检验合格的成品登记品名、批号、数量，缴入成品库，放置指定地点，批与批之间，不同品种之间应有明显界限不得混放。
5..工艺流程图
配料
混合
配制
制粒
干燥
整粒
总混
压片
板装内包装
检验
入库
30万级洁净区
6.原辅材料、中间产品、成品质量标准和技术参数及贮存条件。
6.1、原辅料质量标准、贮存条件及复检前最长储存期
品名
执行标准
贮存
复检前最长贮存期
盐酸小檗碱
TY—TS0200901
密封保存
2年
聚山梨酯80
TY-TS0209101
遮光，密封保存
2年
95%乙醇
TY-TS0208701
置通风干燥处
2年
药用淀粉
TY-TS0209201
密闭保存
2年
硬脂酸镁
TY-TS0209301
密闭保存
2年
羧甲基淀粉钠
TY-TS0209401
密闭，在干燥处保存
2年
6.2、半成品质量标准、成品法定标准、企业内控标准及依据：
6.2.1盐酸小檗碱片混合颗粒质量标准
检验项目
半成品质量标准
性状
本品为黄色的颗粒。
水分
7.0～9.0%
含量
94.0～106.0%
贮存及贮存期限
置干燥处密闭保存，贮存期限3个月。
6.2.2盐酸小檗碱素片质量标准
检验项目
半成品质量标准
性状
本品为黄色片。
重量差异
±7%
溶出度
限度为标示量的75%
贮存及贮存期限
置干燥处密闭保存，贮存期限3个月。
6.2.3盐酸小檗碱片成品法定标准、企业内控标准及依据
检验项目
法定标准
内控标准
性状
本品为黄色片
本品为黄色片
鉴别
1、溶液反应应呈正反应
2、溶液反应应呈正反应
3、滤液应显氯化物的鉴别反应
1、溶液反应应呈正反应
2、溶液反应应呈正反应
3、滤液应显氯化物的鉴别反应
检查
溶出度
限度为标示量的70%
限度为标示量的75%
重量差异
±7.5%
±7%
含量测定
本品含盐酸小檗碱应为标示量的93.0%～107.0%
本品含盐酸小檗碱应为标示量的94.0%～106.0%
微生物限度
细菌数≤1000cfu/g
霉菌和酵母菌数≤100cfu/g
大肠埃希菌不得检出
细菌数≤800cfu/g
霉菌和酵母菌数≤80cfu/g
大肠埃希菌不得检出
贮藏
遮光，密封保存
6.2.4包装材料质量标准及内包材包装前的最长使用时间
包装材料
执行标准
内包材包装前的最长使用时间
药用PVC
TY—TS0211601
1年
盐酸小檗碱片铝箔
TY—TS0211701
1年
盐酸小檗碱片说明书
TY—TS0211801
2年
盐酸小檗碱片小盒
TY—TS0211901
2年
盐酸小檗碱片大箱
TY—TS0212001
2年
7、质量监控
工序
监控点
监控项目
监控频次
备料
原辅料
检验合格证、规格
每批
称量
校验证、衡器、数量
每次
制粒、干燥
颗粒
温度、水分
随时/班
混合
混合
物料数量、时间、均匀度，辅料加入量
每次
混合颗粒
性状、数量、水分
每批
压片
片芯
平均片重
15分钟/次
片重差异、硬度
1-2次/班
溶出度、外观
一次以上/班
铝塑包装
泡罩机
转速、温度、压合、冲裁
随时/班
铝箔
检验单、印字、批号
每批
压后铝塑板
批号、粒数、成形、数量、外观
每批
说明书
检验单、品名、批号、数量、
每批
折叠
随时/班
装小盒
小盒
检验单、品名、批号、数量
每批
半成品
装盒、贴封、成形
随时/班
装大箱
大箱
检验单、印刷内容、印批号
每批
半成品
装箱单、数量、贴胶带、捆扎
随时/班
入库
成品
整洁，分区，货位卡，数量
每批
8.设备一览表及生产能力
名称
型号
生产能力
数量
FG-300粉碎机
FG-300
100-200kg/h
1
HLSG250湿法制粒机
HLSG250
每批可制湿颗粒100㎏
1
ZYK-160颗粒机
ZYK-160
30—200㎏/h
1
GFG120沸腾干燥机
GFG120
120㎏/次
1
SYH-200三维运动混合机
SYH-200
最大装料量140kg
１
ZP35A型旋转式压片机
ZP35A
15.1万片/小时
1
DPB-250F平板泡罩包装机
DPB-250F
3.6-23.1万（按10粒/板，4板/次计算）
1
9.技术安全及劳动保护
9.1设备安全
9.1.1一切带压力的设备均应定期检查，压力表、安全阀是否灵敏可靠，设备均不得超负荷工作。
9.1.2各种机械设备应定时维护保养。
9.1.3机械运转部位严禁摆放其它物品。
且运转时操作人员不得离开工作岗位，如发现问题及时停机，向车间领导反应，加以解决。
9.1.4机械设备检修时，应切断电源及其与电源有关管道（如水等），以免发生意外。
9.1.5新工人到车间上岗，必须进行技术安全教育，由车间指定专人带2-3个月，经车间岗位技术考核合格后方可单独上岗操作。
9.2安全用电
9.2.1线路应保证完好，不得有任何裸露，以防发生意外事故。
电闸（开关）附近严禁摆放其它物品。
各种电器设备均应防止受潮漏电。
9.2.2所有电器设备禁止非电工人员拆弄，如发生异常应立即通知电工处理。
9.2.3不得用湿手拉闸、合闸。
9.3.防火防爆
9.3.1消防器材应放置于指定地点，车间所有人员均应懂性能、会使用。
9.3.2所有压力表、温度计随时查看是否在正常范围内，以每6个月核校一次。
9.3.3疏水管、排气管应随时保持畅通。
9.3.4车间易燃物品（如酒精）不得在电器开关附近存放或使用。
10.劳动组织与岗位定员、标准生产周期
岗位
定员（人）
生产周期（小时）
备注
车间办公室
2
粉碎
1
1
称量、配料
2
1
制粒、干燥、整粒、混合
4
10
压片
1
12
铝塑包装
2
8
外包装
4
8.0
合计
16
40
11、环境保护
11.1生产中产生的废水进入本厂总废水管道，经处理后排放。
11.2锅炉烟气通过除尘及烟道沉降处理后排放。
11.3粉尘通过旋风分离、布袋滤过、引风等法处理。
12.工艺卫生和环境卫生
12.1工艺卫生
Ø人员进入不同生产区必须按相应的工作服更衣标准操作规程进行洗手、更衣、消毒方可进入相应生产区域。
Ø物料进入不同生产区须按物料进入相应生产区域的标准操作规程从各自通道进入生产区。
Ø备料、制粒、干燥、整粒总混、压片、铝塑包装在洁净区内进行，外包装在一般生产区进行。
Ø工场内墙壁、地面、天花板应平整、光滑，门窗应严密，并保持清洁。
Ø工作前须用臭氧消毒120分钟以上，同时作好清洁，保持窗户明亮，无尘，地面无积水，无杂物，无与生产无关物品。
Ø备料、制粒、干燥、整粒总混、压片、铝塑包装岗位工作服必须每班换洗一次，外包装岗位工作服3天洗一次。
Ø生产设备应保持清洁、无油、无尘埃，无跑、冒、滴、漏现象，所有生产设备均需持有卫生状态标识和运行状态标识卡。
12.2环境卫生
12.2.1一般生产区
Ø地面整洁，门窗玻璃、墙面、顶棚洁净完好，设备、管道、管线排列整齐并包扎光洁，无跑、冒、滴、漏现象，定期清洁、维修并记录。
Ø设备、容器、工具按定置管理要求放置，并符合清洗标准。
Ø生产场所不得吸烟，吃食品，不得存放与生产无关的物品和私人杂物。
不得大声喧哗。
12.2.230万级洁净区
Ø除符合以上一般生产区的要求外，还必须做到设备、容器、工具、管道保持清洁，经常消毒。
Ø生产物料未彻底清洁前不得进入洁净区。
Ø区域内的温、湿度控制应符合GMP的规定,一般温度为18-26℃，湿度45～65%。
Ø质量部要指定专人定期检查本区域工艺卫生及洁净度，检查后并记录。
13.附录
13.1粉碎工序
平衡计算：
实出量+剩余量＋损耗量
领用总量×100%
要求限度：
99%≤限度≤100%
13.2总混工序
平衡计算：
实出量+剩余量＋损耗量
混前总量×100%
要求限度：
99%≤限度≤100%
13.3压片工序
平衡计算：
实出总量+各物料的结余量+损耗量
理论产量×100%
要求限度：
98%≤限度≤102%
13.4铝塑包装工序
平衡计算：
包装品量+剩余量+废品量
待包装总量×100%
要求限度：
99%≤限度≤100%
13.5总成品率
实际总成品数
理论总成品数×100%
要求限度：
≥97%
13.6包装物料平衡计算
平衡计算：
实际使用数+损耗数
理论使用数×100%
要求限度：
铝箔
PVC
说明书
小盒
大箱
≤101%
≤101%
≤101%
≤101%
≤100%
13.8引用标准
13.9中华人民共和国药典（2010版）二部
12.附页
起草人
审核人
批准人
起草部门
起草日期
审核日期
批准日期
执行日期
颁发部门：
[质量部]
Copy№：
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