聚β环糊精微球的制备及结构表征.docx

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聚β环糊精微球的制备及结构表征

聚β环糊精微球的制备及结构表征

作者：

王晓明，谭载友，曹蕾，吕拓

【摘要】　　目的研究聚β环糊精微球（βCDP微球）的制备方法、优化合成工艺，并对其进行结构表征。

方法采用反相乳液聚合技术制备βCDP微球，通过正交设计，以产率和粒径作为评价指标，判断各种因素对实验结果的影响。

结果制备βCDP微球的最佳工艺条件为：

交联剂（EPI）的用量为EPI∶βCD=15∶1（摩尔比）,交联聚合时间为1.5h,乳化剂用量为Span80∶Tween20=3∶1（质量比）,搅拌速度为800r/min。

结论所建立的聚βCDP微球处方工艺重现性良好。

【关键词】聚β环糊精微球乳液聚合技术

　　Abstract:

ObjectiveTooptimizethepreparationprocedureofβcyclodextrinpolymermicrospheresandtocharacterizeitsstructure.Methodsβcyclodextrinpolymermicrosphereswaspreparedbyinverseemulsionpolymerization.Thecriteriafortheevaluationofthesynthesisincludedyieldandparticlesizebasedonorthogonaltest.ResultsTheoptimalconditionswere:

n（EPI）∶n（βCD）=15∶1,crosslinking=1.5h,Span80∶

Tween20=3∶1,stirringrate=800r/min.ConclusionThepreparationprocedureofβcyclodextrinpolymermicrosphereswasoptimized.

　　Keywords:

βcyclodextrinpolymer;microspheres;inverseemulsionpolymerization

　　环糊精聚合物（CDP）是基于环糊精的聚合物，该聚合物既保持了环糊精包结、缓释、催化和识别的能力，又兼具高聚物的特性，如良好的机械强度、较好的稳定性、环境敏感性、渗透扩散性和化学可调性等[1]。

国内外研究表明，环糊精聚合物可以实现药物的缓释控释，且其增加水难溶性药物的溶解度、溶解速率和提高药物生物利用度的效果比环糊精单体要有效得多[2,3]。

本研究以β环糊精为原料，采用反相乳液聚合技术，研制载体材料聚β环糊精微球（βCDP微球）。

　　1实验材料

　　CS501型超级恒温器（重庆试验设备厂）;JJ1型增力电动搅拌器（江苏省金坛市环宇科学仪器厂）;IX51光学显微镜（OLYMPUSBX50）;S52扫描电子显微镜（HITACHI）;Q600SDT型热分析仪（美国TAINC公司）;100FI红外光谱仪（PekinElmer）等。

　　βCD（中国医药（集团）上海化学试剂公司，批号20010308）;环氧氯丙烷（EPI,天津福晨化学试剂厂，批号20050907）;煤油（市售，经处理后使用）;Span80（天津市大茂化学试剂厂，批号20051202）;Tween20（广州化学试剂厂，批号200511011）。

　　2方法与结果

　　2.1聚合反应原理

　　根据参考文献[4]，本实验以βCD为原料、环氧氯丙烷（EPI）为交联剂、并以水相作为分散相、有机相煤油作为连续相、适量选用适当的乳化剂，在强碱性的条件下，采取反相聚合技术制备药物控制释放载体βCDP微球。

　　βCD与EPI的聚合反应原理如图1，反应过程实际是由EPI不断的开环、闭环反应构成的[5]。

在碱性介质中，βCD的羟基氢显微酸性，带正电荷;剩余的部分成为βCD氧负离子，作为亲核试剂向环氧氯丙烷（EPI）的环氧基进攻。

环氧基在碱催化下，按SN2机理开裂其CO键、βCD氧负离子的取代在C上发生。

环氧基氧原子上则变成负离子，与先前刚发生的、从βCD羟基上断裂下来的氢正离子靠近并键接为新羟基。

　　2.2βCDP微球的制备

　　称取βCD12g置带有机械搅拌的三口烧瓶中，加入质量分数40%的NaOH溶液20mL，加热溶解。

在30℃、恒速搅拌下，缓慢滴加适量的EPI，使反应进行一定时间。

在高速搅拌下，加入适量含有乳化剂1.6g的油相80g，10min后降低搅拌速度，使体系升至50℃，继续搅拌反应6h。

反应结束后，静置，倾去上层油相，将微球产品抽滤，并依次用稀盐酸、乙醇、蒸馏水、丙酮充分洗涤，除去各种杂质。

置于通风橱内于室温下晾干，然后用空干燥箱于60℃下干燥至恒重，即得βCDP球状颗粒。

　　2.3处方工艺优化

　　根据参考文献[6]，选取影响制备βCDP微球较大的4个因素：

搅拌速度、交联剂用量、乳化剂、交联时间，以微球的收率和粒径为评价指标，按正交实验设计表L9（34）安排实验，每个因素取3个水平进行实验（见表1）。

正交实验结果和方差分析见表2见表3。

本文采用综合加权评分法，由于微球的收率和粒径这两个指标都很重要，分别设定其权重值为0.5，并按公式计算每次试验的综合评分[7]：

综合评分=（每次收率的值-收率的最小值）×0.5+（粒径的最大值-每次测得的粒径值）×0.5。

　　从表2的直观分析可以看出，4个因素对所制得微球综合评分指标的影响大小依次为：

搅拌速度>乳化剂>交联剂用量>交联时间。

从表3的方差分析可以看出，A因素（交联剂用量）和B因素（交联时间）对结果影响不显著，D因素（搅拌速度）和C因素（乳化剂）对结果有显著性影响。

综合考虑收率与粒径，确定最佳工艺条件为A2B3C1D2，即交联剂用量为EPI

∶βCD=15∶1（摩尔比），交联时间1.5h，乳化剂用量Span80∶Tween20=3∶1（质量比），搅拌速度为800r/min。

　　3βCDP微球的结构表征

　　3.1微球粒径大小及表面形态观察

　　采用光学显微镜观察微球的粒径分布，取少量微球于载玻片上，加少量水分散均匀，于光学显微镜下测定500个微球的粒径，计算微球的平均粒径和跨距。

结果其平均粒径为（102.14±4.6）μm，跨距为1±0.14（n=5）。

用扫描电子显微镜（SEM）观察微球的表面形态和分散性，显示制得的βCDP微球表面光滑而圆整，见图2。

表1因素水平表表2正交试验结果表3方差分析结果

　　3.2红外吸收图谱分析

　　采用红外光谱仪（FTIR）测定βCD和βCDP微球的红外吸收光谱，结果见图3。

由图可见，两者在3400cm-1（1号峰）处都出现强的

OH伸缩振动吸收峰，表明β环糊精的特征官能团OH在聚合前后均存在。

在2920cm-1（2号峰）处都有CH2的伸缩振动峰，但聚合前较弱，聚合后较强。

1380cm-1（3号峰）处是CH2的相关峰，聚合前的吸收较尖较弱，聚合后的峰较宽较强。

1300～1000cm-1（4号峰）处是醚键的特征峰，聚合后的峰较宽。

以上结果证明β环糊精与交联剂发生了明显的聚合反应。

　　3.3βCDP微球的热分析

　　实验在N2气氛中（N2气流速为20mL/min）进行，升温范围20～500℃，控制升温速率为5℃/min。

分别测定βCD和βCDP微球样品的TGADSC（热重分析差示扫描量热分析，thermogravimetryanalysisdifferentialscanningcalorimetry）曲线，结果见图4。

βCD的热分析图谱中，βCD开始分解的温度约为248℃，βCDP微球开始分解的温度为275℃，由此可见，βCD制成βCDP微球后，具有较好的热稳定性。

　　3.4βCDP微球中βCD的比例

　　利用比色法[8]测得βCD在βCDP微球中所占的比例为（61.00±5.73）%，结果表明制得的βCDP微球中βCD所占比例较高，充分保留了环糊精的空腔结构，这将有利于微球的载药性。

　　4讨论

　　在选用乳化剂的过程中，结合乳剂生成的条件，处方设计时应先确定乳剂的类型，根据乳剂的类型选择乳化剂。

O/W型乳剂应选择O/W型乳化剂;W/O型乳剂应选择W/O型乳化剂。

乳化剂的HLB值为这种选择提供了重要的依据。

同时，混合乳化剂（非离子型表面活性剂）在使用时，可以通过改变两者的质量比来改变HLB值，使其有较大的适应性，为研究工作带来了方便，这正是本研究工作选择Span80与Tween20混合使用的主要原因。

　　本研究制得的微球保留了环糊精本身的结构特点，且βCD的所占比例较高;内部结构疏松成蜂窝状，具有交联三维网状结构;并具有良好的热稳定性和流动性。

由此可见，本研究制得的βCDP微球，有望成为优质的新型缓控释制剂载体。

有关该材料对药物载药率、包封率及释放性能的影响将进一步报道。

【参考文献】

　　[1]SZEJTLIJ，SEBESTYENG.Introductionandgeneraloverviewofcyclodextrinchemistry[J].ChemRev,1998：

98（5）:

1743-1754.

　　[2]SZENTEL，SZEJTLIJ.Highlysolublecyclodextrinderivatives:

chemistry,properties,andtrendsindevelopment[J].AdvDrugDelivRev，1999，36：

17-28.

　　[3]DUCHNED.CyclodextrinsandtheirIndustrialUses[M].Paris：

EditionsdeSanté，1987:

448.

　　[4]BAILLEWE，HUANGWQ，NICHIFORM，etal.Functionalizedβcyclodextrinpolymersforthesorptionofbilesalts[J].JMacromolSciPureApplChemA，2000，A37（7）：

677-690.

　　[5]杜定准，汪月生，徐文英.1HNMR研究β环糊精与环氧氯丙烷共聚物的反应机理和分子链结构[J].波谱学杂质，1992，9

（2）：

121-129.

　　[6]王晓明.聚β环糊精缓释微球的制备、结构表征及其释药性能的研究[D].广州：

广东药学院，2007.

　　[7]张春华，严云良.医药数理统计[M].北京：

科学出版社，2001：

192-194.

　　[8]刘郁杨.用于新型抗癌药物定向控制释放的高分子载体的合成与表征[D].西北工业大学，2003：

43.