心房颤动合并冠心病的抗栓治疗策略现状及最新进展戴宇翔钱菊英.docx

心房颤动合并冠心病的抗栓治疗策略现状及最新进展戴宇翔钱菊英.docx

《心房颤动合并冠心病的抗栓治疗策略现状及最新进展戴宇翔钱菊英.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《心房颤动合并冠心病的抗栓治疗策略现状及最新进展戴宇翔钱菊英.docx（12页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

心房颤动合并冠心病的抗栓治疗策略现状及最新进展戴宇翔钱菊英

心房颤动合并冠心病的抗栓治疗策略现状及最新进展

戴宇翔钱菊英

复旦大学附属中山医院心内科，上海市心血管病研究所

通讯作者：

钱菊英，qian.juying@zs-

心房颤动（房颤）是临床最常见的心律失常之一，且房颤发病率随年龄的增加而持续升高[1]，近70%的患者年龄为65~85岁，而此年龄区间亦为冠心病的好发人群。

作为两种常见的心血管疾病，房颤和冠心病有着某些共同的危险因素，如糖尿病和高血压，而同时冠心病中的某些临床情况，如心力衰竭，亦是房颤的危险因素。

因此房颤合并冠心病在临床上非常常见。

抗凝治疗是房颤治疗减少缺血性脑卒中和体循环栓塞最为重要的一个环节，抗血小板治疗是冠心病二级预防及接受经皮冠脉介入治疗（PercutaneousCoronaryIntervention,PCI）后减少支架内血栓的关键。

因而房颤患者合并急性冠脉综合征或冠心病PCI后需要同时接受抗凝和抗血小板治疗，这往往导致临床医生处于两难境地，如何平衡房颤相关的血栓栓塞、支架内血栓与出血的风险，选择最佳的抗栓治疗策略就成为现实且不可回避的重要问题。

（一）流行病学数据

房颤总体患病率约1%~2%，且有数据分析推测，随着人口老龄化的进程，房颤患病率在未来会进一步增高[2]。

多项研究表明，约15％的房颤患者曾有心肌梗死病史[3-6]，超过60%的房颤患者伴发缺血性心脏病[7]，约5％~15％的房颤患者需接受PCI治疗[8]；非瓣膜病心房颤动患者全球抗凝注册研究（Garfield）中国亚组研究基线数据表明我国32.4%的房颤患者合并冠心病[9]。

急性冠脉综合征（AcuteCoronarySyndromes,ACS）患者中，新发房颤的比例为2.3%~37%[10]；ACS患者新发房颤是全因死亡率增高的独立预测因子（HR1.62，95%CI：

1.09~2.89，P＜0.001）[11]；另外，相对于既往房颤或无房颤的患者，ACS新发房颤发生再次心肌梗死、恶性心律失常和心力衰竭等主要心血管不良事件（MACE）较有亦显著增加，提示ACS新发房颤与不良预后显著相关[12]。

（二）房颤患者的卒中风险和抗凝出血风险评估

早期我们采用CHADS2评分方法（表1）对房颤患者进行血栓栓塞危险分层，该方法简单、快捷，但缺点是没有认识到风险是一个连续的统一体，低估了血栓栓塞低危患者的风险。

2010ESC房颤指南[13]在上述基础上提出了引入了新的CHA2DS2-VASc评分系统（表2），新的评分系统使房颤患者的低危因素更加清晰，并进一步提高抗凝治疗地位，评分强调90％的患者需要接受抗凝治疗。

2016ESC房颤指南[8]仍然推荐使用CHA2DS2-VASc作为卒中评估工具，但对分层治疗进行了更新，建议CHA2DS2VASc≥2分的男性及≥3分的女性房颤患者均需口服抗凝（OAC），CHA2DS2VASc=1分的男性和CHA2DS2VASc=2分的女性房颤患者可考虑OAC，无额外卒中风险的房颤患者不需抗凝或抗血小板治疗，不推荐房颤患者单用抗血小板药物。

对于高龄房颤患者，特别需要关注接受OAC治疗后的严重出血风险。

基于欧洲心脏调查房颤研究和SPORTIFⅢ、SPORTIFⅣ两项临床试验，2010ESC房颤指南[13]建议应用HAS-BLED出血风险积分（表3）评价房颤患者的出血风险。

随HAS-BLED评分增加，伴随年大出血发生率成倍升高，分别为0分（0%），1分（1%），2分（2%），3~4分（6%），5~6分（16%）。

HAS-BLED≥3分提示出血风险高，对于房颤合并冠心病的患者，在选择联合抗血栓治疗时要尽可能缩短三联或双联抗栓的治疗时程。

2016ESC房颤指南[8]更新中将五个出血风险积分（包括HAS-BLED、HEMORR2HAGES、ATRIA、ORBIT、ABC）用于OAC出血风险的综合临床评估。

同时，应该看到的是，出血和血栓具有很多相同的危险因素，出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高，这些患者接受抗凝治疗的净获益可能更大。

因此，只要患者具备抗凝治疗适应证，仍应进行OAC治疗，而不应将出血评分增高视为OAC治疗禁忌证。

对于此类患者应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆性因素，并需进一步加强监测。

（三）房颤合并冠心病抗栓治疗临床证据

有抗凝指征的房颤患者，建议使用OAC来预防和降低卒中和栓塞发生率；而稳定性冠心病患者，包括阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板药物是预防心血管事件发生的重要措施,其中对于ACS或接受PCI治疗的冠心病患者，指南推荐在一定时间内使用双联抗血小板药物（DualAntiplateletTherapy,DAPT）来预防心血管事件。

因而，对于合并房颤和ACS或近期接受PCI治疗的患者，可供选择的抗栓策略包括三联抗栓（华法林联合DAPT），双联抗栓（华法林联合一种抗血小板药物）以及DAPT。

1、双联抗栓（华法林联合一种抗血小板）比三联抗栓（华法林联合DAPT）

WOEST研究[14]比较了长期OAC的患者接受PCI后双联（华法林联合氯吡格雷）和三联抗栓（华法林联合DAPT，DAPT中使用的药物是阿司匹林和氯吡格雷）治疗的有效性和安全性，结果显示，作为随访1年内的主要终点，华法林联合氯吡格雷组总出血率显著低于华法林联合DAPT组（19.4％vs.44.4％，P<0.0001），并且双联抗栓并未增加支架血栓（1.4％比3.2％，P=0.165）、卒中（1.1％比2.8％，P=0.128）和心肌梗死（3.2%比4.6％，P=0.382）等缺血性事件的发生率。

WOEST研究存在一些重要的问题导致其局限性：

总病例数少，随访时间短，只有69％的患者因房颤接受了OAC，大多数患者（70％~75％）接受了择期PCI，经股动脉通路占74％，局部出血增加等等。

尽管WOEST试验存在很多的缺陷，但为华法林+氯吡格雷的双联抗栓策略的有效性和安全性提供了有力证据。

2、双联抗栓比DAPT比三联抗栓（华法林+DAPT）

Lamberts[15]等通过对丹麦国家注册队列中入选的2001至2009年间12165例房颤合并心肌梗死或PCI后的患者进行真实世界的抗栓策略分析发现，与三联抗栓（华法林联合阿司匹林及氯吡格雷）相比，华法林联合氯吡格雷（HR：

0.69，95%CI0.48-1.00）或华法林联合阿司匹林（HR：

0.96，95%CI0.77-1.19）或DAPT（阿司匹林联合氯吡格雷）（HR：

1.17，95%CI0.96-1.42）并未显著增加冠状动脉事件发生率，但DAPT组缺血性脑卒中风险显著增高（HR：

1.50，95%CI1.03-2.20），华法林联合阿司匹林（HR：

1.52，95%CI1.17-1.99）组和DAPT组（HR：

1.60，95%CI1.25-2.05）的全因死亡率显著增高；华法林联合氯吡格雷组（HR：

0.78，95%CI0.55-1.12）的出血风险与三联抗栓相当，而华法林联合阿司匹林或DAPT的出血风险则显著降低。

该研究表明，在真实世界中，房颤合并心肌梗死或PCI后的患者选择华法林联合氯吡格雷的抗栓策略其安全性和有效性不劣于三联抗栓，较好地平衡了预防血栓栓塞和减少出血事件的发生。

3、三联抗栓（华法林+DAPT）最佳时程

ISAR-TRIPLE研究[16]比较了长期OAC的患者接受PCI后6周和6个月三联抗栓（华法林+DAPT）治疗有效性和安全性。

研究表明两组9个月主要复合终点（死亡、心肌梗死、支架内血栓形成、卒中或TIMI出血）无差异。

另外，两组间缺血性结局或TIMI严重出血也无明显差异。

根据出血学术研究会（BARC）的标准，短期三联治疗（6周）与长期（6个月）三联治疗组的任何出血事件发生率无显著差异（分别为38%和40%）。

事后分析显示6周氯吡格雷组患者6周至9个月BARC出血风险较少（20.5%vs.27.9%，P=0.04）。

ISAR-TRIPLE研究是到目前为止探讨支架植入后三联抗栓治疗最大的RCT试验，也是第一个评价三联抗栓治疗时程的研究，该研究则为三联治疗的最佳持续时间提供了一定的线索。

临床医生需权衡患者的出血及缺血事件风险选择抗栓治疗持续时间，对出血风险较高的患者可缩短三联抗栓治疗时间，而对血栓形成风险较高或后果严重（如冠状动脉分叉病变、左前降支近段或左主干病变）的患者则可延长三联抗栓治疗时间。

（四）欧美指南关于房颤合并冠心病抗栓策略推荐和更新

2014AHA/ACC/HRS心房颤动管理指南[7]推荐：

房颤合并ACS且CHA2DS2-VASc评分≥2的患者，只要无禁忌症，应服用华法林进行抗凝治疗；房颤行PCI且CHA2DS2-VASc评分≥2的患者，OAC+氯吡格雷（75mg/天）双联抗栓治疗是合理的，可不加用阿司匹林。

2016ESC心房颤动管理指南[8]主张对于冠心病合并房颤患者，尽量缩短双联或三联治疗时间，具体推荐见表4。

对于未植入支架的ACS合并有卒中风险的房颤患者，推荐OAC+阿司匹林或氯吡格雷双联治疗12个月，以预防复发冠脉和脑缺血事件；双联治疗，尤其是三联治疗，应权衡冠脉缺血事件和出血风险，尽量缩短治疗时间；部分病人使用OAC+氯吡格雷（75mg/d）双联治疗可代替三联治疗。

对ACS或接受PCI的房颤患者，美国与欧洲指南的推荐基本一致，少数部分略有差异，美国指南更强调双联抗栓策略（OAC+氯吡格雷），欧洲指南则根据卒中及出血危险分层确定三联或双联抗栓策略（即“四步法”）；两大指南对治疗时间的推荐基本一致，并且均指出1年后应停用抗血小板药物，并长期抗凝。

（五）新型口服抗凝药和新型抗血小板药物

传统的OAC维生素K拮抗剂华法林存在诸多问题，影响其在房颤患者中的抗凝使用，包括需反复监测INR、较多药物和食物相互作用、需要不定期调整剂量等，从而降低房颤患者的依从性。

近年来新型口服抗凝药（NOACs）和抗血小板药物在房颤和冠心病中的应用得到越来越多的关注。

目前常用的NOACs主要包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯和直接Xa因子抑制剂：

阿哌沙班和利伐沙班；NOACs具有用法简便、药代动力学特性稳定、不需要常规监测凝血指标、药物作用较少受食物和其他药物影响等优点，能有效提高房颤患者的抗凝治疗覆盖率和依从性。

目前常用的新型血小板P2Y12受体拮抗剂主要包括普拉格雷和替格瑞洛，新型抗血小板药物具有起效更迅速、抗血小板作用更强、个体间反应变异性更小等优势。

1、NOACs在房颤中的抗凝治疗

RE-LY研究[17]是第一个NOACs取得突破的大规模临床研究，对比直接凝血酶抑制剂达比加群（不同剂量组）与华法林预防房颤卒中的效果，结果显示，与华法林相比，达比加群酯110mg，每天2次，卒中和体循环栓塞发生率相似，而主要出血发生率降低；达比加群酯150mg，每天2次，卒中和系统栓塞发生率降低，而主要出血发生率相似，从而证实达比加群在房颤预防栓塞的有效性和安全性方面不劣于华法林。

ROCKETAF研究[18]显示，与华法林相比，利伐沙班治疗组（20mg，每日1次，肌酐清除率30～49ml/min者减量至15mg，每日1次）卒中和血栓形成发生率较低，两组主要出血并发症发生率相似，从而证实利伐沙班在非瓣膜病房颤患者的卒中预防中，与华法林疗效相当，且不增加患者出血风险。

ARISTOTLE研究[19]显示，与华法林相比，阿哌沙班（5mg，每日2次，部分选择性患者服用2.5mg，每日2次）可将卒中或系统性栓塞、大出血、全因死亡分别降低21%、31%和11%，表明阿哌沙班在预防卒中或系统性栓塞方面优于华法林，且出血更少、死亡率较低。

在房颤患者预防脑卒中方面，NOACs与华法林一样有效，甚至更优，且降低颅内出血和全因死亡。

2016ESC房颤指南提出，对于非瓣膜病房颤有OAC应用指征，若无NOACs禁忌，优先推荐NOACs。

在复律和射频消融治疗房颤的围术期方面，越来越多的临床证据也证实NOACs的应用效果不劣于华法林。

2、NOACs在ACS中的应用

斑块破裂和血栓形成作为ACS发生的病理生理基础，除了血小板聚集、激活参与其中之外，凝血途径的激活也起着一定的作用，基于此理论，有学者提出“凝血酶假设”，即OAC可以改善ACS患者预后。

但NOACs在单纯ACS中应用的相关临床研究结果不甚理想。

RE-DEEM研究[20]表明心肌梗死后患者在DAPT基础上联合达比加群不降低心血管死亡、心肌梗死或卒中所组成的复合终点发生率，但增加严重出血或临床相关轻微出血事件等主要终点，且存在剂量依赖性。

APPRAISE-2研究[21]表明缺血高危的ACS患者中在阿司匹林或DAPT联合阿哌沙班不减少心血管死亡、心梗或缺血性卒中等复合终点，反而增加颅内出血和致命性出血等严重出血事件。

ATLAS-ACS2-TIMI51研究[22]表明ACS患者在DAPT基础上联合利伐沙班可减少ACS患者的心血管死亡、心肌梗死及卒中等主要终点，但同时亦增加出血风险，尽管不增加致命性出血事件。

ATLAS-ACS2-TIMI51研究阳性结果表明DAPT基础上联合低剂量利伐沙班作为ACS患者二级预防安全有效。

3、NOACs为基础的联合抗栓治疗在房颤合并冠心病的应用

尽管NOACs在单纯ACS中应用的相关临床研究结果不甚理想，但近期公布的关于NOACs为基础的联合抗栓治疗在房颤合并冠心病中的研究却得到了令人振奋的结果。

PIONEERAF-PCI研究[23]对比了利伐沙班和华法林在非瓣膜病性房颤合并PCI后患者的相对出血并发症风险的优势，结果显示利伐沙班15mg/d联合P2Y12抑制剂（HR＝0.59，P＜0.001）或者利伐沙班2.5mgbid联合DAPT（HR＝0.63，P＜0.001）相较于传统的三联治疗（华法林联合DAPT）均显著降低临床出血事件、全因死亡率或住院率，且疗效相当。

该研究第一次表明NOACs在非瓣膜病房颤合并PCI患者中的优势，另有两项有关NOAC在房颤合并PCI病人抗栓中应用的研究，包括RE-DUALPCI研究（评价达比加群为基础的联合抗栓在非瓣膜病房颤合并ACS或PCI患者的优势）和AUGUSTUS研究（评价阿哌沙班为基础的联合抗栓在非瓣膜病房颤合并ACS或PCI患者的优势）正在进行中，相信研究结果将会对非瓣膜病房颤合并ACS或PCI患者的抗凝治疗方案提供非常重要的循证医学证据，并在不久的将来诞生新的标准治疗方案。

4、新型抗血小板药物在房颤合并冠心病的应用

尽管新型抗血小板药物替格瑞洛和普拉格雷被证实在ACS患者中降低心血管事件，并被指南推荐优先考虑，但在房颤合并冠心病的应用证据却不足。

普拉格雷在三联抗栓治疗中的临床试验表明，大出血风险显著高于氯吡格雷[24]。

虽然替格瑞洛在临床研究中与氯吡格雷相比并未增加大出血风险，但这并未在三联抗栓的背景下得到临床研究证实。

综上，对房颤合并冠心病的患者选择抗栓治疗方案之前应充分评估其血栓栓塞、支架血栓和出血风险，个体化选择抗栓治疗方案。

随着新一代DES的广泛应用，缩短三联抗栓治疗时程或以双联抗栓取代三联抗栓将成为趋势；随着NOACs在非瓣膜病房颤中的广泛应用，以NOACs为基础的联合抗栓在房颤合并冠心病的患者中将成为趋势；新型抗血小板药物联合NOACs在房颤合并冠心病患者中的应用尚待证实。

参考文献：

1.SchnabelRB,YinX,GonaP,etal.50yeartrendsinatrialfibrillationprevalence,incidence,riskfactors,andmortalityintheFraminghamHeartStudy:

acohortstudy[J].Lancet2015;386（9989）:

154–162.

2.CammAJ,LipGY,DeCaterinaR,etal.2012focusedupdateoftheESCGuidelinesforthemanagementofatrialfibrillation:

anupdateofthe2010ESCGuidelinesforthemanagementofatrialfibrillation.DevelopedwiththespecialcontributionoftheEuropeanHeartRhythmAssociation[J].EurHeartJ.2012;33（21）:

2719-2747.

3.Ruiz-NodarJM,MarínF,HurtadoJA,etal.Anticoagulantandantiplatelettherapyusein426patientswithatrialfibrillationundergoingpercutaneouscoronaryinterventionandstentimplantationimplicationsforbleedingriskandprognosis[J].JAmCollCardiol.2008;51（8）:

818-25.

4.HansenML,SørensenR,ClausenMT,etal.Riskofbleedingwithsingle,dual,ortripletherapywithwarfarin,aspirin,andclopidogrelinpatientswithatrialfibrillation[J].ArchInternMed.2010;170（16）:

1433-1441.

5.LambertsM,OlesenJB,RuwaldMH,etal.Bleedingafterinitiationofmultipleantithromboticdrugs,includingtripletherapy,inatrialfibrillationpatientsfollowingmyocardialinfarctionandcoronaryintervention:

anationwidecohortstudy[J].Circulation.2012;126（10）:

1185-1193.

6.Authors/TaskForcemembers,WindeckerS,KolhP,AlfonsoF,etal.2014ESC/EACTSGuidelinesonmyocardialrevascularization:

TheTaskForceonMyocardialRevascularizationoftheEuropeanSocietyofCardiology（ESC）andtheEuropeanAssociationforCardio-ThoracicSurgery（EACTS）DevelopedwiththespecialcontributionoftheEuropeanAssociationofPercutaneousCardiovascularInterventions（EAPCI）[J].EurHeartJ.2014;35（37）:

2541-2619.

7.JanuaryCT,WannLS,AlpertJS,etal.2014AHA/ACC/HRSguidelineforthemanagementofpatientswithatrialfibrillation:

areportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelinesandtheHeartRhythmSociety[J].JAmCollCardiol.2014;64（21）:

e1-76.

8.KirchhofP,BenussiS,KotechaD,etal.2016ESCGuidelinesforthemanagementofatrialfibrillationdevelopedincollaborationwithEACTS[J].EurHeartJ.2016;37（38）:

2893-2962.

9.孙艺红,胡大一,代表GARFIELD研究协作组.非瓣膜病心房颤动患者全球抗凝注册研究中国亚组基线数据分析[J].中华心血管病杂志,2014,42（10）:

846-850.

10.SchmittJ,DurayG,GershBJ,HohnloserSH.Atrialfibrillationinacutemyocardialinfarction:

asystematicreviewoftheincidence,clinicalfeaturesandprognosticimplications[J].EurHeartJ.2009;30:

1038-45.

11.WangJ,YangYM,ZhuJ.Mechanismsofnew-onsetatrialfibrillationcomplicatingacutecoronarysyndrome[J].Herz.2015;40Suppl1:

18-26.

12.Almendro-DeliaM,Valle-CaballeroMJ,Garcia-RubiraJC,etal.Prognosticimpactofatrialfibrillationinacutecoronarysyndromes:

resultsfromtheARIAMregistry[J].EurHeartJAcuteCardiovascCare.2014;3

（2）:

141-8.

13.EuropeanHeartRhythmAssociation.;EuropeanAssociationforCardio-ThoracicSurgery.,CammAJ,KirchhofP,LipGY,etal.Guidelinesforthemanagementofatrialfibrillation:

theTaskForcefortheManagementofAtrialFibrillationoftheEuropeanSocietyofCardiology（ESC）[J].EurHeartJ.2010;31（19）:

2369-2429.

14.DewildeWJ,OirbansT,VerheugtFW,etal.Useofclopidogrelwithorwithoutaspirininpatientstakingoralanticoagulanttherapyandundergoingpercutaneouscoronaryintervention:

anopen-label,randomised,controlledtrial[J].Lancet.2013;381（9872）:

11