每日给药抗结核方案1年复发高危因素校.docx

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每日给药抗结核方案1年复发高危因素校

6个月每日给药方案治疗肺结核1年内复发的危险因素

摘要

背景:

明确肺结核患者6个月每日治疗方案的1年复发率及危险因素。

方法：

对317例完成6个月每日方案[2HRZ（E）/4HR（E）]治疗的全敏肺结核患者进行回顾性分析。

结果：

平均年龄50.0±16.8岁，男性为主（61.2％）。

137例成人HIV检测阴性。

一年内复发6例（1.9％）。

治疗2月末痰培养阳性患者复发率（10.0％，p值=0.049）及治疗2月末痰培养阳性并治疗初胸片存在空洞患者复发率较高（18.2％，p值=0.015）；空洞患者总复发率（2.7％）。

多因素相关性分析显示，在已知复发风险中，空洞合并2月末培养阳性复发率增加（OR=15.56，95％CI2.56-98.71，P=0.003）。

结论：

在6个月的每日给药强化期和巩固期治疗的患者，治疗2月末痰培养阳性并治疗前胸片存在空洞的患者的复发率过高。

这类患者应考虑加强治疗，如延长疗程。

关键词肺结核；2个月末培养转变；空洞；复发

结核病（TB）控制中的一个问题是成功治疗后的患者可能复发，因此需要第二次治疗。

文献报道药物敏感性肺结核6个月抗结核标化方案治疗后，24个月内复发率为1至2％。

增加复发率的因素，如宿主因素，疾病因素及治疗因素等。

其中最重要的因素可能是治疗2月末强化期结束时抗酸杆菌（AFB）培养阳性及治疗初X线胸片（CXR）存在空洞。

Benator等报告，这两个因素共存可以增加复发危险高达约20％。

美国胸科协会（ATS）建议具有这两个危险因素的患者，最短疗程应延长到9个月。

根据世界卫生组织（WHO）指南，全疗程每日给药治疗初治肺结核患者是最优的。

然而，许多国家，6个月的标准方案全疗程或巩固期每周三次给药。

ATS指南关于延长全疗程至9个月，是基于研究发现巩固期每周两次给药方案的患者复发率增加。

另一方面，韩国国家结核病指南推荐全疗程6个月每日给药方案。

 因此，我们疑似治疗2月末培养阳性并治疗初空洞患者，接受6个月短化每日给药方案治疗后是否复发率过高。

本研究的目的是确定韩国，一个中等结核病负担国家，6个月每日给药标化抗结核方案治疗后，患者1年内复发率及危险因素。

方法

观察病例：

2000年1月至2010年12月期间，在Asan医疗中心（韩国首尔2700个床位的医院）登记注册并完成治疗的结核患者。

入选标准：

1）培养证实的结核分枝杆菌全敏肺结核，2）获得完成治疗1年后的随访资料，3）治疗方案2个月异烟肼/利福平/吡嗪酰胺/乙胺丁醇和4个月异烟肼/利福平[2HRZ（E）/4HR（E），4）2月末培养转变结果可查。

根据韩国国家结核病指南，观察病例的治疗方案全程每日给药（7天/周）。

乙胺丁醇全疗程给药或获得快速或常规药敏试验（DST）的药敏结果后，主治医生根据个人习惯给药。

未执行直接面视下督导治疗（DOT），而是公私医院合作（PPM）护士督治。

在治疗完成后3、4和12月门诊复查。

无论有无症状，每次执行CXR复查。

如果CXR怀疑结核复发，进行痰AFB涂片/培养。

复发定义是，患者抗结核药物时痰菌转阴或保持痰培养阴性，但在治疗完成后某个时段又培养阳性，或者出现与活动性结核一致的临床症状，病理改变和/或影像学特征，及再次治疗有效。

回顾性分析患者人口统计学和临床资料，结核治疗史，治疗结果和1年复发率。

我们遵循WHO定义的治疗结果判断标准。

Asan医学中心审查委员会批准了这项研究（2013-0019）。

按美国结核病协会的建议，影像学严重程度进行评估。

细菌检查

萋-尼氏染色AFB涂片检测。

AFB培养2007年1月前采用固体培养基，之后采用固体和液体培养基（BACTECMGIT960）。

韩国结核病研究院使用罗-琼氏培养基采用绝对浓度法进行传统药敏实验。

吡嗪酰胺药敏测定使用吡嗪酰胺酶培养基测试。

部分患者采用快速分子生物学DST靶向技术检测异烟肼和利福平耐药：

MTB-Rifa测定法（M＆D，Wonju，韩国）或耐药结核杆菌基因型技术（GenoTypeMTBDRplusassay）（HainLifescience,Nehren,Germany）。

统计分析

分类变量组间比较采用X2检验。

采用OR值和多因素逻辑回归分析校准风险因素。

根据统计学意义选择自变量。

所有测试的统计学意义为两方面；P<0.05为显著性差异。

所有统计分析采用SPSS软件（12.0版;SPSS公司，芝加哥，伊利诺伊州，美国）。

结果

研究对象的特征

全敏肺结核836例随访1年中，519例由于各种原因被排除，317例符合标准最终入选（图1）。

人口学和临床特征见表1。

图1病例的筛查及选入简要

表1317例肺结核的临床特征

特征

年龄（岁）

性别（男/女）

体质指数BMI（kg/M2）

50.0±16.8

194/123

21.5±3.1

基础疾病

糖尿病

5（1.6%）

高血压

36（11.4%）

恶性肿瘤

15（4.7%）

既往结核治疗史

54（17.0%）

治疗前痰AFB涂片阳性

126（39.7%）

影像学病变严重程度

轻度

中度

重度

双侧病灶

空洞

治疗2个月AFB培养阳性

空洞并2个月AFB培养阳性

218（68.6%）

89（28.1%）

10（3.2%）

125（39.4%）

76（24.0%）

20（6.3%）

11（3.5%）

单独采用固体培养基AFB培养117例，治疗2月末培养阳性3例（2.6％）。

剩下的200例采用固体和液体培养基AFB培养，治疗2月末培养阳性17例（8.5％）（P=0.053）。

所有患者对结核药物治疗方案依从性良好。

乙胺丁醇的疗程中位数98（6-182）天。

137例（43.2％）人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阴性。

未行HIV检测的患者，在治疗或随访期间无艾滋病毒感染的临床迹象。

治疗结果和复发

所有入选病例均治疗成功：

治愈238例（75.1％），完成治疗79例（24.9％）。

总体而言，治疗完成后1年内复发6例（1.9％）。

从完成治疗到诊断复发的时间中位数为110（52-271）天。

6例复发病例均获得细菌学证实，临床分离菌株均对所有抗结核药物敏感。

238治愈病例中复发3例（1.3％），完成治疗的79例中复发3例（3.8％）（P=0.166）。

根据危险因素分析复发率， 两个亚组复发率显著增加：

治疗2个月培养阳性（复发率10.0％，P=0.049）；治疗前CXR存在空洞并2个月末培养阳性（复发率18.2％，p=0.015）（表2）。

表21年复发率的危险因素

复发（例%）

P值

病例数（317例）

6（1.9%）

年龄≥60岁（105例）

3（2.9%）

0.402

男性（194例外）

3（1.5%）

1.000

体质指数<18.5Kg/M2（49例）

1（2.0%）

1.000

糖尿病（5例）

0

1.000

既往结核治疗史（54例）

1（1.9%）

1.000

治疗前痰AFB培养阳性（126例）

2（1.6%）

1.000

中、重度病变（99例）

3（3.0%）

0.381

双侧病变（125例）

2（1.6%）

1.000

空洞（76例）

2（2.7%）

0.633

治疗2月末痰AFB培养阳性（20例）

2（10.0%）

0.049

空洞合并2月末痰AFB培养阳性（11例）

2（18.2%）

0.015

复发的危险因素

单因素分析：

各种风险因素中，只有两个变量（治疗2个月末AFB培养阳性和空洞并2个月末AFB培养阳性）可显著增加复发风险（表3，分别为OR=8.12，95％CI1.40-47.44和OR=16.78，95％CI2.71-103.79）。

多变量分析：

只有一个组合变量，治疗前CXR存在空洞并2月末培养阳性（OR=15.56，95％CI2.56-98.71）是增加复发的独立危险因素（表3）。

表31年复发率的单因素、多因素分析

因素

单因素分析

多因素分析

OR（95%CI）

P值

OR（95%CI）

P值

年龄≥60岁

2.05（0.41-10.33）

0.385

2.31（0.43-12.50）

0.330

男性

0.94（0.15-5.68）

0.941

0.64（0.12-3.44）

0.602

体质指数<18.5Kg/M2

1.15（0.13-10.53）

0.901

0.60（0.19-18.46）

0.597

糖尿病

0.98（0.97-1.00）

0.908

0.78（0.62-1.23）

0.897

既往结核治疗史

0.97（0.11-8.50）

0.981

0.56（0.06-5.81）

0.630

治疗前痰AFB培养阳性

1.33（0.24-7.35）

0.747

0.59（0.10-3.61）

0.567

中、重度病变

2.50（0.50-12.63）

0.268

3.08（0.40-23.78）

0.282

双侧病变

0.76（0.14-4.21）

0.749

0.72（0.12-4.30）

0.722

空洞

1.60（0.29-8.92）

0.591

1.02（0.16-6.47）

0.981

治疗2月末痰AFB培养阳性

8.12（1.40-47.44）

0.021

7.08（1.25-42.23）

0.068

空洞并2月末痰AFB培养阳性

16.78（2.71-103.79）

0.002

15.56（2.56-98.71）

0.003

讨论

ATS指南建议空洞并2个月AFB培养阳性肺结核患者巩固期疗程从4个月延长至7个月。

支持这一建议的证据不多，主要依据的原因是巩固期每周两次异烟肼和利福平方案治疗，患者的复发风险增加。

目前，WHO指南不建议一周两次给药方案。

巩固期每周三次或每日给药方案可降低复发率。

因此，许多指南，包括WHO指南，对治疗前CXR存在空洞并2个月培养阳性的患者推荐最长疗程不超过9个月。

本研究最显著结果：

1）完成6个月每日给药治疗的患者，2月末培养阳性和CXR空洞的1年复发率显著增高；2）此类患者疗程从6个月延长到9个月，可能减少复发率。

因此，本研究为ATS指南中的此类患者使用标准每日给药方案患者延长疗程提供了证据。

Perrin等此前报道，痰分支杆菌负荷的变化与抗结核治疗疗效，取决于空洞性结核患者初始痰分枝杆菌负荷。

此发现表明，这类初始痰分支杆菌负荷高的患者，疗程需要延长。

其中已知增加复发的危险因素有性别，吸烟，糖尿病，HIV感染，空洞，低体重，双侧病灶，X线病变严重程度，2个月末AFB培养阳性，治疗方案和药物剂量等。

最众所周知一致认可的风险因素是2个月强化期完成后AFB培养阳性和治疗前CXR空洞，可能因为这两个风险因素都与起初有较高的分枝杆菌负荷相关。

相较于Perrin等报道，2月痰培养阳性或空洞增加患者复发风险，但未涉及与1年复发率相关，多变量分析中一种风险因素与1年复发率相关。

但是，此研究提及到治疗2月末培养阳性的非空洞患者复发率高，可以延长疗程。

例如，在病变广泛或菌量等级高的培养结果的患者，因为2月末痰培养阳性与强化期药物杀菌力不足有关。

根据WHO最新指南，新发肺结核患者最优的给药频率是全疗程每日给药。

指南推荐：

1）强化期每日给药，巩固期每周三次给药，每次给药直接督导；2）全疗程每周三次给药方案，执行DOT和在无HIV-流行地区。

在韩国已经推荐联用4种药物的标化方案每日给药。

由于原发耐药率高，建议乙胺丁醇全程6个月使用。

目前修订的指南建议，如DST显示药物敏感，结核治疗可省略乙胺丁醇。

ATS指南不同，新近的韩国结核病指南未提及2月末培养阳性和/或空洞的患者的疗程是否应适当延长？

原因是全疗程每日给药治疗患者未确定是否复发率高。

根据本研究结果，考虑到韩国此类患者，甚至完成6个月每日给药治疗的患者，存在不可接受的高复发率。

因此加强治疗，如延长疗程是合理的。

在本研究中161例接受标准9个月每日给药方案治疗[2HRZ（E）/7HR（E）]。

虽然当前全球治疗药物敏感性肺结核的标准方案是6个月，然而韩国私营医院的一些医师仍使用9个月4种药物的短程疗法。

原因是可能由于CXR病灶吸收延迟的担忧，起初CXR存在空洞，和/或痰AFB涂片或培养延迟转阴等。

有趣的是，161例中 9例（5.6％）为同时2个月强化期末培养阳性和初始CXR空洞的患者，随访1年无复发。

此项是回顾性研究，6个月和9个月治疗组之间的复发率没有统计学差异，这可能与研究病例少有关。

进一步的前瞻性研究，招募更多的病例，比较6个月和9个月方案，可能有助于解决这个问题。

根据入选标准，为完成6个月标准每日给药方案的患者，这表明依从性良好的患者才符合入选条件。

本研究未实行DOT依从性观察，而是由专科训练的PPM护士监督病人。

韩国国家结核指南尚未实施DOT，政府支持PPM护士在疗程中监督患者的治疗。

PPM护士在结核病治疗中的作用：

1）教育患者关于结核病，抗结核治疗，抗结核药物不良事件及其处理的相关知识，2）调查家庭和非家庭密切接触者，3）鼓励患者定期医院复诊，4）督查药物的不良事件及服药依从性，5）督促错过预约的患者，及时就诊。

根据韩国报告，PPM监测患者的治疗成功率（93.5％）显著高于自服药的患者（77.9％）。

此研究有几个缺陷。

首先，这是一个回顾性研究，病例数较小，来自于一所转诊中心。

第二，约三分之一患者，单用固体培养基培养AFB。

本研究与其他的研究表明，与单用固体培养基比较，采用固体和液体培养基，治疗前和治疗后2月末的培养阳性率较高。

然而，分析的218例AFB培养阳性是采用固体培养基，多因素分析的结果相同（数据未示出）。

此外，复发患者未进行DNA指纹分析鉴定初始杆菌和复发杆菌。

因此，无法明确结核病的复发是原结核杆菌或再感染的结核杆菌。

鉴于时间是在治疗完成后一年内复发，因此均认为所有的结核病是复发。

最后，此研究仅有137例（43.2％）进行HIV测试为阴性。

韩国是HIV负担非常低的国家，医生可以不考虑结核病患者艾滋病毒感染的可能性。

Lee等研究表明，韩国2001年至2005年期间仅有0.05％（77/152887）的结核患者为HIV阳性。

本研究未进行HIV检测的患者，在治疗前及随访期间没有任何HIV感染的临床征象。

鉴于此，本研究结果结核病患者可能为HIV阴性。

总之，完成了标准4药联用强化期和巩固期的6个月每天给药方案后，在治疗2月末痰培养阳性和初始CXR空洞的患者有不可接受的高复发率。

这类患者应考虑加强治疗，如药物治疗的疗程延长。