乙肝案例分析.docx
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乙肝案例分析
案例研究
利用乙型肝炎（乙肝）监测及血清流行病学数据系统阐释疫苗策略并评价哥里（Gorin）乙肝疫苗免疫效果
该案例研究的目的是使学员熟悉使用乙肝监测及血清学数据来评估乙肝疾病负担，系统阐明乙肝疫苗策略，并且评估乙肝免疫对乙肝相关疾病的效果。
尽管这一事例是假定的，但是该设定是根据中国及蒙古的乙肝疫苗项目评估而制定的。
学习目的：
在本案例学习结束后，学员应该学习到：
1.描述如何使用乙肝监测和血清学数据来系统阐述乙肝疫苗策略；
2.描述乙肝疫苗免疫效果的评估策略，包括血清学调查的作用；
3.描述用于评价乙肝疫苗效果特定的HBV血清标志物并加以阐释；
4.描述如何使用甲型肝炎（甲肝）监测和血清流行数据系统阐述甲肝疫苗免疫策略；和
5.应做一个详细的介绍来描述乙肝疫苗免疫规划及其对HBV相关疾病的作用效果。
第一部分评估Gorin乙肝疾病负担
Gorin位于中亚，并有强大的儿童乙肝疫苗免疫规划。
你是该国家的疫苗免疫规划管理者，现要求你开始调查在该国家是否有必要进行乙肝疫苗免疫规划？
下图是发给你有关国家病毒性肝炎监测数据：
1979-1995年Gorin肝炎报告发病率
纵坐标：
每10万人中病例数横坐标：
年份
来源：
国家法定传染病报告系统
1.您如何解释这些数据？
肝炎报告病例数在1979-1995年间变化范围大约在每10万人中70-130例之间。
这期间每10万人中的肝炎病例数总数并没有明显的增加或是减少。
由于各种类型的肝炎传播形式和流行病学特征不同，所以不知道这些病例中甲型，乙型和丙型病例数的情况下很难对该数据进行解释。
2.为评定急性乙肝疾病负担，您还需要哪些的信息？
你需要病毒性肝炎各类型病例数的信息，例如，有多少甲型肝炎病例，有多少急性乙肝病例，有多少丙型肝炎病例，有多少病毒类型未知的病例。
这些将使你能够确定多少病例是由于长时间的急性乙肝所致。
关于乙肝病例的年龄分布情况信息将会很有帮助。
为评定该国慢性HBV感染的流行率，在全国范围内开展了一项全国乙肝血清流行病学调查，下图为该次调查乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阳性率结果：
Gorin各年龄组HBsAg流行率
纵坐标：
HBsAg流行率横坐标：
年龄组
来源：
国家血清学监测，1995
1.根据这些数据，不同疫苗策略的优缺点有哪些？
你认为最适合Gorin乙肝疫苗免疫策略是什么？
HBsAg流行情况各年龄组没有明显差异（7.5%-11.3%）。
1岁儿童中HBsAg流行率为7.8%，2-3岁儿童为9.3-9.5%。
根据这些信息，大多数人都是在1岁以内感染了乙肝病毒。
因此，在1岁以内注射乙肝疫苗是受益最大的。
将乙肝疫苗注射整合入常规婴儿免疫规划中是比较合适的，包括在出生时就注射以避免围产期乙肝病毒传播。
2.哪个年龄段开展乙肝疫苗普种的成本效益最大？
2-3岁，因为HBsAg流行的平台期（不再增长）是在4岁以后。
第二部分Gorin乙肝疫苗规划效果评估
1996年12月1日，Gorin开始将乙肝疫苗纳入儿童免疫规划管理，2005年，国家疫苗规划管理者接到了来自卫生部的紧急电话，卫生部管理者也看过了下列这张最新的全国乙肝监测数据图。
1991-2005年Gorin急性乙肝报告发病率
纵坐标：
报告发病率（1/10万）横坐标：
年份
来源：
国家必须上报疾病报告系统
乙肝疫苗加入到儿童疫苗免疫规划后，急性乙肝发病率增加的可能原因有哪些？
∙尽管进行了乙肝疫苗接种，但是可能确实有发病率增加的情况出现：
a）疫苗免疫目标年龄组疫苗覆盖率较低，包括难以覆盖所有的该年龄组人群；b）在非疫苗免疫目标年龄组之间传播；或者c）由于冷冻导致疫苗失效。
∙这种增长可能表现为报告病例数增加而不是真实感染病例增加。
急性乙肝发病率明显增加可能是由于过去没有检测到或是没有诊断出来病例增加所致。
明显增加可能：
a）与医疗机构接触增加，b）检测和诊断病例的有效性增加，或者是c）病例报告增加。
∙如果所有肝炎报告病例都没有进行血清学检测，那么这种增加可能表现为另一种肝炎类型分类错误。
乙肝病毒是五种病毒中已知可导致肝炎的病毒。
因为所有这些病毒引起的急性疾病都很相似，所以需要对有体征和/或症状（比如黄疸）的患者进行特殊的诊断检测以确定病因。
∙如果报告只是依据HBsAg检测结果，这种增加可能为慢性乙肝报告，需要进行乙肝病毒核心抗体（IgM抗体）检测以确定急性乙肝诊断。
∙数据也可能不正确，或者可能是假阳性检测结果。
但是这在该病例中似乎可能性不大，因为这种增加的情况是几年来全国范围内的增加，而不是某一实验室检测技术失误造成的结果。
你接到来自2个地区医院向国家法定报告系统报告报告了200例乙肝病例的血清学检查结果，如下表：
血清学结果
人数
%
抗-HAVIgM阳性
抗-HBcIgM阳性
HBsAg阳性
抗-HCV阴性
90
45%
抗-HAVIgM阴性
抗-HBcIgM阴性
HBsAg阳性
抗-HCV阴性
80
40%
抗-HAVIgM阴性
抗HBcIgM阳性
HBsAg阳性
抗-HCV阴性
10
5%
抗-HAVIgM阴性
抗-HBcIgM阴性
HBsAg阳性
抗-HCV阳性
10
5%
抗-HAVIgM阴性
抗-HBcIgM阴性
HbsAg阴性
抗-HCV阴性
10
5%
1.根据这些数据，你应该告诉部长该国家急性乙肝增加可能原因有那些？
∙根据2个地区200例肝炎患者病例血清学检测数据结果，只有5%的病例有急性乙肝病毒感染的血清学证据。
其余的有其他原因引起的肝炎：
45%只有明确的急性甲肝感染，40%只有慢性乙肝感染，5%有慢性乙肝和丙型肝炎感染，另外5%为甲肝、乙肝、丙肝感染标志物阴性。
∙急性乙肝报告病例数的增加表现为HBsAg检测阳性数的增加。
根据这两个地区的数据，大多数（n=90）HBsAg检测阳性的患者为慢性乙肝患者，而不是急性病例（n=10）。
另外，将急性甲型肝炎错分为急性乙肝（错误报告）也是急性乙肝报告病例增加的原因。
2.为评价儿童乙肝疫苗免疫规划的效果，还应进一步获得哪些有用的急性乙肝监测数据？
获得各年龄组一段时间内的急性乙肝病例（IgM抗-HBc阳性）数据会有帮助。
特别是，知道该病例是出现在应该进行疫苗免疫的年龄组还是没有没有接种疫苗的目标人群中会有所帮助。
乙肝疫苗接种最主要目的是预防慢性乙肝感染。
对比儿童在接种乙肝疫苗之前和之后的HBsAg阳性率数据会有所帮助。
你要求有关这90例急性甲肝年龄分布的更多信息，而且获得了相关数据：
0-4岁（30%），5-9岁（40%），10-14岁（15%），以及≥15岁（15%）。
你还得到了解来自于1995和2005年全国甲肝血清阳性率的结果，如下图：
1995和2005年Gorin儿童抗-HAV流行率
纵坐标：
抗-HAV流行率，%横坐标：
年龄
1.该数据显示该国急性乙肝病例报告增加的可能原因有哪些？
甲肝病例主要发生在15岁以下儿童中。
1995年时该年龄组的病例不太常见，因为大多数的儿童在10岁时进行的了甲肝疫苗免疫，大多数儿童感染是无症状的；如果确实有典型病例出现也不伴有黄疸。
因为有证据显示错将甲肝病例认为是急性乙肝病例（错误报告），甲肝的暴发也可能成为急性乙肝报告增加的原因。
2.抗-HAV血清阳性率显示了一个什么样的流行病学现象？
流行病学偏倚——疾病的流行病学出现偏倚。
在该病例中，我们发现了感染年龄的偏倚。
尽管抗-HAV的流行仍然显示出随年龄增加的趋势，但是儿童中各年龄组抗-HAV水平成下降趋势。
这一现象在经济发展和卫生条件改善之后出现。
抗-HAV流行的下降以及HAV感染年龄的增加，有些荒谬的是，这导致了急性甲肝病例的增加。
大多数儿童感染HAV时是无症状的。
当HAV感染的年龄向成年偏倚时，大多数人都处在感染了HAV以后更容易出现急性肝炎症状的年龄。
这就导致了急性甲肝病例增加。
3.该数据显示了该国潜在甲肝疫苗免疫策略是什么？
过去大多数的人在儿童时期感染HAV，所以大多数的成年人这时就有了抵抗HAV的免疫能力。
目前，HAV在儿童中的流行趋势下降，大多数的人就没有这种免疫能力了。
引入了甲肝疫苗并主要针对儿童。
如果推迟引入甲肝疫苗，将会有更多年龄稍大儿童和青年容易发生HAV感染。
如果将来进行常规儿童免疫，也将会对这些稍大年龄的儿童以后进行疫苗注射有益。
当部长再次确认了急性乙肝病例报告增加的真相，他阅读了Gorin2岁儿童肝炎标志物流行率报告。
部长非常关注此事，因为该报告中儿童乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率高，提示了乙肝疫苗免疫规划对于慢性HBV感染率作用效果很小。
部长想于第二日早晨与你会面并讨论地方乙肝血清学检测结果。
他还要求你进行分析乙肝疫苗免疫规划以其对于HBV相关疾病的作用效果。
1.你在会见部长之前想要回顾哪些信息？
∙以前的乙肝血清学流行数据，特别是儿童和妊娠妇女
∙儿童乙肝疫苗免疫程序
∙儿童乙肝疫苗覆盖率
∙疫苗接种率报告质量
∙疫苗贮存和处理数据，以检查疫苗有冷冻情况
∙疫苗接种人员训练情况
∙管理报告
2.WHO关于乙肝疫苗免疫规划的目标是什么？
WPRO关于儿童乙肝疫苗注射计划的目标：
a）2012年将5岁以下儿童的HBsAg感染率降低到2%以下，b）出生后24小时内注射覆盖率达到80%。
3.对乙肝疫苗免疫应答产生负影响有哪些操作方面错误？
∙疫苗冷冻
∙疫苗接种了部分或接种剂量不足
在会见部长之前，先回顾了乙肝疫苗免疫接种程序。
乙肝疫苗免疫程序共三针，分别为出生时、出生后2个月，8个月接种，覆盖率可达到HepB197%，HepB296%，HepB384%。
一项调查显示，到乙肝疫苗免疫规划前，妊娠期妇女乙肝表面抗原携带率已达到14%。
该国家开展了乙肝疫苗免疫规划数据质量审核，发现乙肝疫苗首针“常常”在出生24小时内接种。
乙肝疫苗也常常被监控，无冷冻现象。
然而，你担心在冬天气温远低于零度时，储存和运输疫苗时应该考虑到疫苗是否结冰，而在夏天气温高于450C时，则应考虑到疫苗的稳定性。
在乙肝疫苗纳入免疫规划前，该国开展了相应培训（接种部位、接种方法）。
监督员检测疫苗相关记录是正确的。
无接种员发现乙肝疫苗在小瓶中有沉淀现象。
部长办公室发给你两页的传真，内容包括全省乙肝血清学调查信息。
报告显示，有12%（275人中有32人）的两岁儿童乙肝表面抗原阳性，农村儿童（15%）与城市儿童（8%）。
报告的作者注意到在疫苗引进前所调查结果显示，全国3-6岁儿童表面抗原阳性14%。
因此他们得出结论，疫苗冻存可能出现问题，并且该问题在农村更为普遍。
1.你对这份全省乙肝血清学报告的结果有什么看法?
所关注的是在引入乙肝疫苗之前和之后儿童HBsAg携带率相似。
针对农村地区比城市地区HBsAg携带率更高的情况，除了疫苗冷冻以外还需知道更多的信息。
2.根据已有信息，你是否认为计划免疫程序失误会导致乙肝疫苗注射后儿童乙肝表面抗原携带率较高?
包括疫苗冷冻在内的免疫失误可能是导致HBsAg携带率高的原因，但是还需要更多的信息来确定这一假设。
第三部分乙肝血清学分析数据
因为默认乙肝疫苗的接种程序运行良好，你很关注全省的乙肝血清学调查结果。
回顾传真内容，你发现部长办公室并没有发送血清学检测方法部分以及所有的乙肝血清学测试结果。
因此你要求部长办公室发送完整的报告，与此同时，你准备一些与来自Gorin数据相比较的数据。
开展了一些评估乙肝疫苗纳入免疫规划前后出生儿童乙肝表面抗原携带率研究来评价乙肝疫苗免疫效果
研究地点
（参考）
检测人数
持续时间
（年）
疫苗覆盖率
乙肝表面抗原流行率%
疫苗引入前
疫苗引入后
阿拉斯加
268
1−10
96%
16
0．0
中国农村
10399
1-9
NA
14．6
1．6
FSM†
364
3−4
82%
NA‡
1．1
FSM†
544
2
37%
12
2．9
冈比亚
675
9
100%
10
0．6
Gorin省
275
2
95%
14
12
印度尼西亚
2519
4
90%
6．2
1．9
塞班
200
3−4
94%
9
0．5
萨摩亚群岛
435
7−8
87%
7
0．5
沙特阿拉伯
4791
1−8
85%
6．7
0．3
中国
3193
1-9
NA
8．8
0．5
台湾
424
7−10
73%
10
1．1
台湾
1337
7
89．7
9．7
0．7
台湾
1500
6
92．4
10．5
1．7
泰国
3373
0-5
90．4
5．4
0．8
免疫规划程序执行后持续血清学检测的数量
1.请对比Gorin的血清学检测结果与其他地区程序评估，并做出评论。
该结果与其它评估结果相比不正常，在执行了儿童乙肝疫苗接种项目之后还有较高的HBsAg携带率。
2．对于Gorin的调查结果你关心的是什么，此外你还需要哪些信息?
另外还需要的数据包括疫苗的贮存温度，其他乙肝血清标志物的流行情况，以及儿童中年龄别HBsAg携带率。
部长办公室的传真比你预期的时间要晚到。
与此同时，你看了课本上关于乙肝疫苗的有关章节中的图1和图2
图1、急性乙肝病毒感染及恢复血清学变化。
图2、慢性乙肝病毒感染者血清学变化
传真到了，方法部分表明调查者不仅检测了乙肝表面抗原也检测了乙肝表面抗体（anti-HBs）和乙肝核心抗体（anti-HBc）。
使用的是高质量ELISA检测试剂盒，通常可提供可靠的结果。
你总结研究结果如下表:
Gorin两岁儿童肝炎血清学检测结果
肝炎标志
检测人数
阳性人数（%）
乙肝表面抗原
225
32（12%）
乙肝表面抗体
225
183（81%）
总乙肝核心抗体*
225
7（2%）
*7例核心抗体阳性者中有两例表面抗原也同时阳性。
1.表2中的结果有哪些异常?
他们将如何影响你对全省乙肝病毒血清携带率的判断?
抗-HBc流行率明显低于HBsAg携带率
因为所有的HBsAg阳性患者也应该同时有抗-HBc阳性，所以HBsAg结果可能是假阳性。
2.调查现场对全省血清学流行率研究结果的影响有哪些?
血样交叉污染（例如，使用同一个吸液管吸取不同患者的血清）可能是造成HBsAg假阳性的原因。
3.你认为Gorin两岁儿童中乙肝表面抗原携带率的实际情况是怎样的?
真实的HBsAg携带率大约是2%，因为2岁儿童的抗-HBc阳性率为2%，大多数2岁以下的儿童的乙肝感染转变成了慢性感染。
4.请对乙肝表面抗体结果作出评论。
什么时候进行血清学检测以评估乙肝疫苗免疫应答（anti-HBs）最佳?
抗-HBs阳性率大于80%说明疫苗覆盖率至少为80%。
抗-HBs浓度峰值出现在注射疫苗后的1-2个月内，而后随时间延长而下降。
抗-HBs的浓度甚至下降到有保护作用的水平以下（至少10毫国际单位/毫升），如果在接种疫苗后保持在保护浓度就有保护作用。
评估免疫应答的最佳血清学检测时间是疫苗系列接种完成之后的1-2月内。
第四部分乙肝疫苗接种程序评估
如果你怀疑用于检测乙肝表面抗原检测标本发生了污染，给全省乙肝血清学调查报告的作者发了一封电子邮件。
你观察到只有两例乙肝表面抗原阳性者，乙肝核心抗体阳性，而这种现象在慢性乙肝病毒感染者血清很少出现。
你认为这种结果很可能是由于样本处理失误所造成的交叉污染，从而乙肝表面抗原携带率高应是假象。
作者很快对你的询问做出回复，同意你的评价，并且将其作为一个非正常的发现结果，安排对一些表面抗原阳性标本进行重新检测。
这些后续的检测发现那些核心抗体阴性儿童表面抗原也为阴性。
接下来于2005年开展了血清携带率普查，这一结果与1995进行的血清携带率普查相比较，得出了下面的结果:
1.这些数据提示儿童期乙肝疫苗程序接种有什么影响?
与1995年相比，1-4岁和5-9岁年龄组的儿童HBsAg携带率都有明显下降；因此，疫苗免疫接种项目在降低儿童中HBsAg携带率上有显著效果。
2.为了进一步降低慢性乙肝病毒感染率，应当采用何种免疫接种策略?
提高首针及时接种率
增加婴儿中乙肝疫苗覆盖率
在青少年中继续进行后继疫苗补种
3．在年龄较大人群（如≥10岁）开展乙肝疫苗普种疫苗，其预期效果如何？
对10岁以上的儿童进行后继疫苗注射对慢性乙肝发病率影响不大，因为年龄特异性的HBsAg感染平台期（不再增加）在10岁以后。
因此，所有的慢性HBV感染可能都是在引入儿童乙肝疫苗之前在10岁之前感染的。
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