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胃癌综述
胃癌综述
[概述] 胃位于人体上腹部，呈“J”字形，是食物重要的消化器官。
胃癌是指发生在胃粘膜上皮组织的恶性肿瘤。
占胃恶性肿瘤的95%。
世界胃癌的年发病率为17.6/10万，日本、丹麦等国发病率高，而美国及澳洲则较低，在我国以西北最高、东北及内蒙古次之、华东及沿海又次之、中南及西南最低，以山东、浙江、上海、福建等沿海地区为高发区。
是我国最常见的恶性肿瘤之一，我国胃癌发病率高、死亡率，居各类肿瘤的首位，在胃的恶性肿瘤中，腺癌占95%这也是最常见的消化道恶性肿瘤，乃至名列人类所有恶性肿瘤之前茅。
每年约有17万人死于胃癌，全国胃癌平均死亡率高达20/10万，几乎接近全部恶性肿瘤死亡人数的1/4（23.2%），且每年还有2万以上新的胃癌病人产生出来，是欧美发达国家的4.2～8.0倍。
胃癌确实是一种严重威胁人民身体健康的疾病。
胃癌可发生于任何年龄，发病年龄高峰为40岁～60岁。
男性高于女性，男：
女约3∶1（3.2－3.6：
1，2：
1）。
胃癌可发生于胃的任何部位，但多见于胃窦部，尤其是胃小弯侧。
发展过程可能经过很多年。
未经治疗者平均寿命约为13个月。
胃癌具有起病隐匿且无特异性，早期常因无明显症状很难发现而漏诊。
事实上，中国只有5%～10%的胃癌能被早期诊断。
易转移与复发，预后差等特点。
临床早期70%以上毫无症状，或仅有轻微症状。
当临床症状明显时，病变已属晚期。
中晚期出现上腹部疼痛、消化道出血、穿孔、幽门梗阻、消瘦、乏力、代谢障碍以及癌肿扩散转移而引起的相应症状。
胃癌属于中医学的"伏梁"、"积聚"、"胃脘痛"、"噎塞"及"胃反"等范畴。
[病因学]
病因尚未完全阐明，根据流行病学及病因学的调查研究认为胃癌的发生是多种因素综合作用的结果，与下列因素有关：
（一）环境和饮食因素：
外因。
胃癌发病与环境因素有关，其中包括食物、土壤、水源等。
吸烟，吸烟胃癌发生率明显高于不吸烟者。
不同国家与地区发病率的明显差别说明与环境因素有关，其中最主要的是饮食因素。
①化学性因素中的微量元素缺乏或过高，水中高含SO4-2和/或Se硝酸盐类等；大米加工后外面覆有滑石粉，其化学性质与结构都与石棉纤维相似，上述物质均被认为有致癌作用。
②微生物污染因素，如真菌、细菌等污染；
③饮食因素，如经常食用新鲜蔬菜、水果及蛋白类食物有保护作用，而多食高淀粉、重盐（摄入过多的食盐）、腌渍、熏炸食品及不良饮食行为。
食盐可能是外源性胃癌诱发因素之一，居民摄入食盐多的国家胃癌发病率也高。
亚硝胺类化合物已成功地在动物体内诱发胃癌。
熏制的鱼肉含有较多的3，4-苯并芘（benzopyrene）；发霉的食物含有较多的真菌毒素；大米加工后外面覆有滑石粉，其化学性质与结构都与石棉纤维相似，上述物质均被认为有致癌作用。
经常食用霉变食物、咸菜。
腌制烟熏食品，以及过多食用食盐，可增加危险性。
多吃新鲜水果和蔬菜。
使用冰箱及正确储藏食物，可降低胃癌的发生。
（二）遗传因素：
内因。
个体因素，也即体质因素。
某些家庭中胃癌发病率较高。
胃癌患者亲属的胃癌发病率高出于正常人四倍。
①血型因素中，A型血发病率高；一些资料表明胃癌发生于A血型的人较O血型者为多。
②胃癌有家庭聚集性；据统计胃癌患者家族中的发病率比对照组高四倍。
③精神因素。
（三）免疫因素
免疫功能低下的人胃癌发病率较高，可能机体免疫功能障碍，对癌症的免疫监督作用下降，在胃癌发生中有一定意义。
（四）癌前期变化、癌前疾病：
指能演变为胃癌之良性胃部疾病。
胃溃疡、慢性胃炎、胃息肉、残胃。
所谓癌前期变化是指某些具有较强的恶变倾向的病变，这种病变如不予以处理，有可能发展为胃癌。
癌前期变化包括癌前期状态（precancerous conditions）与癌前期病变（precancerouslesions）。
1.胃的癌前期状态
（1）慢性萎缩性胃炎：
慢性萎缩性胃炎与胃癌的发生率呈显著的正相关。
（2）恶性贫血：
恶性贫血患者中10%发生胃癌，胃癌的发生率为正常人群的5～10倍。
（3）胃息肉：
腺瘤型或绒毛型息肉虽然占胃息肉中的比例不高，癌变率却为15%～40%。
直径大于2cm者癌变率更高。
增生性息肉多见，而癌变率仅1%。
（4）手术后残胃：
胃良性病变手术后残胃发生的癌瘤称残胃癌。
胃手术后尤其在术后10年开始，发生率显著上升。
（5）良性胃溃疡：
胃溃疡本身并不是一个癌前期状态。
而溃疡边缘的粘膜则容易发生肠上皮化生与恶变。
（6）巨大胃粘膜皱襞症（Menetrier病）：
血清蛋白经巨大胃粘膜皱襞漏失，临床上有低蛋白血症与浮肿，约10%可癌变。
2.胃的癌前期病变
（1）胃黏膜异形增生与间变：
前者亦称不典型增生，是由慢性炎症引起的可逆的病理细胞增生，少数情况不可发生癌变。
胃间变（anaplasia）则癌变机会多。
（2）肠上皮化生：
有小肠型与大肠型两种，小肠型（完全型）具有小肠粘膜的特征，分化较好。
大肠型（不完全型）与大肠粘膜相似，又可分为2个亚型：
Ⅱa型，能分泌非硫酸化粘蛋白；Ⅱb型能分泌硫酸化粘蛋白，此型与胃癌发生关系密切。
长期幽门螺杆菌（HP）感染等有一定的关系。
幽门杆菌感染
幽门螺旋杆菌病是一种螺旋形、微厌氧、对生长条件要求十分苛刻的细菌。
1983年首次从慢性活动性胃炎患者的胃粘膜活检组织中分离成功，是目前所知能够在人胃中生存的惟一微生物种类。
幽门螺旋杆菌病包括由幽门螺旋杆菌感染引起的胃炎、消化道溃疡、淋巴增生性胃淋巴瘤等。
幽门螺旋杆菌病的不良预后是胃癌。
胃癌可能是幽门杆菌长期感染与其他因素共同作用的结果，其中幽门杆菌可能起到先导作用。
1.外界因素 胃通过饮食与外界接触，某些致癌因素可发挥致癌作用。
（1）N-亚硝基化合物：
1956年Magee等证明二甲基亚硝胺有致癌作用，并在大鼠成功诱发肝癌。
以后学者又相继证实有200余种亚硝基化合物在动物可以致癌。
有些也可在多种动物诱发胃癌。
在人类，胃液中亚硝胺前体——亚硝酸盐含量与胃癌的患病率有非常明显的相关性。
现已知致癌的亚硝胺化合物有两大类：
①N-亚硝胺;②N-亚硝酰胺。
前者多为挥发性，经细胞微粒体的激活损伤遗传物质DNA才能显示致癌作用;后者则可直接损伤DNA，故与胃癌发病的关系更为密切。
自然界N-亚硝基化合物广泛存在，腌渍食品、酸菜含N-亚硝基化合物。
可随食物直接进入人体称外源性。
而其前体如二级胺和亚硝酸盐在自然界存在更广泛，进入人体后在适宜的酸度（pH1～3）下经化学过程，或在细菌作用下经生物合成过程形成亚硝基化合物，称内源性。
生物合成过程更为重要。
催化这种合成的细菌有多种，胃内环境有利于这些细菌生长时，如胃酸过低等可间接促进N-亚硝基化合物合成。
饮食因素对于胃癌发病的影响，已受到各国肿瘤研究工作者的重视。
可能的饮食致癌因素为经常食用烟熏、烤炙食品（含苯并芘）或腌渍食品、酸菜（含N-亚硝基化合物）。
近年来的研究又提出了保护因素，如牛奶、动物蛋白、新鲜蔬菜和一些水果等。
最近日本和美国胃癌发病率的下降都被归于饮食情况的改善，但是饮食与肿瘤的关系及其致癌机制的研究是极其复杂的。
食物中既可能存在起直接作用的致癌物，不论是自然存在或在食物烹调、加工、贮藏过程中产生的;食物摄入人体后也可能在体内一些因素作用下形成致癌物。
在致癌过程中，有的物质起着启动致癌物的作用，有的起着促癌或抑癌的作用，而且还与人体内复杂的代谢、生物转化过程交织在一起，因此很难从这些复杂的因素中找到肯定的联系。
实验资料可用于评价饮食和代谢因素在人类胃癌发生中的作用，如其结果与流行病学证据相一致时，其结果才令人信服。
我国胃癌综合考察流行病学组对国内胃癌高、低发病区的调查结果表明胃癌与饮食关系密切。
在杂色曲霉毒素诱发大白鼠肝癌的实验中，曾见到胃腺癌的发生。
从调查地区的主副食品及患者的胃液中可以检出杂色曲霉和构巢曲霉等真菌，胃癌高发地区的检出率显然高于低发地区，可以提示霉粮是一个与胃癌有关的危险因素。
高盐的盐渍食品被认为是胃癌发生的另一种危险因素。
我国胃癌高发地区居民每人每年摄盐量为9kg以上，而低发地区居民的摄盐量则为4～7.5kg。
对比调查还发现胃癌高发地区的食物品种多较单纯，而低发地区的副食品种类多，新鲜蔬菜、豆类及动物蛋白的摄入量也多，这可能表明胃癌与营养素失去平衡有关。
此外，调查统计提示新鲜蔬菜进食量与胃癌调整死亡率呈负相关，可以认为新鲜蔬菜是一种保护性因素。
新鲜蔬菜富含维生素A、C和矿物质。
维生素A与上皮再生和维持其正常功能有关，维生素C可阻断亚硝酸盐与仲胺在胃内合成亚硝基化合物。
已证实铁缺乏与Plummer-Vinson综合征有关，后者与食管癌和胃癌的发生有关，故铁缺乏与胃癌的发病有间接关系。
（2）幽门螺杆菌（helicobacterpylori，HP）感染：
近年普遍认为幽门螺杆菌感染与胃癌发病有关。
1994年WHO已将其列为第一类胃癌危险因子。
国内外流行病学调查资料表明胃癌发病率与HP感染率呈正相关，HP感染者胃癌危险性较非感染者增高6倍。
同时发现胃癌高发区，HP感染年龄提前。
我国兰州10岁以下儿童感染率已达40%～50%，福建长乐市5岁以下儿童竟达50%，明显高于低发区。
在正常胃黏膜中很少能分离到幽门螺杆菌，而随胃黏膜病变加重，幽门螺杆菌感染率增高;测定胃癌病人的血清，发现其幽门螺杆菌抗体阳性率明显高于对照组，为胃癌的危险因素。
HP参与胃癌的发生，其机制是多方面的。
HP本身的代谢可以产生一些毒性物质，如尿素、磷脂酶等，这些物质可以降低局部环境的酸性并导致上皮细胞损伤，产生慢性萎缩性胃炎;另外HP感染造成胃黏膜炎性细胞浸润，使氧自由基增多及多种细胞因子释放，导致DNA损伤及细胞凋亡。
多项研究表明HP感染者其胃黏膜上皮细胞凋亡指数明显增高。
细胞凋亡刺激上皮细胞增殖或导致胃黏膜萎缩，是胃癌发生的主要环节。
胃癌患者的HP感染率各家报道不一，除与检查方法和抽样人群不同有关外可能尚与胃癌的病期、病理类型、病变部位有关。
Asaka等发现早期胃癌HP阳性者为93%，明显高于健康对照者，也高于晚期胃癌患者。
有人认为肠型早期胃癌HP感染率高于弥漫型早期胃癌，但也有报告两者无明显差别。
Menegtti等分析了307例非贲门区（胃窦、胃体、胃底）胃癌患者HP血清抗体阳性率为81%～83%，之间无显著差异，但明显高于贲门癌患者。
表明胃癌与HP定居部位和炎症有关。
Parsonnet提出HP导致胃癌的3种假说：
①细菌代谢产物直接转化胃黏膜。
②HP的DNA整合宿主细胞DNA。
③引起炎症反应，继而产生基因毒作用。
目前大量研究资料支持第三种假说，即以慢性活动性胃炎——慢性萎缩性胃炎——肠化——不典型增生——胃癌的模式发展。
现已公认，萎缩性胃炎多与HP感染有关;HP与肠化的关系也多有研究，Fontham等发现HP感染者肠化生的危险性是非感染者的4.7倍;一组用PCR法检测胃黏膜HP的研究结果显示，异型增生组HP检出率为89.5%，显著高于对照组（27.5%）。
Recananen对17例HP阳性异型增生进行治疗，有7例随HP清除和炎症好转异型增生也消失。
因此，多数学者认为HP主要是作为启动因子作用于癌变的起始阶段，即在活动性胃炎，萎缩性胃炎和肠化发展中起主要作用，以后阶段是否起作用尚不清楚。
一般认为，从接触病因到胃癌发生约需10～20年，而从胃癌发生到胃癌发展而确诊又需相当长的时间。
研究表明HP可使上皮细胞增生活跃，既与细菌的毒素（尿毒酶、磷脂酶等）有关，也与宿主的反应（多种细胞因子如TNF、干扰素等）有关。
新近研究表明HP可促进胃上皮细胞凋亡而刺激代偿性增生。
一旦凋亡受抑，癌变可能发生。
关于Parsonnet的其他两种假说资料尚少。
最近有人提出从慢性胃炎到胃癌发病的序列学说，即慢性胃炎-萎缩-肠化-异型增生-胃癌，而HP感染是慢性胃炎的最重要病因，胃癌的发生是随着慢性胃炎进行性发展的一个多步骤、多因素的过程。
HP是胃癌发生的一个重要危险因素，它与宿主因素及多种外在因素相互作用、相互影响，最终导致胃癌的发生（图1）。
（3）真菌：
真菌毒素可以诱发大鼠胃腺癌或胃的癌前病变。
已证实杂曲霉菌及其代谢产物与N-亚硝基化合物有协同致癌作用。
有些真菌也可合成N-亚硝胺。
长期食用发霉食物可能是致癌的重要因素。
（4）血吸虫病：
有报道胃血吸虫病癌变率可达50%～75%。
目前尚未从血吸虫卵中提取出致癌物质，是否与虫卵的机械刺激或毒素有关，有待证实。
（5）地理环境因素：
世界各国对胃癌流行病学方面的调查表明，不同地区和种族的胃癌发病率存在明显差异。
这些差异可能与遗传和环境因素有关。
有些资料说明胃癌多发于高纬度地区，距离赤道越远的国家，胃癌的发病率越高。
也有资料认为其发病与沿海因素有关。
这里有不同饮食习惯的因素，也应考虑地球化学因素以及环境中存在致癌物质的可能。
我国胃癌综合考察流行病学组曾调查国内胃癌高发地区，如祁连山内流河系的河西走廊、黄河上游、长江下游、闽江口、木兰溪下游及太行山南段等地，发现除太行山南段为变质岩外，其余为火山岩、高泥炭，局部或其一侧有深大断层，水中Ca2/SO4比值小，而镍、硒和钴含量高。
考察组还调查胃癌低发地区，如长江上游和珠江水系等地，发现该区为石灰岩地带，无深大断层，水中Ca2/SO4比值大，镍、硒和钴含量低。
已知火山岩中含有3、4-苯并芘，有的竟高达5.4～6.1μg/kg，泥炭中有机氮等亚硝胺前体含量较高，使胃黏膜易发生损伤。
此外，硒和钴可引起胃损害，镍可促进3、4-苯并芘的致癌作用。
以上地理环境因素是否为形成国内这些胃癌高发地区的原因，值得进一步探索。
（6）其他因素：
大量调查资料表明，社会、经济、地理、心理和饮食行为及习惯等在胃癌发病中有一定作用。
高盐饮食、吸烟也有一定关系。
有报道胃癌患者血液、毛发和组织中铬、钴、硒、铜、锰等的含量和比例发生变化，可能与土壤有关，但缺乏量效关系的确实资料。
2.内在因素
（1）遗传因素和基因变异：
胃癌发病有家族聚集倾向，患者家属中胃癌发病率高于一般人2～4倍。
在ANO血型不同人群间胃癌发病率可能存在差异，不同种族间也有差异，有人统计A型者的胃癌发病率要比其他血型的人高20%，但也有一些报告认为不同血型者的胃癌发生率并无差异。
近年来有人研究胃癌的发病与HLA的关系，尚待进一步做出结论。
调查资料表明遗传因素在胃癌发病中有重要作用。
近年发现胃癌细胞及其癌前病变细胞存在染色体异常，在数目方面染色体多为异倍体;在结构方面可出现染色体重排、断裂、缺失等异常。
晚近发现，人体正常细胞中存在多种原癌基因和抗癌基因，合称癌相关基因。
皆是DNA上的一段序列。
它们在细胞正常分化生长和个体发育中不仅无害，而且具有生物学功能。
在不同致癌因子作用下，癌相关基因发生变异而失去正常生理作用，潜在的致癌功能被激活。
其中活化的原癌基因称作癌基因。
研究表明单个癌基因活化或抗癌基因变异不足引起细胞癌变，需多个癌相关基因多步骤多阶段的协同作用才能使细胞恶性转化。
不同肿瘤癌相关基因变异的种类和途径有所不同，每个变异基因在致癌过程中可能只在某一步骤中发挥作用。
因此，肿瘤的形成需要很长的发展过程，而且受机体内外多种因素影响。
近20余年来随着现代细胞分子生物学理论和技术的发展，利用新的生物工程学技术，如克隆与序列分析、DNA重组、分子杂交、单抗和ELISA技术、PCR、限制性长度多态性分析和基因转染等对胃癌的癌变过程进行了大量的研究工作，现已明确的有关癌基因有met、EGFR、erB2、akt-2和ras等，主要活化方式为点突变、扩增、甲基化改变、过量表达、重排和外源性插入等，如met、EGFR、erB2、akt-2的扩增或过量表达，H-ras基因第12位密码子突变等。
抗癌基因有p53、p16、Rb、nm23和APC等，以点突变和缺失为主，如p53第174和280位密码子突变，APC第11外显子缺失，Rb缺失和重排等。
这些异常基因在癌变过程的不同时期影响细胞异型增生，癌细胞的分化程度、浸润和转移。
只是目前尚未明确基因变化的顺序和特异性染色体变化。
现已明确met、ras基因过量表达发生在癌变早期，met、EGFR、erB2、akt-2的扩增与肿瘤快速生长有关，发生在胃癌进展期，met-2、erB2扩增者大多有淋巴结转移和血管癌栓。
nm23、p16基因的缺失或表达水平低下以及p53点突变或缺失者癌细胞分化程度低，浸润和转移能力强，故与恶性表型相关。
肠化和不典型增生发现p53点突变可能是癌变的指标。
APC基因缺失多见与肠型胃癌，其点突变多见于弥漫型胃癌，Rb基因缺失和重排见于黏液腺癌。
将正常p53基因导入p53异常的细胞可抑制该细胞增殖。
DNA甲基化是在转录水平的基因调控方式之一，甲基化后的基因活性减低，是维持细胞遗传稳定性的重要因素。
在肿瘤和转化细胞中，总基因组和某些癌基因甲基化水平减低或模式改变。
上海市消化疾病研究所应用3H-SAM掺入法和HPLC法及Southernblot分析，证实人胃癌细胞中，总基因组和相关癌基因甲基化水平下降。
而癌前病变区有半数的c-myc和H-ras基因低甲基化。
并证实总基因甲基化水平越低，癌细胞分化程度越差。
（2）细胞凋亡和增殖的失调：
正常组织内部的平衡主要是细胞增殖和死亡的平衡，过多的生长是细胞过少死亡及过多繁殖的结果。
而细胞死亡过程的紊乱与肿瘤的形成密切相关。
现已知细胞死亡的方式有2种：
坏死和凋亡。
细胞凋亡是一种生理性的、高度程序化的、自动的细胞死亡过程。
以细胞固缩，染色质浓集，凋亡小体形成及细胞核DNA特征性降解为特征。
细胞凋亡不仅具有维持组织内细胞数稳定的功能，而且可以维持基因型的准确性，减少表型变异，消除变化的基因型。
从而阻止癌变发生。
因此，细胞凋亡的异常可能是癌变过程的重要环节之一。
现已明确，调节细胞凋亡的因素有多种，严格按照程序进行。
其中抑癌基因p53可介导细胞凋亡。
在正常情况下，DNA受损时，p53基因产物累积，可诱导细胞进入G1期并修复之，修复失败时，p53基因产物则可诱导细胞凋亡，以阻止具有癌变倾向的基因突变细胞存活下来。
在p53突变而失去监视功能时，可导致细胞遗传不稳定而发生突变和染色体畸变，最后可能导致癌变。
细胞凋亡程序中，另一关键基因bcl-2癌基因及其家族则有抑制细胞死亡的作用，bcl-2主要定位在核膜、内质网和线粒体外膜上。
在致癌过程中，它不是通过加速细胞分裂，而是延长细胞生存。
此外，尚有c-myc抑癌基因参与，该基因的表达产物可给予细胞2种选择：
死亡和增殖。
选择的方向则取决于附加刺激，如bcl-2能抑制c-myc，加速细胞增殖，可能诱发肿瘤。
参与诱导细胞凋亡的尚有bax，bik，bcl-xs，Fas等基因蛋白。
此外，有一系列受体激活可促发细胞凋亡。
如一种由多种细胞分泌的生长因子即转化生长因子β1（TGFβ1）受体等。
（3）免疫功能紊乱：
肿瘤的发生、发展和转移与机体的免疫状态密切相关。
特异性和非特异性免疫防疫机制强，某些肿瘤生长缓慢，不致扩散，甚至自然消退。
免疫功能抑制，受损或缺陷，易生肿瘤且发展迅速，易转移。
现已证实，免疫作用对消除体内致癌因子也起重要作用。
胃癌细胞表面存在多种抗原，称癌相关抗原。
免疫原性虽弱，但仍能启动宿主免疫反应，以细菌免疫为主，体液免疫也参与。
癌抗原首先激活胃癌间质淋巴组织和附近淋巴结内的淋巴细胞，并进入循环发挥免疫活性作用，在一定程度上影响胃癌的生物学特性和预后。
中国医大肿瘤研究所证实，巨块型、团块生长，无淋巴结转移的胃癌间质和附近淋巴结内免疫活性细胞增多;而弥漫性、浸润性生长，有淋巴结转移者，此免疫活性细胞增多不明显。
胃癌周围区域淋巴结中T淋巴细胞对癌淋巴结转移有一定抑制作用，而B淋巴细胞对癌细胞在胃壁内生长扩散似有抑制作用。
早年证实，肿瘤发生初期即可诱导免疫细胞效应并随肿瘤生长而增强;但在肿瘤生长超过某种限度后，免疫性反而降低;待原发肿瘤切除后，免疫功能又可得以恢复。
现已知与这一免疫抑制有关的因素包括：
①封闭因子，即结合在瘤表面的抗原-抗体复合物，妨碍新的特异性抗体形成和免疫活性细胞的作用。
②免疫功能低下，由于肿瘤特异性抗原反复性刺激先出现免疫耐受，而后免疫麻痹，宿主免疫系统失去监视功能。
病期越晚这种现象越明显。
③免疫抑制性α-球蛋白增加，超出生理浓度。
目前随着免疫学基础理论和免疫学技术的突破性进展，肿瘤免疫学发展很快。
新的肿瘤相关性抗原不断发现，利用杂交瘤技术制得单克隆抗体不断增加，许多淋巴因子或细胞因子如干扰素、白细胞介素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子等以及肿瘤杀伤细胞如自然杀伤细胞、T杀伤细胞、LAK细胞等对肿瘤作用的认识不断深入等，不仅促进了对胃癌病因发病机制的认识，而且已经或正在应用于胃癌的诊断、预后判断、治疗和预防。
（4）非免疫保护因素低下：
有实验证明在致癌物质存在的情况下，胃黏膜屏障和抗损害因素与损害因素相互作用对胃癌的发病起重要作用。
一些抗氧化的维生素如维生素A、C、E和β-胡萝卜素等有防癌作用。
长期体内含量不足时，有利肿瘤发生，可能与氧自由基活性增加、细胞免疫功能降低和细胞间隙联接交通受阻等有关。
近年发现叶酸缺乏与胃癌发病有关，因叶酸是一碳单位的供体，与DNA甲基化有关，缺乏时可致基因甲基化水平降低，易发生癌变。
（5）氧自由基的作用：
实验证实氧自由基在诱癌、促癌和抗癌方面均起重要作用，它可启动细胞分裂，可使DNA合成和整个细胞受损，并可活化癌基因导致癌变。
在自由基作用下生成脂质过氧化物（LPO），可使某些“致癌原”变成致癌物，促进癌变。
线粒体内Mn-超氧化物歧化酶（Mn-SOD）活性明显丧失是致癌的一个原因。
氧自由基可能是启动细胞凋亡的因素之一。
（6）消化道激素的作用：
已经发现胃癌组织中有7种内分泌细胞，与胃癌细胞共同构成癌巢，浸润于间质，通过自分泌或旁分泌的方式对癌组织的自身生长、分化、代谢、组织学类型和浸润转移等发挥作用。
有报道胃泌素主要通过cAMP和cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）致癌，并促进癌细胞生长。
体外细胞培养发现低浓度胃泌素即可促进恶性细胞生长。
动物实验中发现胃泌素有促进N-亚硝胺致胃癌的作用，尤其在早期阶段，主要引起硬癌。
胃泌素可以引起胃癌组织弥漫性纤维组织增生，预后极差。
胃泌素干扰剂——丙谷胺可以抑制胃泌素促肿瘤生长的作用。
Bennett等报告，在胃癌组织中可检测到一种转化生长因子（α-TGF）和生长因子受体的患者预后极差。
某些不典型增生若有此因子发现癌变率甚高。
多数观察表明雌激素对胃癌发生和生长有刺激作用，而雄激素有抑制作用。
Marita发现催乳素的阳性率与胃癌浸润深度及淋巴转移范围呈正相关。
（7）疾病因素：
现已公认，一些疾病患者胃癌发病率增高，故视为癌前病变，又称癌前状态。
此类患者视为高危人群。
包括慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉、残胃和肥厚性胃炎等。
①慢性萎缩性胃炎：
慢性胃炎可以分为浅表性、萎缩性和肥厚性三种。
现已公认萎缩性胃炎是胃癌的一种前期病变，尤与胃息肉或肠腺化生同时存在时可能性更大。
国内外长期随访报道，慢性萎缩性胃炎的病史长短和严重程度与胃癌的发生率有关，不少报道该病的胃癌发生率约2%～10%。
浅表性胃炎可以治愈，但也有可能逐渐转变为萎缩性胃炎。
肥厚性胃炎与胃癌发病的关系不大。
萎缩性胃炎颇难治愈，其组织有再生趋向，有时形成息肉，有时发生癌变。
长期随访追踪可发现萎缩性胃炎发生癌变者达10%左右。
我国胃癌综合考察的材料表明，胃癌高发区的浅表性和萎缩性胃炎病例明显多于胃癌低发区。
高发区慢性胃炎患者的空腹胃液分析提示，游离酸含量降低，pH、细菌数量、NO2含量以及硝酸盐还原菌检出率均升高，与低发区者比较有明显差异。
上述胃内环境改变的程度与慢性胃炎病变的严重度呈正相关，也说明慢性胃炎患者的胃内环境改变，非常有利于N-亚硝基化合物的合成。
②胃息肉：
任何胃良性肿瘤都有恶变可
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