palbociclib的全部数据.docx

palbociclib的全部数据.docx

《palbociclib的全部数据.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《palbociclib的全部数据.docx（35页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

palbociclib的全部数据

Home·Pfizer’sPotentialMega-BlockbusterBreastCancerDrug辉瑞口服乳腺癌药物帕博西尼（palbociclib）

Pfizer’sPotentialMega-BlockbusterBreastCancerDrug辉瑞口服乳腺癌药物帕博西尼（palbociclib）

2015年9月5日

辉瑞公司的口服乳腺癌药物帕博西尼（palbociclib,Ibrance,帕博西林）能否成为重磅炸弹产品？

帕博西尼（Palbociclib）就是近来备受关注的也就是辉瑞最重要试验药物之一,2015年2月3日FDA提前批准辉瑞CDK4/6双抑制剂Palbociclib（商品名Ibrance）作为一线药物治疗ER阳性、HER2阴性乳腺癌,比原定4月13日的PDUFA日期提前两个多月。

分析人士预计,palbociclib每年销售额最高可达到30亿-50亿美元之多。

在一项2期临床研究中,使晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）平均增加一倍,但对患者总生存期（OS）未显示有统计学意义上的明显改善。

据研究人员2014年4月在圣地亚哥举行的美国癌症研究协会会议上发布的最新数据显示,雌激素受体阳性转移性乳腺癌患者在合并使用Palbociclib与抗雌激素药物来曲唑时,其PFS平均为20、2个月,相比之下,单独使用来曲唑的患者其PFS平均为10、2个月。

辉瑞公司决定在今年第三季度根据乳腺癌试验药物Palbociclib的2期临床试验结果即向美国食品药监局（FDA）申请上市批准,

Palbociclib（又名PD-0332991）最早进入人们视野的就是在2012年圣安东尼奥乳腺癌会议上（SABCS）,一经发布就引起行业广泛关注。

Palbociclib就是一种口服的细胞周期素依赖性激酶4、6的抑制药物,主要通过调节细胞周期发挥作用。

Palbociclib主要通过抑制CDK4/6活性来阻止细胞由G1期到S期进而抑制DNA的合成。

辉瑞的Palbociclib到底何时上市还不得而知。

不过,辉瑞公司于决定在今年底三季度根据2期临床试验结果即向美国食品药监局申请上市批准,而不会等待3期临床试验结果。

预计,如果这款药物能够获得批准,其年销售额可能会达到50亿美元（约合人民币309、98亿元）。

礼来公司表示,目前研究人员正在进行这种药物的三期临床研究实验设计,今年7月份有望启动3期研究,预计在2017年完成。

分析师预测ABemaciclib（LY2835219）到2026年的销售峰值会达到6、5亿美元。

辉瑞在乳腺癌患者中正进行这款药物的3期临床试验,以及治疗其它类型癌症的早期试验。

Palbociclib就是一种CDK-4/6抑制剂,以在癌症中起作用的一对周期素依赖性激酶为靶点。

目前正在开发同类药物的公司有诺华的LEE011与礼来药物Bemaciclib（LY2835219）。

一项小型试验发现,礼来试验药物LY2835219在单独使用时,能使转移性雌激素阳性乳腺癌妇女的肿瘤缩小25%,同组中55%妇女的肿瘤得到稳定。

Palbociclib在这一竞赛中仍就是一款有待观察的药物,但礼来在这一竞赛中正逐步缩小与辉瑞的差距。

商品名:

Ibrance

通用名:

Palbociclib

别名:

GPD-0332991

中文名:

帕博西尼,帕博西林,帕波克利,帕布昔利布

英文化学名:

6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-（（5-（piperazin-1-yl）pyridin-2-yl）amino）pyrido[2,3-d]pyrimidin-7（8H）-one

CAS登录号:

571190-30-2（（palbociclib,帕博西尼）,827022-33-3（palbociclibisethionate,帕博西尼羟乙基磺酸盐）

适应症:

乳腺癌

作用机制:

全球首个CDK4/6激酶抑制剂

批准时间:

2015年2月3日（美国）

费用:

每月$9850

销售额（2020年）:

50亿美元

美国专利号码:

US6936612（从yaopha、com下载US6936612专利）,US7208489,US7456168

知识产权情况:

专利到期:

2023年1月22日（US6936612）,2023年1月16日（US7208489,US7456168）

药物公司:

辉瑞

Sources:

Dhillon,Sohita、Palbociclib:

FirstGlobalApproval、Drugs（2015）,75（5）,543-551、

Xu,Xuenong、Methodforpreparingpalbociclib、FamingZhuanliShenqing（2015）,CN104496983A20150408

[发明公布]一种帕博西尼的制备方法、申请公布号:

CN104496983A、申请公布日:

2015、04、08、申请号:

21申请日:

2014、11、26、申请人:

苏州明锐医药科技有限公司、发明人:

许学农地址:

江苏省苏州市工业园区联丰商业广场1幢1305室215000

摘要:

本发明揭示了一种帕博西尼（Palbociclib,I）的制备方法,其制备步骤包括:

通过易得原料1-（4-氨基-2-取代基-5-嘧啶）乙酮（II）与乙酰乙酸酯（III）发生环合反应生成6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7（8H）-酮（IV）;该中间体（IV）与卤代环戊烷（V）发生取代反应生成6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7（8H）-酮（VI）;中间体（VI）与4-（6-氨基-吡啶-3-基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（VII）发生缩合与水解反应制得帕博西尼（I）。

该制备方法原料易得,工艺简洁,经济环保,适合工业化生产

Xu,Xuenong、Methodforpreparationofpalbociclib、FamingZhuanliShenqing（2015）,CN104447743A20150325、

[发明公布]帕博西尼的制备方法、申请公布号:

CN104447743A、申请公布日:

2015、03、25、申请号:

20申请日:

2014、11、26、申请人:

苏州明锐医药科技有限公司、发明人:

许学农地址:

江苏省苏州市工业园区联丰商业广场1幢1305室215000

摘要:

本发明揭示了一种帕博西尼（PalbOciclib,I）的制备方法,其制备步骤包括:

2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯与丙二睛在碱性条件下发生环合反应生成1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈（II）;中间体（II）与卤代环戊烷（III）在缚酸剂作用下发生取代反应生成N-环戊基-1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈（IV）;中间体（IV）与N-[5-（1-哌嗪基）-2-哌啶基]胍（V）发生缩合反应生成6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-（1-哌嗪基）-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7（8H）-酮（VI）;中间体（VI）与硒酸钠发生脱氢反应制得帕博西尼（I）。

该制备方法原料易得,工艺简洁,经济环保,适合工业化生产。

Wu,Yusheng;Niu,Chengshan;Zou,Dapeng;Zhang,Sen;Guo,Ruiyun;Li,Jingya、Deuteratedpalbociclibderivative,itspreparationandapplication、FamingZhuanliShenqing（2015）,CN104447739A20150325、

[发明公布]一种氘代Palbociclib衍生物、制备方法及应用、申请公布号:

CN104447739A、申请公布日:

2015、03、25、申请号:

2X、申请日:

2014、11、07、申请人:

郑州泰基鸿诺药物科技有限公司、发明人:

吴豫生;牛成山;邹大鹏;张森;郭瑞云;李敬亚、地址:

450052河南省郑州市大学路75号

摘要:

本发明公开了一种氘代Palbociclib衍生物、制备方法及应用,该氘代Palbociclib衍生物的结构式如式（I）、式（II）、式（III）或式（IV）所示。

本发明的氘代Palbociclib衍生物,通过对Palbociclib的选择性氘代,改善了药物的药代性质,进而提高了药物的疗效、安全性与耐受性;本发明的氘代Palbociclib盐,提高了药物的溶解度与溶出速率;氘代Palbociclib衍生物的合成,为合成新型抗肿瘤药物提供了新的化合物,其与Palbociclib具有类似的生物活性,具有良好的药物应用前景。

|IbrancePalbociclibSynthesisPatent|帕博西尼的制备专利|MarkBarvian,RichardJohnBooth,JohnQuin,III,JosephThomasRepine,DerekJ、Sheehan,PeterLaurenceToogood,ScottNormanVanderwel,HairongZhou,2-（Pyridin-2-ylamino）-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones、USpatentnumber:

US6936612（downloadpdfyaopha、com）,Alsopublishedas:

CA2473026A1,CA2473026C,CN101001857A,CN101001857B,CN101906104A,CN101906104B,CN102295643A,CN102295643B,DE60303009D1,DE60303009T2,EP1470124A1,EP1470124B1,US7208489,US7456168,US20030149001,US20050137214,US20070179118,WO2003062236A1,WO2003062236A8、Publicationdate:

Aug30,2005、OriginalAssignee:

Warner-LambertCompany

MarkBarvian,RichardJohnBooth,JohnQuin,III,JosephThomasRepine,DerekJ、Sheehan,PeterLaurenceToogood,ScottNormanVanderwel,HairongZhou,2-（pyridin-2-ylamino）-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones、USpatentnumber:

US7208489（downloadpdfyaopha、com）,Alsopublishedas:

CA2473026A1,CA2473026C,CN101001857A,CN101001857B,CN101906104A,CN101906104B,CN102295643A,CN102295643B,DE60303009D1,DE60303009T2,EP1470124A1,EP1470124B1,US6936612,US7456168,US20030149001,US20050137214,US20070179118,WO2003062236A1,WO2003062236A8、Publicationdate:

Apr24,2007、OriginalAssignee:

Warner-LambertCompany

Finn,RichardS、;Crown,JohnP、;Lang,Istvan;Boer,Katalin;Bondarenko,IgorM、;Kulyk,SergeyO、;Ettl,Johannes;Patel,Ravindranath;Pinter,Tamas;Schmidt,Marcus;etal、Thecyclin-dependentkinase4/6inhibitorpalbociclibincombinationwithletrozoleversusletrozolealoneasfirst-linetreatmentofoestrogenreceptor-positive,HER2-negative,advancedbreastcancer（PALOMA-1/TRIO-18）:

arandomisedphase2study、LancetOncology（2015）,16

（1）,25-35、

Morgan,AdamJ、Deuteratedpalbociclibastherapeuticagents、PCTInt、Appl、（2014）,WO2014150925A220140925

PeterL、Toogood,PatriciaJ、Harvey,JosephT、Repine,DerekJ、Sheehan,ScottN、VanderWel,HairongZhou,PaulR、Keller,DennisJ、McNamara,DebraSherry,TongZhu,JoanneBrodfuehrer,ChungChoi,MarkR、Barvian,andDavidW、Fry;DiscoveryofaPotentandSelectiveInhibitorofCyclin-DependentKinase4/6;JournalofMedicinalChemistry,2005,48（7）,2388-2406;

ScottN、VanderWel,PatriciaJ、Harvey,DennisJ、McNamara,JosephT、Repine,PaulR、Keller,JohnQuinIII,R、JohnBooth,WilliamL、Elliott,EllenM、Dobrusin,DavidW、Fry,andPeterL、Toogood;Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onesasSpecificInhibitorsofCyclin-DependentKinase4;JournalofMedicinalChemistry,2005,48（7）,2371-2387;

Erdman,DavidThomasetal;Preparationof2-（pyridin-2-ylamino）-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones;PCTInt、Appl、,WO2008032157（downloadPDFyaopha、com）

Sharpless,NormanE、etal;Hematopoieticprotectionagainstchemotherapeuticcompoundsusingselectivecyclin-dependentkinase4/6inhibitors;PCTInt、Appl、,WO2010039997（downloadPDF）

Dirocco,DerekPauletal;ProtectionofrenaltissuesfromschemathroughinhibitionoftheproliferativekinasesCDK4andCDK6;PCTInt、Appl、,WO2012068381（downloadPDF）

Logan,JoshuaE、etal、;PD-0332991,apotentandselectiveinhibitorofcyclin-dependentkinase4/6,demonstratesinhibitionofproliferationinrenalcellcarcinomaatnanomolarconcentrationsandmolecularmarkerspredictforsensitivity;AnticancerResearch（2013）,33（8）,2997-3004、

PhaseIIIStudyEvaluatingPalbociclib（PD-0332991）,aCyclin-DependentKinase（CDK）4/6InhibitorinPatientsWithHormone-receptor-positive,HER2-normalPrimaryBreastCancerWithHighRelapseRiskAfterNeoadjuvantChemotherapy“PENELOPEB”;ClinicalTrials、govnumber:

NCT01864746;currentlyrecruitingparticipants（asofJanuary2,2013）

ARandomized,Multicenter,Double-BlindPhase3StudyOfPD-0332991（OralCDK4/6Inhibitor）PlusLetrozoleVersusPlaceboPlusLetrozoleForTheTreatmentOfPostmenopausalWomenWithER（+）,HER2（-）BreastCancerWhoHaveNotReceivedAnyPriorSystemicAntiCancerTreatmentForAdvancedDisease;ClinicalTrials、govnumber:

NCT01740427;currentlyrecruitingparticipants（asofJanuary2,2013）

Multicenter,Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,Phase3TrialOfFulvestrant（Faslodex®）WithOrWithoutPD-0332991（Palbociclib）+/-GoserelinInWomenWithHormoneReceptor-Positive,HER2-NegativeMetastaticBreastCancerWhoseDiseaseProgressedAfterPriorEndocrineTherapy;ClinicalTrials、govnumber:

NCT01942135;currentlyrecruitingparticipants（asofJanuary2,2013）

ARandomized,Multicenter,Double-BlindPhase3StudyOfPD-0332991（OralCDK4/6Inhibitor）PlusLetrozoleVersusPlaceboPlusLetrozoleForTheTreatmentOfPostmenopausalWomenWithER（+）,HER2（-）BreastCancerWhoHaveNotReceivedAnyPriorSystemicAntiCancerTreatmentForAdvancedDisease;ClinicalTrials、govnumber:

NCT01740427;currentlyrecruitingparticipants（asofFeb3,2014）

Multicenter,Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,Phase3TrialOfFulvestrant（Faslodex®）WithOrWithoutPD-0332991（Palbociclib）+/-GoserelinInWomenWithHormoneReceptor-Positive,HER2-NegativeMetastaticBreastCancerWhoseDiseaseProgressedAfterPriorEndocrineTherapy（PALOMA-3）;ClinicalTrials、govnumber:

NCT01942135;currentlyrecruitingparticipants（asofFeb3,2014）

Update（April23,2015）:

InApril,2015,PfizerannouncedthatthephaseIIIPALOMA-3trialofitscyclin-dependentkinase4/6（CDK4/6）inhibitorpalbociclibwasstoppedearlyaftermeetingitsprimaryendpointofimprovedprogression-freesurvivalwhencombinedwithfulvestrantinwomenwithhormonereceptor（HR）-positive,HER2-negativemetastaticbreastcancerwhohadpreviouslyprogressedonendocrinetherapy、

close、blog-post-excerpt

#post-35

Author:

hwansun

Postedin:

未分类

险些被扼杀在摇篮里的抗癌新药

2015年8月27日

在数年的药物研发进程中,一种可以干扰细胞分裂的化合物的出现,给癌症研究领域面临的困境带来了新的生机。

近年来,癌症治疗领域的进展无疑令人感到有些心灰意冷。

很多新药往往只能够使病程停滞数周而已。

今年4月,于加利福尼亚州圣地亚哥召开的癌症领域会议上,来自加州大学洛杉矶分校（UCLA）的肿瘤学家RichardFinn报道说,患转移性乳腺癌的妇女,如在标准用药中加入palbociclib,可以使肿瘤生长停滞时间延长到原来的两倍——由原先的中位数10个月提高到中位数20个月。

“尽管科学家一直在努力,但之前还没有其它研究发现通过加入一个新的药物,可以如此显著地延长无恶化生存期（progression-freesurvival）,”Finn对与会者这样说。

但就是,这一结果并不能完全消除人们对这一新药,以及它所代表的新的治疗手段的疑虑。

Finn所讨论的palbociclibII期试验中,招募了165名妇女。

目前来瞧,推断上述联合用药方