脑小血管病相关认知功能障碍中国诊疗指南完整版.docx

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脑小血管病相关认知功能障碍中国诊疗指南完整版

脑小血管病相关认知功能障碍中国诊疗指南（2019完整版）

　　目前国际上围绕血管性认知功能障碍（vascularcognitiveimpairment，VCI）的指南主要包括：

1993年美国国立神经疾病卒中研究所和瑞士神经科学研究国际学会（NINDS－AIREN）[1]、2006年美国国立神经疾病和卒中研究院－加拿大卒中网（NINDS－CSN）[2]、2011年美国心脏协会和美国卒中协会（AHA/ASA）[3]、2014年国际血管性行为与认知障碍学会（Vas－Cog）[4]和2011年我国发布的VCI指南[5]及2018年由全球27个国家的专家共同制定的血管损伤认知障碍分类研究指南[6]。

在这些指南中，脑小血管病是引起VCI的重要亚型，也是临床上导致血管性痴呆的最常见原因。

近些年，随着LADIS[7]、RUNDMC[8]和SPS3[9]这三大经典研究的开展，越来越多的研究证据奠定了认知研究在脑小血管病临床研究中的核心地位。

脑小血管病认知功能障碍是临床中常见认知障碍的一种，发病率高，社会负担重，在临床实践中给予合理诊疗至关重要。

我们根据国内外临床研究结果和相关文献，结合我国实际情况，提出脑小血管病认知功能障碍的诊治指南，供临床医生参考。

一、定义

　　脑小血管病是指各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像学和病理综合征。

脑小血管病常见的病因类型包括：

小动脉硬化性、脑淀粉样血管病、遗传性脑小血管病变、炎症和免疫介导的小血管病、静脉胶原病和其他小血管病等。

脑小血管病可呈现典型的磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）影像学改变，包括腔隙、新发皮质下小梗死、脑白质病变、扩大的血管周围间隙、脑微出血及脑萎缩[10]。

上述影像学表现也有可能是合并有大血管疾病导致的影像学表现，因考虑到临床的可操作性，我们仅讨论上述影像学表现相关的认知功能障碍。

　　认知功能障碍包括记忆力、执行功能、注意力、语言及视空间功能等认知域的损害。

轻度认知功能障碍是指记忆力或其他认知功能进行性减退，尚未影响日常生活能力，未达到痴呆的诊断标准。

痴呆是指认知功能损害已导致患者日常生活能力、学习能力、工作能力及社会交往能力明显减退的综合征。

　　脑小血管病认知功能障碍可呈现出相似的认知减退模式，常累及注意力、加工速度和执行功能等领域，而记忆任务受损相对较轻[4]。

二、流行病学

　　脑小血管病是与年龄相关的高患病率疾病。

在我国，脑小血管病变所引起的腔隙性梗死占缺血性脑卒中的25％～50％，高于西方国家[11]。

脑白质高信号的患病率在45～80岁从50％上升至95％[12]。

脑微出血患病率为24％，并随年龄增长逐渐增加，60～69岁人群为17.8％，年龄≥80岁可达38.8％[13]。

脑小血管病是认知障碍最常见的原因之一，脑小血管病引起的认知功能障碍可占血管性痴呆的36％～67％[14]。

三、诊断

　　脑小血管病认知功能障碍的诊断需结合临床评估、神经影像学检查和实验室检查等进行全面检查，综合支持脑小血管病认知功能障碍症状和体征，并排除其他病因相关的认知功能障碍后做出相应的诊断。

（一）临床特点和评估

　　1．临床特点：

　　多数脑小血管病患者起病隐匿，临床表现多样，主要包括无症状性脑小血管病、腔隙性卒中和认知功能障碍。

患者症状的有无和严重程度取决于病灶的部位、程度及数量等。

脑小血管病认知功能障碍可出现特征性的认知减退模式，即在注意力、加工速度和执行功能领域具有特征性的早期受累，记忆功能相对完整，可进展为轻度认知损害和血管性痴呆[4]。

可伴随的其他非认知障碍临床表现[15]，如步态障碍、情绪和行为障碍、膀胱功能障碍等。

临床中应注重非认知症状的识别以协助鉴别诊断。

　　详细采集脑小血管病相关血管因素、卒中症状及认知障碍的起病时间、起病形式、具体临床表现、疾病进展、诊疗经过及转归；日常生活能力是否下降。

脑小血管病和认知障碍间的关系。

同时，仍需要采集其他可能导致认知障碍的病史，排除其他病因导致认知障碍的因素。

　　应进行详细的神经系统查体，脑小血管病常伴随括约肌功能障碍、步态异常和假性延髓性麻痹等，但早期局灶体征不明显。

临床中应重视非认知障碍症状的识别，对认知障碍的病因鉴别诊断具有重要作用。

　　2．神经心理学评估：

　　脑小血管病认知功能障碍神经心理学评估可协助诊断及鉴别诊断，需全面的认知评估量表进行评测。

执行功能障碍被认为是脑小血管病认知功能障碍最为突出的临床特征，但也常存在记忆等其他认知域损害，应对脑小血管病患者进行全面的认知功能评估。

（1）总体认知功能筛查、评估：

简易智能精神状态检查（mini－mentalstateexamination，MMSE）是国内外常用的认知功能筛查量表，由于耗时短、容易操作，作为鉴别健康老年人和痴呆的初筛量表广泛应用于社区和医院。

　　蒙特利尔认知评估量表（Montrealcognitiveassessment，MoCA）在我国广泛用于筛查轻度认知功能损害。

　　血管性痴呆评估量表（Vasculardementiaassessmentscale－cog，VaDAS－cog）侧重注意/执行功能等总体认知功能的评测，对脑小血管相关认知功能障碍具有较好的评估作用，值得进一步推广和使用[16]。

　　美国神经病学和卒中协会/加拿大卒中网络（nationalinstituteofNeurologicaldisordersandstroke.Canadianstrokenetwork，NINDS/CSN）提出了3套VCI神经心理评估草案：

60min草案、30min草案和5min草案[2]。

3套草案均包括执行能力和记忆力的评估，选用了耗时短、容易操作的测验，力求评估简短易行。

（2）各认知亚相神经心理评估：

临床上记忆力评估主要集中于情景记忆检测，包括听觉词语学习测验、韦氏记忆量表、逻辑记忆测验等。

听觉词语学习测验检查内容包括瞬时回忆、短时延迟回忆、长时延迟回忆、长时延迟再认等，可反映记忆编码、储存和提取能力，有助于鉴别正常生理衰老与病理性认知障碍。

注意力/执行功能的评估量表主要为连线测验、数字符号测验、词语分类流畅性测验、数字广度测验、色词干扰测验等。

语言功能障碍最常用的评估量表有波士顿命名测验（Bostonnamingtest，BNT）和词语流畅性测验（verbalfluencytest，VFT）及汉语失语成套测验等。

目前在国内常用检测视空间结构功能的量表有Rey－Osterrieth复杂图形测验、画钟实验、积木实验等。

我国的研究结果表明，联合听觉词语学习测验、语义分类流畅性测验、数字符号测验和积木测验对识别血管性认知障碍患者有很好地敏感度和特异度[5]。

　　（3）日常生活能力：

日常能力检测包括两个方面，基本日常能力（basicactivitiesofdailyliving，BADL）和工具性日常生活能力（instrumentalactivitiesofdailyliving，IADL），前者指独立生活所必需的基本功能，如穿衣、吃饭、如厕等，后者包括复杂的日常或社会活动能力，如出访、工作、家务能力等。

评价日常能力量表包括日常能力量表（activitiesofdailyliving，ADL）和社会功能问卷（functionalactivitiesquestionnaire，FAQ）。

　　（4）精神行为评估：

2006年NINDS/CSN关于VCI统一标准中推荐使用神经精神调查表－问卷版（NPI－Q）检查VCI及其他疾病受累的多数行为问题[2]。

专门针对抑郁症状的量表，可应用国立精神卫生所制定的抑郁量表（CES－D）。

如时间允许，考虑进行情感淡漠的评定，可应用Starkstein情感淡漠量表。

　　[推荐]应采用适合我国的神经心理测验对脑小血管病患者进行全面的认知功能域评估，评估的认知功能域包括记忆功能、执行/注意功能、语言功能、视空间结构功能、日常生活能力及精神行为等。

着重进行注意/执行功能的评估。

（二）影像学检查

　　神经影像学方法可有效辅助临床医生判别老年认知功能障碍患者的神经退行性病理和脑小血管病性损伤的因素。

目前，以MRI为主要的影像学评价依据。

　　1．MRI：

　　对脑小血管病患者进行脑结构影像学检查时，首选头颅MRI，MRI是目前检测脑小血管病认知功能障碍最重要的工具。

常规MRI检查序列应当包括T1加权成像（T1WI）、T2加权成像（T2WI）、弥散加权成像（diffusionweightedimaging，DWI）、T2液体衰减反转恢复序列（fluidattenuatedinversionrecovery，FLAIR）、T2加权梯度回波序列（gradient－recalledecho，GRE）或磁敏感加权成像（susceptibilityweightedimaging，SWI）和海马冠状位。

CT对腔隙性脑梗死和脑白质病变诊断不敏感，不能显示脑的微出血和微梗死。

　　根据2013年国际血管改变神经影像标准报告小组发表的脑小血管病研究影像诊断标准[10]并结合2015年《中国脑小血管病诊治共识》[17]，脑小血管病主要影像学特征包括新发小的皮质下梗死、血管源性脑白质高信号、血管源性腔隙、血管周围间隙、脑微出血和脑萎缩。

（1）新发小的皮质下梗死：

新发小的皮质下梗死影像学上表现为近期位于穿动脉分布区的小梗死，即T1WI低信号，T2WI、DWI和FLAIR高信号，轴位切面显示急性期梗死直径小于20mm。

影像或临床症状提示病变发生于过去数周。

　　有研究结果表明，新发的皮质下小梗死患者发生痴呆的风险较皮层和小脑梗死高，提示小血管疾病起源的梗死比大血管疾病的起源的梗死对痴呆的贡献更大[18]。

（2）可能为血管起源的白质高信号（whitematterhyperintensity，WMH）：

可能为WMH在MRI表现为脑白质中病变范围大小不等的异常信号。

影像学特征为T2或T2FLAIR序列中呈高信号。

皮层下灰质或脑干的高信号不包含在内。

临床上最为常用的人工阅片定性或半定量分析包括Fazeka直观评分量表、Scheltens量表及年龄相关脑白质改变（agerelatedwhitematterchange，ARWMC）量表3种方法。

　　较多前瞻性研究为脑白质高信号与认知障碍间的相关性提供了明确的证据，脑白质高信号可导致认知功能下降，且主要影响信息处理速度和执行功能。

多数老年人均存在WMH，因此确定WMH的严重程度对存在的认知障碍或痴呆的影响具有很高的挑战性。

在临床实践中，经常应用临床经验来确定WMH存在与临床表现间的因果关系。

与WMH相关的认知障碍的性质和严重程度还取决于病变的体积和位置，也可能取决于其他因素，如认知储备。

一般界定广泛和融合的脑白质病变是引起认知障碍的原因。

因此，引起认知功能障碍的WMH确切阈值很难确定或获得统一标准。

　　2000年Erkinjuntti等[19]提出皮层下血管性痴呆的MRI标准包括：

广泛的缺血性脑白质损伤和腔隙状态。

其中广泛的缺血性脑白质损伤界定为广泛的脑室周围及深部脑白质损伤，广泛性地帽（平行脑室测量>10mm）或不规则的晕（>10mm宽，不规则边缘并延伸到深部白质）及弥漫融合性的白质高信号（>25mm，形状不规则），或广泛的白质变化（无局灶性损伤的弥漫性白质高信号）及深部灰质的腔隙梗死（1个或以上）。

2014年VASCOG指南中指出脑白质脑小血管病认知障碍的MRI影像学表现为广泛或融合的白质高信号[4]。

　　（3）可能为血管起源的腔隙梗死：

血管起源的腔隙梗死在MRI上表现为圆形或卵圆形的位于皮质下的充满液体的腔隙（信号类似脑脊液）。

影像学特征为T1WI低信号，T2WI和FLAIR低信号，其直径在3～15mm，腔边缘高信号，多位于穿支动脉供血区，常与急性皮质下小梗死或出血部位伴行。

　　腔隙性梗死被认为与认知功能障碍相关性[20]，2000年Erkinjuntti等[19]提出皮层下血管性痴呆的MRI标准包括广泛的缺血性脑白质损伤和腔隙状态，其中腔隙状态界定为深部灰质中的多个腔隙梗死（病灶数>5个）合并中重度脑白质损伤，即延伸的帽或不规则晕或弥漫性融合的高信号或广泛的白质变化。

腔隙性梗死和脑白质高信号引起的认知功能障碍即皮层下VCI多见于存在2个以上脑干外的腔隙性梗死，1～2个关键部位的腔隙性梗死同时合并有广泛脑白质高信号[4]。

　　（4）脑微梗死：

脑微梗死直径为0.05～3.00mm，常规的MRI一般无法发现，有时在高磁场MRI中可见。

微梗死急性期在DWI可表现为高信号，在表观弥散系数成像中则表现为低信号圆形或卵圆形病灶。

　　微梗死数量和认知障碍程度相关[21]。

单个大脑中微小梗死的总数就可达到数百至数千。

脑微梗死的定量存在一定的挑战性，最好的检查方式是超高场强的7T－MRI[22]，超过3个脑微梗死的患者可出现认知功能下降，包括语言、视空间和执行功能[23]。

　　（5）脑微出血：

脑微出血在MRI中的典型表现为T2*GRE或SWI序列中可见的圆形或卵圆形小灶信号缺失（通常直径通常2～5mm），而在CT、FLAIR、T1和T2序列上为不可见。

脑淀粉样血管病是引起脑微出血的最常见病因。

　　脑微出血的数量是认知障碍严重程度的独立预测因子[24]。

且与微出血部位存在相关性。

脑微出血的类型、部位、数量与认知障碍的影响目前仍在研究中。

2017有研究纳入2602名受试者，随访5.2年，结果表明脑微出血数量≥3个，不论位置，均与痴呆和血管性痴呆相关[25]。

　　（6）血管周围间隙：

血管周围间隙的影像学表现为包绕血管、沿着血管走行的间隙，在平行于血管走行时呈线样，垂直于血管走行时，呈现圆形或卵圆形，直径通常小于3mm，病灶在T1低信号、T2高信号、FLAIR低信号，类似脑脊液。

　　扩大的血管周围间隙与认知功能障碍间存在相关性。

基于2612例老年人的5年的随访研究结果表明，扩大的血管周围间隙发生率为16.2％。

表现为在皮质下区域短轴大于3mm，圆形或卵圆形信号缺失。

扩大的血管周围间隙使血管性痴呆的风险增加4倍多[26]。

　　（7）脑萎缩：

脑小血管病引起的脑萎缩指的是脑体积减小，不包括脑梗死所致的局部体积减小。

脑小血管病中出现的脑萎缩主要是因为脑小血管病除了引起局部组织损伤，继发性引起远端脑组织的神经退行性改变[27]。

　　脑小血管病引起的脑萎缩是脑小血管病患者中出现认知障碍的预测因子[18]，且越来越多的证据表明，皮质下缺血性损伤对认知功能的影响是由皮层灰质损伤介导[28]。

　　2．其他影像学标志物：

　　除了传统的MRI平扫，其他的新型影像学标记物可给予一定的指导价值。

　　弥散张量成像（diffusiontensorimaging，DTI）是一种基于MRI的技术，旨在通过测量水分子扩散检测超微结构组织损伤[29]。

在脑小血管病患者中可出现DTI参数的异常，且与认知功能障碍和疾病进展相关[29]。

　　动脉自旋标记（arterialspinlabeling，ASL）通过直接将血液磁标记为"内源性"示踪剂而测量脑血流量[30]。

ASL可评估脑小血管病患者中的脑血流量，并与乙酰唑胺激发试验结合评估血管储备。

在脑小血管病患者及其相关认知功能障碍患者中，存在脑血流量的下降。

对脑小血管病及其相关认知功能障碍的诊断价值和标准仍需进一步研究和探讨。

　　应用FDG－PET的研究结果显示，阿尔茨海默病（Alzheimerdisease，AD）和血管性认知障碍间的低代谢模式存在差异[31]。

在血管性认知障碍患者中，FDG－PET显示局部的皮层和皮层下的某些散在区域存在代谢减退，比AD更大程度地影响皮质下区域和感觉运动皮质，且关联区域的程度低于AD[32]。

但对这些结果的解释是有限的，仍需进一步研究。

　　[推荐]目前临床上无直接显示脑小血管病的检查方法。

头颅MRI是检查脑小血管病最重要的手段。

推荐常规检查序列包括T1、T2、T2*GRE、T2－FLAIR、SWI和DWI。

这种序列组合可满足诊断脑小血管病变引起的腔隙性脑梗死、脑微出血和脑白质病变。

如果条件允许可进行DTI、FDG－PET、ASL等多模态影像学检查以协助识别脑小血管病相关的病理损伤。

　　（三）实验室检查

　　实验室检查也可协助寻找脑小血管病的危险因素，并且与其他病因导致的认知障碍相鉴别，有助于脑小血管病认知障碍的病因诊断和鉴别诊断。

　　1．血液检测：

（1）寻找脑小血管病的危险因素：

检测血糖、血脂、血同型半胱氨酸、凝血功能及抗心磷脂抗体等；

（2）排除其他可能导致认知功能障碍的病因：

电解质检测、肝肾功能、叶酸、维生素B12、甲状腺功能、梅毒、人类免疫缺陷病毒、重金属、药物或毒物检测、肿瘤标志物、副肿瘤抗体、免疫功能等。

　　2．脑脊液（cerebro－spinalfluid，CSF）检测：

　　多数脑小血管病认知障碍患者脑脊液中Aβ40、Aβ42水平正常，而脑淀粉样血管病患者中脑脊液中Aβ40、Aβ42水平下降。

多数脑小血管病认知障碍患者脑脊液中T－tau和P－tau水平正常[33]。

　　除此之外，其他几种生物标志物可协助将脑小血管病认知功能障碍与AD鉴别。

在脑小血管病相关的认知功能障碍患者中，升高的CSF/血液白蛋白比率可反映血脑屏障破坏，CSF基质金属蛋白酶改变可反映与血管病相关的细胞外基质分解，CSF神经细胞可反映轴突损伤；血液炎性细胞因子和黏附分子可反映炎性损伤[34]。

这些标记物对脑小血管病认知功能障碍无特异性，但单独或联合应用可提高诊断的准确性。

　　3．基因检测：

　　相关基因检测可辅助脑小血管病认知障碍病因诊断，如常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和自质脑病（CADASIL）中携带Notch3基因突变、遗传型脑淀粉样血管病携带APP、CYSTATIN等基因突变[35]、镰状细胞病携带HBB和其他血红蛋白基因的基因突变[36]、Fabry病携带GLA突变[37]、高胱氨酸尿症携带CBS和其他基因的基因突变[38]。

　　[推荐]所有首次就诊的患者应进行血液学检测以协助脑小血管病的病因诊断和鉴别诊断，包括血糖、血脂、血电解质、肝肾功能，有些患者常需要进行更多的检测，如：

VitB、甲状腺素水平、梅毒血清学检测、人类免疫缺陷病毒、伯氏疏螺旋体等。

　　怀疑变性疾病或需要鉴别诊断时可行脑脊液检查，总tau蛋白、异常磷酸化tau蛋白和Aβ。

　　基因检测可辅助脑小血管病性认知障碍病因诊断。

　　（四）诊断标准

　　目前国内外VCI相关指南中，均将脑小血管病作为分类或病因学诊断[4,5]。

因此，结合目前国内外指南，诊断脑小血管病认知功能障碍，需满足以下要素：

（1）证实存在有认知功能障碍；

（2）证实存在有脑小血管病；（3）确定脑小血管病是引起认知功能障碍的主要因素。

但目前关于脑小血管病认知功能障碍尚未形成统一的标准。

我们在目前国内外关于认知功能障碍病因分类的基础上，提出以下关于脑小血管病认知功能障碍的诊断标准，见表1。

　　[推荐]应详细询问病史及神经系统查体，寻找脑小血管病的证据及与认知功能障碍间的相关性，并排除其他引起认知功能障碍的疾病。

四、治疗

（一）预防性干预措施

　　预防性干预措施可能在个人水平上作用显著性不明显，但在群体水平上可使负担显著降低。

干预措施主要包括改善生活方式、控制血管危险因素、治疗原发血管疾病等。

　　1．生活方式干预：

　　低教育水平与任何原因的痴呆包括血管性、神经退行性或混合性相关。

然而，无确切证据表明教育、认知训练及其他认知干预措施对血管性或神经退行性脑损伤的保护作用。

现有证据表明，教育程度可减弱大脑病理对临床表现的影响，而不是影响大脑病理的出现或进展[39]（Ⅱb级证据）。

　　体育锻炼对神经发生、突触形成及血管健康具有有益的作用，因此可降低认知障碍风险。

观察性研究结果表明，体育锻炼对血管性痴呆、阿尔茨海默病和其他类型痴呆具有降低风险的作用[40]（Ⅱb级证据）。

　　2．血管性危险因素和伴随的血管疾病：

　　降低血压预防老年人卒中后认知功能障碍的有效性目前仍存在争议。

然而鉴于降压治疗对血管性结局存在益处，因此建议存在血管性危险因素的人群控制高血压[3]（Ⅱb级证据）。

　　治疗糖尿病和高血糖降低血管性认知障碍和痴呆风险的证据水平较低[41]。

但是对多个靶器官的保护作用，建议严格控制血糖，血糖控制可减轻糖尿病患者的脑血量下降[42]（Ⅱb级证据）。

　　将评估认知水平作为次要终点的他汀类药物试验中，无证据表明他汀类药物可降低认知下降或痴呆的风险[43]，这些研究并不能完全地解释这个问题，因其随访时间过短（Ⅱb级证据）。

　　3．脑小血管病：

　　很少有关于脑小血管病的初级或二级预防干预研究将认知作为终点。

SPS3试验（SecondaryPreventionofSmallSubcorticalStrokes）中，3020例患皮质下小梗死的患者纳入研究，进行多中心、随机对照双盲试验，随访12个月，双重抗血小板效果与单纯阿司匹林比较、强化降压与常规治疗比较，双重抗血小板治疗或强化降压治疗对于认知终点均无明显治疗效果[44]（Ⅱb级证据）。

　　4．多因素干预常采用综合方法：

　　目前尚缺乏针对脑小血管病认知障碍进行同时针对多个危险因素和生活方式（合理膳食、运动、认知训练、控制血管性危险因素）的综合干预临床试验。

但有针对血管性认知障碍高危人群，进行综合干预措施的研究。

FINGER试验纳入1260例60～77岁的血管性认知障碍高危人群进行随机、双盲、对照试验，随机分配到两年的综合干预方式（合理膳食、运动、认知训练、控制血管性危险因素）或一般健康建议的分组中，结果表明综合干预方式较对照组可获得更好的认知结果[45]（Ⅱb级证据）。

　　[推荐]控制血管性危险因素对于脑小血管病认知障碍预防可能有益，但需要进一步大规模临床试验证实（Ⅱb级证据、B级推荐）。

（二）脑小血管病认知功能障碍治疗

　　尽管脑小血管病认知功能障碍的发病率高、造成的社会负担较重，但单独针对脑小血管病认知障碍的治疗研究较少。

目前的治疗研究主要集中于血管性痴呆（vasculardementia，VaD）患者，仅有少量研究针对皮层下血管性认知障碍和CADASIL患者。

　　1．抗痴呆治疗药物：

（1）胆碱酯酶抑制剂：

胆碱酯酶抑制剂可增加神经突触间隙的乙酰胆碱含量，并减少Aβ蛋白的生成和沉积，药物主要包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏。

在VaD患者中，皮层下缺血病变破坏了乙酰胆碱通路，因此应用胆碱能抑制剂可改善VaD患者的认知功能[46]。

一项关于VaD患者的Meta分析结果提示，纳入5项多奈哌齐的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，多奈哌齐5mg/d组和10mg/d组阿尔茨海默病评估量表认知部分（ADAS－cog）评分显著优于安慰剂组[47]（Ⅱa级证据）。

另外两项较大的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验在给予轻到中度VaD患者10mg多奈哌齐6个月后，可改善VaD患者的认知功能、临床整体印象和ADL评分