生物制药课程.docx
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生物制药课程
数据来源:
上海科技在线学习,时间截止至2004年数据
第一课、知识融合推动生物医药产业发展
被誉为“朝阳工业”的生物医药产业，已成为众多投资者与企业家特别关注的热门领域之一。
有识之士竞相投资兴办药厂，通过采取购买具有知识产权的高附加值产品、参与生物医药产品的前期科学研究等举措，以求获取企业的持续快速发展。
然而面对竞争强手的挑战，其经营者必须具有战略家的眼光，将企业的发展与当前科学技术的发展相融合，探索企业长期稳定发展的道路。
融合五大新技术
近年来高新技术的迅猛发展与应用，给医药研究与生产领域带来了一系列近乎革命的变化，传统的研究思想与技术已远远难以满足企业的需求，高新技术已成为日常科研、生产的常规手段。
与计算机技术的融合。
在药物分子设计、分子结构优化等方面，应用计算机分子模拟技术和理论化学计算方法研究药物的作用机理，进而采用计算机辅助药物设计方法设计新的高效、低毒药物分子，极大地提高了科研速度与成功率。
在有效化学成分的发现过程中，应用计算机辅助筛选新技术、已知结构模拟技术、立体结构对接技术、分子量能量计算、分子相互作用力预测等手段，寻找能与特定药物作用靶点有效结合的分子结构作为研究对象，使科研工作的针对性大大提高。
与生物芯片技术的融合。
随着人类基因组的研究进展，生物芯片技术在各领域中的应用逐渐成为可能。
已有的生物芯片包括基因芯片、蛋白芯片、细胞芯片、组织芯片以及其他多种由生物材料制成的信息芯片。
目前生物芯片主要应用于疾病的分析与基础研究，随着这项技术的不断成熟，在基因药物的研究、疾病预防与治疗等方面必定具有广泛的应用前景。
与组合化学合成技术的融合。
组合化学是采用适当的化学方法，在特定的分子母核上加入不同的基团，在同样条件下产生大量的新化合物。
组合化学技术的发展为药物的发现提供了大量的化合物，扩大了药物发现的范围，提高了成功的可能性。
与纳米技术的融合。
纳米技术在生物医药方面的应用可概括为：
纳米药物载体、生物学分析、基因工程、矫正技术。
其中纳米药物载体在医药研究中的应用最为广泛，有关技术和临床应用已比较成熟。
利用纳米科技将兼备生物降解性和生物相容性的聚合物制成的药物载体和微型器械，为疾病治疗、诊断、组织修复、人造器官等方面带来了新的突破。
采用纳米材料或纳米磁性技术作为载体的靶向药物制剂已经在癌症的治疗中成为现实。
纳米技术在生物大分子物质装配中的应用使我们可以改变细胞表面层的蛋白晶格，在疾病诊断、免疫疫苗、仿生学和分子生物学技术中有重大的应用价值。
与高通量筛选技术的融合。
药物发现是药物研究的基础，药物筛选就是对有可能作为药物使用的物质进行药理学和生理学的价值评价，进而发现药物。
增加筛选速度和规模是提高药物发现数量和质量的前提。
高通量筛选技术结合了分子药理学、分子生物学、细胞生物学、人类基因组学和分子病理学的发展，应用分子水平和细胞水平的研究方法探讨药物的作用，增加了药物筛选的手段，使我们可以不完全依赖动物实验来评价药物。
在样品用量和实验体系极大缩小的同时，大规模地进行药物筛选。
融合知识产权保护
面对医药市场日益激烈的竞争，创新是我国医药产业的最终出路，而创新必须与知识产权保护相结合，才能巩固自身市场，保障规模—效益—再创新的良性循环。
技术壁垒、技术标准壁垒、知识产权保护将是加强产业竞争力的重要手段。
知识产权不应该是权宜之计，而应是企业战略的重要组成部分，企业在与知识产权保护手段的融合中需要注意以下四点：
一是新医药产品的知识产权保护。
在新产品的研究过程中，应当根据进展情况，选择适当时机提交专利申请。
研制完成后，凡是具备专利申请条件的应及时提交申请，如化合物专利、用途专利等。
对已有的化合物专利，应尽量取得相关的从属专利。
二是已有药品的知识产权保护。
创新不仅限于品种创新，已知产品的新用途、新质量指标、新的外观包装均可申请专利保护。
仅从外观专利而言，就可以是药品本身的色彩、形状、图案或其组合，也可以是直接与药品接触的内包装的色彩、形状、图案或其组合，还可以是外内包装的色彩、形状、图案或其组合。
此外，企业还可以对产品外形的构造依据专利法申请实用新型专利保护。
三是充分利用多种手段保护知识产权。
如对中药的知识产权保护以国家行政保护为主流措施，但这种保护不具有排他权。
由于专利审批耗时长达数年，中药专利很容易在公开阶段被他人模仿并取得行政保护。
最后是必须注意防止企业员工流动对知识产权造成的损失。
当然，与国际巨头相比，我国生物医药产业无论资本实力、研发能力还是市场控制力都差距悬殊，更缺乏能够参与国际竞争的重拳品种。
因此，我们必须准确定位，加快进行产业调整。
在初始阶段，可通过国企改革和重组实现规模经济，也可考虑发挥自身优势，选择有利项目，积极主动参与跨国公司的结构调整。
总之，医药企业要融合各类先进知识，跟踪科学发展的前沿技术，努力提高企业的竞争力。
第二课、生物制药技术：
“物以稀为贵”
生物制药技术因为技术难度大，科技含量高，研发困难，不易仿制和产业化，技术成果相对较少，所占比例不足技术交易的５％，但又因其产业成果的高科技含量能带来巨大的社会经济效益，好的生物制药技术项目一直是技术市场不可多得的“珍宝”，但由于缺乏自主知识产权等因素，交易并不活跃。
——品种少交易少价格高
据统计，２０００年９月～２００４年９月，我国共有１０８个批准文号的生物制品进行了补充申请，但涉及的主要品种都是重组人干扰素、重组人红细胞生成素、重组人粒细胞集落刺激因子、重组人白细胞介素、重组人生长激素等仅有的几种。
申报新药临床研究的有１７５个，涉及的主要品种只有以下几个：
流行性感冒病毒裂解疫苗、注射用重组瑞替普酶（ＴＰＡ）、重组人干扰素β１ｂ。
拿到申请新药证书及生产批件的有２３０个批准文号，但包含的主要品种只有人神经生长因子、重组人碱性成纤维细胞生长因子、重组人白介素－１１、重组人白细胞介素－２和重组人肿瘤坏死因子－ＮＣ等几种。
可见，目前我国生物制药技术申报貌似“活跃”，实际上完全创新技术很少。
由于缺乏自主知识产权，受技术条件等各种因素影响，我国生物技术市场交易也不活跃，但由于生物技术新药研发的技术要求较高、研发经费较高，所以，单项生物技术新药的技术转让价格相对较高。
据中国医药科技成果转化中心主任芮国忠介绍，国内一个生物新药临床批件的技术转让价格大约为１２００万～２０００万元人民币，新药证书的转让价格大约为２５００万～５０００万元人民币。
而欧美一个生物制品在我国的专利许可价格一般为５００万～６００万美元之间。
——产业化与全球差距拉大
在我国，生物技术被片面的理解为基因治疗、基因药物或多肽、蛋白质药物等概念，由生命科学和生物技术的发展引起的制药领域经营及科学模式的改变，在我国仍未能得到重视，芮国忠总结了生物技术新药的研发和技术产业化主要的３种模式：
模式一：
政府主导型。
这种模式是由政府作为主要力量整合或重组技术、资金和人才等资源，协助组建生物制药公司，从而对一些有前景的项目进行研发并实现产业化。
起源技术一般是高校或政府下属的研究院所的技术成果。
这些成果以技术转让或技术入股的方式为企业所拥有，而政府也可以根据需要直接将一些生物技术的研究中心与现代企业管理制度相结合，形成企业与研究所两套机构并存的特殊组织结构。
模式二：
自主成长型。
这种模式是指产业中的企业从风险企业起步，依靠自有核心技术，经历封闭公司、公众公司等阶段发展起来。
在上海市生物制药产业中，“海归”派和科研院所专家的创业是自主成长型模式的典型。
这种模式的技术来源一般是创业者通过多年研究获得的技术成果，大多拥有自主知识产权。
模式三：
转化型。
这种模式是指一些传统制药公司或非制药行业公司，为了寻找新的成长空间，通过投资或技术引进方式进入生物制药行业。
其对应的技术来源呈多样化，可以通过技术模仿、技术引进、并购生物技术公司等多种渠道获得。
由于我国医药生物技术成果缺乏自主知识产权，而目前我国生物制药公司中技术和产业发展比较成熟的也仅有北京天坛生物、深圳康泰生物、深圳科兴、长春金赛等少数几家企业，产业规模较小；而一些传统型的制药企业由于受技术条件等影响而难以迅速进入生物制药领域。
——研发和技术产业化的３种模式
到２００４年初为止，全球研制中的生物技术药物共有２２００多种，进入临床试验的１７００余种，已投放市场的约１４０种，预计５年内投放市场的药物２００种以上。
以上２２００多种药物中，８０％与免疫学相关，５０％与肿瘤相关。
相比之下，截至目前，我国只有２０个生物技术药品投入市场，十余种生物技术新药正处于临床试验阶段，另有４０多种基因工程药物处于研发阶段。
与发达国家相比，我国生物技术实验室技术差距不大，但在产业化方面与世界的差距正在逐渐加大：
当世界有２０多种畅销生物药时，我国能生产１０种；而现在世界上有１４０多种时，我国却只能生产２０多种。
芮国忠分析认为，造成如此大差距的原因主要有以下几点：
第一，我国生物制药产业链的技术水平发展不够均衡，有些技术产业化所需的工艺和设备达不到标准；第二，产业内企业决策层的产业化意识还不够强，管理层对生物技术产业化的经验不够丰富；第三，由于缺乏对高投入、高风险的回报机制，所以对生物技术领域比较陌生的传统制药企业进入制药领域的信心不足；第四，目前我国在生物制药领域内专利的占有量比较低，仍以仿制生产为主，缺乏竞争能力；第五，我国生物制药技术下游工程技术的发展落后于生物技术的发展，不能满足生物技术产品工业生产的需要。
可见，我国国内生物制药产业化还没真正形成气候。
第三课、生物制药产业分析报告
现代生物技术（生物工程）是指对生物有机体在分子、细胞或个体水平上通过一定的技术手段进行设计操作，为达到目的和需要，以改良物种质量和生命大分子特性或生产特殊用途的生命大分子物质等。
包括基因工程、细胞工程、媒工程、发酵工程，其中基因工程为核心技术。
由于生物技术将会为解决人类面临的重大问题如粮食、健康、环境、能源等开辟广阔的前景，它与计算器微电子技术、新材料、新能源、航天技术等被列为高科技，被认为是21世纪科学技术的核心。
目前生物技术最活跃的应用领域是生物医药行业，生物制药被投资者认为是成长性最高的产业之一。
世界各大医药企业瞄准目标，纷纷投入巨额资金，开发生物药品，展开了面向21世纪的空前激烈竞争。
一、生物制药行业特点：
（一）行业进入壁垒高：
1、高技术：
主要表现在高知识层次人才和高新技术方面。
生物制药是一种知识密集，技术含量高，多学科高度综合互相渗透的新兴产业。
以基因工程药物为例，上游技术（即工程菌的构建）涉及到目的基因的合成、纯化、测序；基因的克隆、导入；工程菌的培养及筛选；下游技术涉及到目标蛋白的纯化及工艺放大，产品质量的检测及保证；药物的申报要求极为严格，包括临床实验及申报文件的编制等。
2、高投入：
生物制药是一个投入相当大的产业，主要用于新产品的研究开发及医药厂房和设备仪器方面。
美国93年对生物工程业的开发投资约40亿美元，94年达到77亿美元，96年研究经费为79亿美元，并从股市增资45亿美元，97年风险资本投资者又向美国新的生物技术公司投入10亿美元以上。
通常，一个新药的开发生产，有55%的工时用于研发，10%用于销售，19%用于生产还有其它。
一个基因工程新药的开发费用平均需要1-3亿美元，并随新药开发难度的增加而增加（目前有的还高达6亿美元）。
显然，雄厚的资金是生物制药开发成功的必要保障。
另外，生物制药对医药厂房和设备仪器要求很高，且属于一次性投入，这又需一大笔资金。
在中国国内，由于大多生物药物都属仿制，因此研发费用就很低。
3、政府直接干预：
药品作为一类直接涉及人民健康的特殊商品，其开发、生产、定价、销售、进出口等均受到严格的特殊法律的规范、控制和管理，没有药证和生产许可证、GMP等规范认证的药品和企业不能合法进入医药市场。
（二）长周期：
生物药品从开始研制到最终转化为产品要经过很多环节：
试验室研究阶段、中试生产阶段、临床试验阶段（I、II、III期）、规模化生产阶段、市场商品化阶段以及监督每个环节的严格复杂的药政审批程序，而且产品培养和市场培养较难；所以开发一种新药周期较长，一般需要8-10年、甚至10-12年的时间。
（三）高风险：
生物医药产品的开发孕育着较大的不确定风险。
产品开发风险：
研制开发的任何一个环节都很关键，一节败下将前功尽弃，并且某些药物具有"两重性"，可能会在使用过程中出现不良反应而需要评价；一般来讲，一个生物工程药品的成功率仅有5-10%。
市场竞争风险：
"抢注新药证书、抢占市场占有率"是开发技术转化为产品时的关键，也是不同开发商激烈竞争的目标，若被别人优先拿到药证或抢占市场，则全盘落空，尤其是国外产品的冲击长期来看在所难免。
（四）高收益：
生物工程药物的利润回报率很高。
一种新生物药品一般上市后2-3年即可收回所有投资，尤其是拥有新产品、专利产品的企业，一旦开发成功便会形成技术垄断优势，利润回报能高达10倍以上。
美国Amgen公司1989年推出的促红细胞生成素（EPO）和1991年推出的粒细胞集落刺激因子（G-CSF）在1997年的销售额已分别超过和接近20亿美元。
仅仅是一个人体肥胖相关基因的克隆，便可以2千万美元的身价卖给Amgen公司，且随该基因的临床应用，Amgen将为之继续投资8千万美元；一旦开发成功投放市场，将获暴利。
二、中国国内生物制药业的发展现状与前景：
1983年国家科委建立了生物工程开发中心，"七五"期间又投资成立了基因工程药物、生物制品和疫苗等3个研究开发中心，专门从事生物工程产品的研究开发，并有计划地实施产业化；1993年生物工程学会的建立和中国国内最大的基因工程生产企业--深圳科兴生物制品有限公司在深圳的落成，标志着中国国内已具有一定的生物技术产品研究开发和生产能力，已掌握了最新的基因工程技术和下游生产纯化技术等。
国家科委"九五"期间特别制定了"1035计划"，用以切实推动新药的研制与开发：
"10"即研究开发出10个创新药物、10个首次上市的新药、10个基因工程药物；"35"即5个新药筛选中心、5个GLP（实验室质量规范）中心以及5个GCP（临床试验质量规范）中心。
据不完全统计，中国国内目前有300多家单位从事生物工程研究，有200余家现代生物医药企业，50多家生物工程技术开发公司，其中有30余家已投入生产。
目前，中国国内已将生物医药产业作为经济中的重点建设行业和高新技术中的支柱产业来发展，在一些科技发达或经济发达的地区建立了国家级生物医药产业基地，比如上海浦东生物医药开发基地，广东中山健康产业基地等，在深圳、上海、长春、厦门、杭州等地，一些生物技术骨干企业已经迅速崛起。
中国国内生物医药产值"八五"期间每年保持15.8%的增长速度，几乎是每四年翻一番。
在未来的若干年内，中国国内生物医药的年平均增长率也将不低于12%，高于国家8%的经济增长速度。
中国生物工程产业的崛起必将成为21世纪国民经济的增长点。
三、中国国内当前生物制药产业开发的几大误区：
由于受技术水平的限制（基础研究、试验设备、人才队伍落后）、投资风险意识的淡薄（资金投入不足、投资前期研究少，科研成果转化过程中存在着资金瓶颈效应）、科研成果产业化存在着较大的制度缺陷（尚未建立起适应于知识经济时代的融资体制、对高新技术保护不足等），使得中国现有的生物医药企业多未形成专业化和规模经济，创造少、引进多，随着"入关"的临近，知识产权保护问题和国外产品的冲击将越来越严重。
具体表现为：
（一）对知识产权、专利制度的认识十分薄弱：
主要表现在两个方面：
1、不尊重别人的知识产权，仿制过多，创新不够：
目前中国国内新药开发一般走"国外组件、中国国内组装"的道路，仿制或直接引进专利保护期外的产品。
目前，中国国内已批准上市的基因工程药物中只有重组人 -1b干扰素（rhuIFN -1b）、重组牛碱性成纤维细胞生长因子（r-bFGF）和重组链激 （r-sk）是国家I类新药，其余基因工程药物均仿制而来。
2、缺乏对创新成果的知识产权保护意识和专利申报意识：
从表面来看，"仿制"一改药物"创新难度大、周期长、投资高、风险大"的"不足"，使中国国内"新药的研制"低投入、低风险、高收益、短周期（国外研究一个新药要花费8-10年的时间，平均花费3亿美元，而中国国内仿制一个新药仅需要几百万人民币，5-8年的时间）；但事实上，新药开发是制药产业的生命线，新药专利的研制只要1-3年，一旦有了高价值的专利，所有投资的回报都可以在新药获准上市前通过出售该项专利获得（或将公司上市获得）而中国国内政府和科研人员对知识产权保护和专利申报重视不够，使得大量的科研成果和遗传资源发生外流。
（二）各自为政、重复现象严重：
"投资少、见效快、收益高、风险低"的仿制道路，吸引着众多厂家"趋名逐利、一哄而上或一哄而下"，违背了现代生物医药产业特别是创新药物的发展规律。
据不完全统计，世界上最为畅销的几种药物在中国国内重复现象严重：
干扰素（IFN），20多家；重组人生长激素（rhGH），5家；促红细胞生成素（EPO），生产企业已有六家，正待申报的10多家并还有不少厂家准备投入；粒细胞集落刺激因子（G-CSF），中国国内现只有杭州九源98年获准正式生产，另有35家正申报同种基因药物（仅此一项就浪费数十亿元）；与G-CSF效果类同的粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）也有8家生产；白细胞介素-2（rhuIL-2），仅是一种癌症辅助治疗药物，却批准了至少9家的产品上市，结果导致该产品1997年陷入困境。
可见，中国国内的新药开发工作缺乏重点和创新，缺乏综合协调作战的能力，重复开发现象普遍，造成了资源的巨大浪费，并使同类产品竞相降价竞争、利润趋薄；而且，新药开发后继乏力，企业难以形成专利产品，所能获得的垄断性利润很少，一旦产品更新换代或市场出现变化，企业的生产将极为被动，根本无法适应竞争。
（三）资金投入不足，产业化、规模化较小：
目前中国国内各类生物医药公司200多家，其中取得基因工程药物生产文号的约30家，1997年只有"深圳科兴"和"沈阳三生"两家企业年销售额超过亿元；全中国所有生物技术药品的生产规模和总销售额不及美国或日本的一家中等公司。
企业小而散，生产水平低，单位成本高、利润摊薄、规模效益差、市场占有率低，因而受国外产品的冲击较大。
中国国内在生物技术产品方面重科研轻开发（研究开发领域中的"上游技术"与国际先进水平相比仅落后3-5年，但下游技术却至少相差15年以上），各种环境条件不尽人意，60%的投资用于附属配套工程，公用设施利用率低，固定资产周转率低。
第四课、我国生物医药产业现状及发展分析
目前，生物医药行业发展越来越引人瞩目，再加上中国加入世界贸易组织2年多来，全球化的市场日益真切地呈现在中国生物制药企业面前。
生物制药企业如何有效参与竞争？
生物产业能否成为中国经济新的增长点？
这些问题已成为人们关注的焦点。
■生物技术药品市场现状分析
1997年全球生物技术药品市场约为150亿美元，之后每年保持着12%甚至更高的增长速度，2003年达到600亿美元，占同期世界药品市场总销售额的10%以上。
市场占有率较高的品种主要有EPO（促红细胞生成素），占全球整个生物技术市场的28%，其次是重组人胰岛素占18%，干扰素及集落刺激因子各占15%，生长激素占11%，纤维蛋白溶酶原活化剂占4%，其他药品类占9%。
目前，国际生物技术产业呈现如下特点：
（1）投资热；
（2）战略联盟日趋频繁；
（3）生物技术新药不断出现；
（4）R&D投入持续上升.
我国生物制药的研究和开发起步于上世纪70年代，到了90年代已有许多产品步入产业化并陆续上市，据不完全统计，我国已有近16个产品投入市场，有20多种基因工程药物处于开发阶段。
1996年我国生物技术药品产值约为18亿元，实现利润5亿元，到1997年底上市的基因工程药物有12种，年产值达30亿元，2000年产值则达到69亿元，2003年达到99亿元。
有关专家预测，未来的若干年内，生物制药产业年平均增长率不会低于12%，发展前景广阔。
企业规模小，市场相对容量小，厂家众多，产品重复，是我国生物制药企业的特点。
现在国内有200多家生物技术工程制药企业。
目前在沪深股市中，涉足生物制药产业的上市公司共有67家，总销售额超过1亿元的不超过4家，过千万元的也只有十多家。
全国基因工程药物总销售额不及美国甚至日本一家中等公司的年产值。
从企业自身研发投入上看，多数跨国公司开发费都占其销售收入的10%以上，有的甚至高达30%。
从筹资规模上看，欧美国家的风险投资机制较为完善，外国公司实行资本化运营，筹资能力较强。
截至1997年，美国对生物技术的投资已超过500亿美元，而且还在以每年追加50亿美元的速率促进生物技术的发展，而我国总投入只在60亿元人民币左右，还不及国外大公司一个基因药物_年的销售收人。
另外，无论是在销售网络的建设、运行机制和效率，还是在市场渠道的开发经验方面，国内制药企业都与国外公司存在较大差距。
但是，我们也应该看到，近几年国内部分制药企业已加大投入，具有独立研发能力。
尽管我国生物制药业起步较晚，但起点相对较高，关键性设备均从国外引进，特别是在上游、中试方面与国外差距较小，这些为我国生物制药企业提供了可利用的客观条件。
现对国内销量大、有较好临床疗效的重点产品重点进行分析：
（1）促红细胞生成素：
是目前世界范围内临床疗效最显著、销售额最可观的一种生物技术产品。
这几年销售额﹁直列该类产品的前3名，年增长率超过10%。
国内已有近10家企业开发成功，并获准进入临床试验。
但该产品在国内市场的销量没有在西方国家大，估计在10亿～20亿元人民币。
现在国内市场上销售占主导地位的厂家为美国安静公司和日本东凌公司。
该领域的主要利润被规模化生产的外资企业获取。
（2）干扰素：
目前国内有20多家公司从事基因工程干扰素的生产和销售，全球的销售额在20亿美元左右。
由于国内干扰素市场已趋饱和，因此今后几年可能会出现弱增长或负增长，但由于适应症不断增加，仍会给商家带来较大的收获。
我国生产规模大的企业为民营企业沈阳三生、科兴集团和海王生物。
该领域的主要利润被有规模化生产的民营企业获取。
（3）人胰岛素：
该产品1982年上市，是最早上市的生物技术药物，市场容量巨大。
据保守估计，我国现有糖尿病患者3000万，且每年以20%左右的速度增长，人胰岛素比从动物脏器提取的胰岛素疗效更确切，市场前景光明。
通化东宝是首家在中国生产基因人胰岛素并率先成功出口基因工程药物的公司，也是国内独家规模化生产基因人胰岛素的公司，该产品将给公司带来很大的经济效益。
（4）集落刺激因子（GSF）：
从国内情况看，GSF系列的市场预计大于EPO，市场前景非常乐观。
国内大约有十几家企业拿到了GM-GSF生产批号，市场竞争激烈。
但该产品市场容量较大，前景仍可看好。
（5）人生长激素：
该产品属上市较早的生物技术药物，但由于适应症范围较小，市场也较小，近年来的销售额一直较稳定。
（6）基因工程乙肝疫苗：
国内主要有天坛生物和深圳康泰公司具备基因工程乙肝疫苗生产技术（从美国默克公司引进），两家公司的规模在全国居于领先地位。
其他生产厂家生产技术与规
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