年产300吨罗红霉素原料药工艺设计.docx

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年产300吨罗红霉素原料药工艺设计

年产300吨罗红霉素原料药工艺设计

（安徽工程科技学院生化系芜湖241000）

摘　　要

罗红霉素为半合成的大环内酯类抗生素。

合成路线基本上都是以硫氰酸红霉素为原料，经肟化成红霉素肟，再和甲氧乙氧氯甲醚反应得罗红霉素。

罗红霉素生产过程中，如何提高肟化效率、产品收率、溶剂回收和减少“三废”是医药工业面临的难题[11]。

现在国内企业生产罗红霉素所使用的工艺，肟化率在63%－70%范围内，罗红霉素产品质量收率一般在80%左右，但是相比较国外先进工艺，生产成本高，产品纯度低。

更为严峻的是很多企业没有对溶剂等原料充分回收利用，选择了直接排放，不但浪费资源，而且污染环境。

参考国内外的文献，对罗红霉素工艺路线进行了设计，不但要获得较高的产品收率，而且要对溶剂进行回收，避免污染环境，达到清洁生产。

本文对300吨罗红霉素原料药生产进行工艺设计，主要包括：

工艺流程设计及优化、物料衡算、工艺设备的计算和选型、能量计算等。

关键词：

红霉素肟；醚化；罗红霉素；工艺设计。

Thetechnologydesignoftheerythromycinproduced

300tonsperyear

zhong　wei

（AnhuiUniversityofTechnology&ScienceThebiochemistryengineeringdepartmentwuhu241000）

Abstract

Roxithromyeinisakindofsemi-syntheticalantibioticdrugsoflargeringlactone.Roxithromycinissynthesizedfrommethoxyethoxymethylchlorideandoximidoerythromycinthathasbeenoximatedfromsulfocyanicacidanderythromycin.Intheroxithromycinproductionline,howtoraiseefficiencyofoximationreactionandtherateofroxithromycin,meltingagentrecoveryaretheproblemsthemedicineindustrytoface.Nowthelocalbusinessenterpriseproducesroxithromycin,therateisbetween63%and70%,thequalityrateofroxithromycinisgenerallyabout80%,butcomparewithforeignadvancedcraft,theproductioncostishigher,andtheproductpurityisnothigh.Moreserious,alotofbusinessenterprisesdidn'trecoverthesolvent,andchosedirectemissions.Notonlyresourceiswasted,butalsoenvironmentispolluted.Preparationreferredtotheliteratureathomeandabroad,ThetechnicalcourseofRoxithromycinwasdesigned,notonlywanttoacquireahigherproductrate,butalsowanttorecoverthesolvent,avoidpollutionenvironment,attaintosweepproduction.

Theschemetotheerythromycinproduced300tonsperyeartechnologicaldesignprocessincludingtechnologicalprocessdesign,thebalanceofcalculation，technicscalculationandequipmentchoosing，energycalculationetc.

Keyword：

erythromyeinoxime；etherifieation；roxithromyein；technologicaldesign。

插图清单

图1-1　罗红霉素合成图……………………………………………………………6

图2-1罗红霉素结构图……………………………………………………………9

图2-2合成罗红霉素肟化反应式简图……………………………………………10

图2-3合成罗红霉素醚化反应式简图……………………………………………10

图3-1罗红霉素生产工艺流程简图………………………………………………11

图3-2肟化工艺流程图及“三废”排放点位……………………………………12

图3-3醚化、精制工艺流程图及“三废”排放点位……………………………13

图3-4三乙胺回收工艺流程图及“三废”排放点位……………………………14

图3-5废气处理工艺流程图

（1）………………………………………………15

图3-6废气处理工艺流程图

（2）………………………………………………15

表格清单

表3-1废渣产生及处置情况表……………………………………………………16

表4-1年产300吨罗红霉素生产工艺过程物料衡算表…………………………18

表4-2年产300吨罗红霉素原辅材料消耗表……………………………………19

表4-3年产300吨罗红霉素排放物综合表………………………………………19

引言

20世纪末出现的新型红霉素如罗红霉素、克拉霉素等，它们克服了红霉素容易被酸分解的缺点，拓宽了抗菌谱，已经作为新一代的红霉素药物进入临床应用，并引起了人们对红霉素药物重新评价和研究的高潮[1]。

国内罗红霉素原料生产企业也不下十家，生产工艺和技术主要来源于上海医工院和四川抗生素研究所，并多是从红碱做起，国外企业多是从硫氰酸红霉素做起，硫氰酸红霉素的价格仅为红碱的一半，使罗红霉素的生产成本国内外有一定的差异，最近几年，由于受市场压力的影响，一些厂家都在致力于技术提高和工艺改进，现已接近或达到国际先进水平。

但是国内生产企业罗红霉素成品收率平均一般只在80％左右，产品的纯度也不是很高。

很难跟国外企业抗衡。

本设计方案把提高产品收率和纯度作为技术难点，优化工艺，设计一套最佳方案。

充分参考国内外文献，立足于国内已有原料的实际情况，以硫氰酸红霉素为原料，盐酸羟胺为肟化剂，以甲醇为反应溶剂，在三乙胺的催化作用下进行肟化反应，合成红霉素肟，再以甲氧基乙氧基氯甲醚（MEMC）为反应原料，以N，N－二甲基甲酰胺（DMF）为反应溶剂，在甲醇钠的催化作用下与红霉素肟进行醚化反应，得到罗红霉素，收率达到90%（摩尔收率）[2]。

然而光有最佳方案是远远不够的，粗产品生产出来后，精制等后续处理也是至关重要，这直接关系到产品的纯度，当然还有中间产物的处理也要达到最佳。

第1章概述

1.1　本课题的设计背景及现实意义

医药行业是世界上发展最快的工业产业之一，近十年来，世界药品市场销售额平均增长在8-10%，而中国又是世界上发展最快的国家之一，近年来我国医药工业增加值，年均增长15%以上，是国民经济中发展最快的行业之一。

我国医药产业发展迅猛，不仅已形成化学原料药、医药中间体、中药、生物制药等比较完善的工业体系，而且生产的品种、数量、规模已跻身世界前列。

随着我国经济的持续、快速、稳定发展和人民生活水准的不断提高，人民大众对医药需求的不断增长，中国医药产业的前景美好、潜力巨大。

业内专家预测：

中国医药市场总值在2010年将达到600亿美元，并很快将超越美国成为全球第一大市场。

在我国医药产品分类中，抗生素又一直在市场份额中占据着首位，占了35%的份额。

近十年来，随着人体抗药性增强，抗生素药品进行了一次大的更新换代，以罗红霉素、克拉红霉素为代表的大环内脂类升级换代产品以及一批疗效好、副作用小、抗菌谱广，抗菌活性强的头孢类抗生素得到了快速发展，为人民大众的健康事业作出了贡献。

早期国内罗红霉素生产厂家多是从红碱做起，而国外企业多从硫氰酸红霉素做起，因为硫氰酸红霉素的价格仅为红碱的一半，这使得国内罗红霉素的生产成本明显高于国外，还有更重要的是高收率，高纯度的先进工艺依然掌握在少数几个西方国家中。

我国加入世贸多年，越来越多的国外医药品进入中国市场，已对国内医药行业产生巨大的冲击。

所以国内罗红霉素生产企业要想守住国内市场，并且进军国际市场就必须面对挑战，改进工艺，研究先进工艺打破技术瓶颈变得非常迫切[3,4]。

1.2　国内外研究进展

罗红霉素为半合成的大环内酯类抗生素，红霉素（Erythromycin）的衍生物,自法国Roussel-Uclaf公司开发研制成功后，工艺已经不断的改进。

国内生产技术还是相对处于落后，收率一般只在80%左右，产品的纯度也不是很高，目前罗红霉素的合成工艺由红霉素肟化和醚化二步组成：

图1-1罗红霉素合成图

（1）肟化反应

红霉素肟是合成罗红霉素的重要中间体，合成路线基本上都是由硫氰酸红霉素作为起始，经肟化成红霉素肟。

根据采用肟化剂的不同，现在有3种方法合成红霉素肟。

第一种方法：

红霉素在亚硝酸酯作肟化剂条件下，发生肟化反应，生成红霉素肟。

但是红霉素在酸性条件下不太稳定，而亚硝酸酯作为肟化试剂又必须在强酸催化条件下才能进行，故它不适用于红霉素的肟化反应。

现在基本上不用这种方法来合成红霉素肟[5]。

　　第二种方法：

用亚硝酸钠作肟化剂，在亚硝酸氢钠存在下对红霉素进行肟化。

但是这反应比较复杂，且肟化收率偏低[6]。

　　第三种方法：

盐酸羟胺作为肟化剂合成红霉素肟，反应可以在酸、碱及中性条件下催化进行，但由于红霉素的肟化，酸碱度要求较严格，pH值<6时红霉素不稳定，pH值>7时反应不进行。

因此能与盐酸羟胺形成pH值6－7缓冲体系的物质如：

醋酸钠、硼酸钠、三乙胺、吡啶等均可成为该肟化反应的催化剂。

因此，盐酸羟胺作为红霉素的肟化剂较为可取[7]。

从20世纪70年代，科学家们就开始了红霉素肟的合成研究，但是从公开发表的文献或专利来看。

要么反应的原料易得，但产率较低，一般不超过80%，要么收率高，可达98%，但工艺条件要求高，原料只有如日本、美国、德国等少数几个国家能生产[8-10]。

（2）醚化反应

醚化反应是用红霉素肟同甲氧基乙氧基氯甲醚（MEMC）在碱性介质中进行，反应大致有两个类型：

①相转移反应

CH3OCH2CH2OCH2CL（MEMC）

红霉素肟　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　罗红霉素

　　　　相转移催化剂

用相转移反应从红霉素肟制备罗红霉素的反应的关键是相转移催化剂的选择，用最简单通用的季胺类化合物如：

4-丁基溴化胺等作为催化剂,便可得到75％左右收率的罗红霉素，收率虽然不高但反应条件温和易控、操作简单，具备进一步工艺研究价值。

②无水反应

无水反应的溶剂，可选用丙酮、乙醚、二氯甲烷、吡啶甚至甲醇等，催化剂可用无水碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、甲醇钠等弱碱或强碱物质。

用丙酮为溶剂，碳酸氢钠为催化剂，由红霉素肟同MEMC反应得到90%以上收率的罗红霉素。

该工艺收率较高，原料易得，条件温和，较为可取。

1.3　课题来源

本课题来源于浙江某药业股份有限公司新建原料药项目。

该公司目前是一个以制剂为主的制药企业。

公司主要产品中，80%为抗生素类产品。

然而，作为单纯的医药制剂企业，明显地暴露了它的弱点。

主要是没有原料药配套，公司的发展明显受制于人，尤其是在新产品的选择和开发上，自主选择和开发新品种，尤其是创新品种十分不容易，为了加速公司的持续、稳定发展，谋求在医药行业的一席之地，建立医药化工园区，向上游原料药延伸发展十分迫切。

这不但可以使公司不局限于制剂的生产和销售，也有利于在原料药实现自我配套后，继续拓展国内、国外两个市场。

1.4　拟解决的问题

国内罗红霉素生产企业普遍存在的问题是所使用的工艺，罗红霉素成品收率也一般在80%左右，产品的纯度也不是很高。

提高产品收率是国内厂家及科研机构一直在力图解决的难题。

本设计方案需要解决的问题：

（1）把提高产品收率和纯度作为设计要求，在充分参考国内外文献基础上，分析反应要求，采用合适控制手段，设计一套最佳方案，以求达到较高的产品收率。

粗产品生产出来后，中间产物的处理，成品精制等后续处理也是至关重要，这直接关系到产品的纯度。

设计出最佳的精制方案，提高产品的纯度。

（2）加强资源回收和利用，化学合成存在反应得率的问题，往往需要使用多种、过量的化学原料和有机溶剂。

这些原料和溶剂若不进行有效回收，则会造成大气污染或者废水中的COD浓度增加，并浪费资源，增加生产成本。

采用回收措施可降低原材料的消耗，减少污染的排放。

（3）优化工艺，清洁生产。

工艺优化是清洁生产的重要方面，既包括工艺路线的调整改进，也包括废水、废料的高效利用。

本项目原料药罗红霉素通过肟化，醚化二步合成反应得到产品。

反应过程均比较稳定，且在低温下进行，反应时间短，产品得率高，设计的工艺流程在目前来说是先进工艺[11-13]。

（4）对主要设备进行设计。

肟化和醚化的主要设备都为反应釜，所以本文参考有关书籍[15-19]对反应釜进行了结构设计。

第2章工艺设计原理

2.1　产品简介

分子式：

C41H76N2O15分子量：

836

结构式：

图2-1罗红霉素结构图

化学名称：

9-〔O-（2-甲氧乙氧基）-甲基〕肟红霉素

产品性状：

本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味苦；略有吸湿性。

本品在乙醇或丙酮中易溶，在甲醇中溶解，在乙腈中略溶，在水中几乎不溶。

产品用途：

新一代大环内酯类抗生素，主要作用于革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体和支原体等。

适用于敏感菌株引起的上呼吸道感染、下呼吸道感染、耳鼻喉、生殖器感染、皮肤软组织感染，也可用于支原体肺炎、沙眼衣原体感染及军团病等[20]。

2.2　反应原理

本项目采用以硫氰酸红霉素为起始原料，经过肟化反应和醚化反应，合成得到罗红霉素产品。

肟化反应合成中间体是项目的关键所在，所以控制好肟化反应体系pH值、反应温度、盐酸羟胺加入量对整个生产过程尤为重要。

在酸催化合成红霉素肟的条件下，红霉素的肟化和酸性降解始终是一对竞争反应，产物肟中不可避免地含有红霉素的降解杂质。

研究证明，如果使红霉素和羟胺的肟化反应在一个pH值为6.9左右的缓冲体系中进行，可以有效的抑制红霉素的降解，使红霉素肟化反应的收率达到95％以上。

　　红霉素的肟化反应在室温下进行很慢，而且不能到达终点，因此，反应是需要加热进行的。

但是提高反应温度会加剧红霉素的酸性降解反应，加速了羟胺的分解，并会影响缓冲体系的pH值，从而影响反应。

为了最大限度地减少提高反应温度带来的不利影响。

必须严格控制肟化反应的温度。

研究表明：

提高反应温度能缩短反应时间，但对反应产物的纯度有很大的影响，温度偏低，肟化速率慢，系统中存在的红霉素相对量大，最终被酸分解的也多。

温度偏高，红霉素的酸性降解加速，这也不利于主反应的进行。

肟化反应所需的羟胺是以盐酸盐的形式加入的，在反应体系中是逐步释放出

来参与反应的，因而有效地得到了利用。

但是，游离羟胺的不稳定性是一个本质性的问题，一部分羟胺在反应中仍然会不可避免地分解掉[5]。

（1）肟化反应

图2-2合成罗红霉素肟化反应式简图

（2）醚化反应

图2-3合成罗红霉素醚化反应式简图

第3章工艺流程设计

3.1　工艺流程

以硫氰酸红霉素为原料，盐酸羟胺为肟化剂，以甲醇为反应溶剂，在三乙胺的催化作用下进行肟化反应，合成红霉素肟，再以甲氧基乙氧基氯甲醚（MEMC）为反应原料，以N，N－二甲基甲酰胺（DMF）为反应溶剂，在甲醇钠的催化作用下与红霉素肟进行醚化反应，再经过精制提纯得到罗红霉素成品。

流程简图如下：

甲醇三乙胺纯化水

红霉素　红霉素肟

盐酸羟胺

甲醇回收　　　　　三乙胺回收

DMF纯化水活性炭　甲醇

粗品成品

MEMC

甲醇钠

DMF回收

图3-1罗红霉素生产工艺流程简图

具体工艺流程叙述如下：

（1）肟化工段

甲醇、三乙胺经计量槽计量后投入中间体反应釜，再投入75%硫氰红霉素（含红霉素B、红霉素C、硫氰酸盐类等杂质）、盐酸羟胺进行肟化反应。

常温（30℃）下搅拌反应90h；反应结束后，反应液进入中间体结晶釜，加入大量的水，常温下搅拌结晶；结晶液去中间体离心机，离心分离后得中间体滤饼；离心母液为废甲醇，浓缩蒸馏回收利用，剩余的母液再去回收三乙胺；将中间体滤饼投入红肟结晶釜后，将计量后的甲醇、液碱投入结晶釜，并加入适量的水，常温下，搅拌反应4h，结晶；结晶液进入红肟离心机进行离心分离（此步骤去除粗品中的硫氰酸根），然后离心母液浓缩蒸馏回收甲醇，离心出来的红肟滤饼洗涤再离心、然后进入红肟干燥机，热水加至70℃，真空干燥后得到红霉素肟。

红霉素肟进入下一步醚化反应合成罗红霉素。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　废气1（三乙胺、甲醇）

　硫氰酸红霉素

　三乙胺

　盐酸羟胺

　甲醇

纯化水

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　废气2（三乙胺、甲醇）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　废气3（三乙胺、甲醇）

　母液1

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　回收溶剂（甲醇）

　　　　　　　　　　　　　　　　　母液2（三乙胺硫氰酸盐、

甲醇　　三乙胺盐酸盐、游离羟胺、

20%NaOH　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　红霉素降解产物、甲醇）

水

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　废气4（三乙胺、甲醇）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　乙酸　　　　　　废气5（三乙胺、甲醇）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　母液3

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　回收溶剂（甲醇）

　　母液4　（甲醇、硫氰酸钠、

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　氯化钠、少量红霉素肟）

纯化水　　　　　　　　　　　　　　　　　废水1（少量红霉素肟、甲醇、氯化钠、

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　硫氰酸钠）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　水蒸气

　　　　　　　　　　　　　　红霉素肟

图3-2肟化工艺流程图及“三废”排放点位

（2）醚化工段

DMF经计量槽计量后和红霉素肟一并投入溶解釜，热水升温至40℃溶解后压入醚化反应釜，加入适量30%的甲醇钠甲醇溶液和MEMC，开启冷冻盐水冷却至-10℃,搅拌反应2h；反应结束后，反应液真空抽入浓缩釜，浓缩釜采用蒸汽加热，控温70℃，蒸发出DMF经冷凝器、冷却器后去溶剂回收车间回收利用，浓缩液去下一个工序。

（3）精制工段

罗红霉素粗品浓缩液投入脱色釜，并加入计量后的甲醇、再投入适量的纯化水、活性碳和少量乙酸，热水加热至40℃，回流0.5h脱色，脱色液经板框压滤机压滤除去活性碳，滤液暂存于脱色液槽，后用泵送至成品结晶釜，加入适量液碱和纯化水，常温下结晶，结晶液去成品离心机离心，离心母液去甲醇回收。

离心出的罗红霉素去成品干燥机，热水加热至70℃,真空干燥后得到成品。

红霉素肟　　　　　　　　　　　　　　　　　废气6（DMF、甲醇）

MEMC

甲醇钠

甲醇

DMF　　　　　　　　　　　　　　　　　　废气7（DMF、甲醇）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　废气8（DMF、甲醇）

母液5

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　回收溶剂

　（DMF、甲醇）　

甲醇　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　废渣1（DMF高沸物、其它）

　　　　纯化水

　　　　乙酸

　　　　活性碳　　废气9（甲醇）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　废活性碳

　　　　　废渣2　　甲醇、DMF

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　有机杂质

　　　　纯化水

　20%NaOH

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　废气10（甲醇）　　　　　废气11（甲醇）

母液6　　　　　　　　　　　回收溶剂（甲醇）

　甲醇、DMF、水废水2　　乙酸钠、其它

　　纯化水　降解副产物

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　废水3（少量甲醇、乙酸钠、罗红霉素、

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　有机杂质）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　水蒸气

　　　　　　　　　　　　　罗红霉素成品

图3-3　醚化、精制工艺流程图及“三废”排放点位

3.2　溶剂回收

（1）甲醇回收

整个设计方案中甲醇始终作为溶剂，提供了良好的反应环境。

红霉素肟离心分离母液1和罗红霉素离心分离母液6中含有大量的甲醇，采用浓缩蒸馏方式予以回收；而红霉素肟离心分离母液3中不但含有甲醇还含有过量的液碱，所以先加入乙酸进行中和，再采用浓缩蒸馏方式回收。

主要设备为板式换热器。

（2）DMF回收

醚化反应工段中DMF作为反应溶剂，大大提高了罗红霉素的收率，到目前为止，研究表明：

在红霉素肟进行醚化合成罗红霉素过程中，DMF是最佳的溶剂。

罗红霉素浓缩蒸馏母液5中含有大量的DMF和部分甲醇，采用精馏方式予以回收，主要设备为冷却器和板式换热器。

（3）三乙胺回收

肟化反应工段中三乙胺作为反应促进剂，与盐酸羟铵脱下的·OH结合，并提供碱性环境，使反应向正方向进行。

肟化工艺流程中两次浓缩蒸馏回收甲醇剩余的母液（2和4）中含有大量三乙胺盐酸盐、三乙胺硫氰酸盐，采用加碱、分层、蒸馏的方法予以回收，若直接排放不但污染环境，也会造成资源大量浪费。

母液中三乙胺折纯浓度约10%。

先往母液中加入液碱，调pH值大于14，升温至40℃后静置分层，弃下层水以废水排放，上层液转移至浓缩釜，加入少量片碱，蒸馏出三乙胺回收利用。

　　母液2

　　母液4

　20%NaoH

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　废气12（三乙胺）

　　　　甲醇、三乙胺

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　废水4　　少量肟、副反应降解物

有机杂质和水

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　废气13（三乙胺）

片碱　　　　　　　　　　　　　　　　回收溶剂（三乙胺）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　三乙胺高沸物

废渣3NaOH

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　有机杂质

图3-4三乙胺回收工艺流程图及“三废”排放点位

3.3　三废处理

清洁生产是把工业污染控制的重点从原来的末端治理转移到