每日给药抗结核方案1年复发高危因素校.docx

1、每日给药抗结核方案1年复发高危因素校6个月每日给药方案治疗肺结核1年内复发的危险因素摘要背景:明确肺结核患者6个月每日治疗方案的1年复发率及危险因素。方法：对317例完成6个月每日方案2HRZ（E）/ 4HR（E）治疗的全敏肺结核患者进行回顾性分析。结果：平均年龄50.016.8岁，男性为主（61.2）。137例成人HIV检测阴性。一年内复发6例（1.9）。治疗2月末痰培养阳性患者复发率（10.0，p值= 0.049）及治疗2月末痰培养阳性并治疗初胸片存在空洞患者复发率较高（18.2，p值= 0.015）；空洞患者总复发率（2.7）。多因素相关性分析显示，在已知复发风险中，空洞合并2月末培养阳

2、性复发率增加（OR = 15.56，95CI 2.56-98.71，P = 0.003）。结论：在6个月的每日给药强化期和巩固期治疗的患者，治疗2月末痰培养阳性并治疗前胸片存在空洞的患者的复发率过高。这类患者应考虑加强治疗，如延长疗程。关键词肺结核；2个月末培养转变；空洞；复发结核病（TB）控制中的一个问题是成功治疗后的患者可能复发，因此需要第二次治疗。文献报道药物敏感性肺结核6个月抗结核标化方案治疗后，24个月内复发率为1至2。增加复发率的因素，如宿主因素，疾病因素及治疗因素等。其中最重要的因素可能是治疗2月末强化期结束时抗酸杆菌（AFB）培养阳性及治疗初X线胸片（CXR）存在空洞。Bena

3、tor等报告，这两个因素共存可以增加复发危险高达约20。美国胸科协会（ATS）建议具有这两个危险因素的患者，最短疗程应延长到9个月。根据世界卫生组织（WHO）指南，全疗程每日给药治疗初治肺结核患者是最优的。然而，许多国家，6个月的标准方案全疗程或巩固期每周三次给药。ATS指南关于延长全疗程至9个月，是基于研究发现巩固期每周两次给药方案的患者复发率增加。另一方面，韩国国家结核病指南推荐全疗程6个月每日给药方案。因此，我们疑似治疗2月末培养阳性并治疗初空洞患者，接受6个月短化每日给药方案治疗后是否复发率过高。本研究的目的是确定韩国，一个中等结核病负担国家， 6个月每日给药标化抗结核方案治疗后，患者

4、1年内复发率及危险因素。方法观察病例：2000年1月至2010年12月期间，在Asan医疗中心（韩国首尔2700个床位的医院）登记注册并完成治疗的结核患者。入选标准： 1）培养证实的结核分枝杆菌全敏肺结核，2）获得完成治疗1年后的随访资料，3）治疗方案2个月异烟肼/利福平/吡嗪酰胺/乙胺丁醇和4个月异烟肼/利福平2HRZ（E）/ 4HR（E），4）2月末培养转变结果可查。根据韩国国家结核病指南，观察病例的治疗方案全程每日给药（7天/周）。乙胺丁醇全疗程给药或获得快速或常规药敏试验（DST）的药敏结果后，主治医生根据个人习惯给药。未执行直接面视下督导治疗（DOT），而是公私医院合作（PPM）护士

5、督治。在治疗完成后3、4和12月门诊复查。无论有无症状，每次执行CXR复查。如果CXR怀疑结核复发，进行痰AFB涂片/培养。复发定义是，患者抗结核药物时痰菌转阴或保持痰培养阴性，但在治疗完成后某个时段又培养阳性，或者出现与活动性结核一致的临床症状，病理改变和/或影像学特征，及再次治疗有效。回顾性分析患者人口统计学和临床资料，结核治疗史，治疗结果和1年复发率。我们遵循WHO定义的治疗结果判断标准。Asan医学中心审查委员会批准了这项研究（2013-0019）。按美国结核病协会的建议，影像学严重程度进行评估。细菌检查萋-尼氏染色AFB涂片检测。AFB培养2007年1月前采用固体培养基，之后采用固体

6、和液体培养基（BACTEC MGIT 960）。韩国结核病研究院使用罗-琼氏培养基采用绝对浓度法进行传统药敏实验。吡嗪酰胺药敏测定使用吡嗪酰胺酶培养基测试。部分患者采用快速分子生物学DST靶向技术检测异烟肼和利福平耐药：MTB-Rifa测定法（MD，Wonju，韩国）或耐药结核杆菌基因型技术（GenoTypeMTBDRplus assay）（HainLifescience,Nehren, Germany）。统计分析分类变量组间比较采用X2检验。采用OR值和多因素逻辑回归分析校准风险因素。根据统计学意义选择自变量。所有测试的统计学意义为两方面； P 0.05为显著性差异。所有统计分析采用SPSS

7、软件（12.0版; SPSS公司，芝加哥，伊利诺伊州，美国）。结果研究对象的特征全敏肺结核836例随访1年中，519例由于各种原因被排除，317例符合标准最终入选（图1）。人口学和临床特征见表1。图1 病例的筛查及选入简要表 1 317例肺结核的临床特征特征年龄 (岁) 性别 (男/女) 体质指数BMI(kg/M2)50.0 16.8194/12321.5 3.1基础疾病糖尿病5 (1.6%)高血压36 (11.4%)恶性肿瘤15 (4.7%)既往结核治疗史54 (17.0%)治疗前痰AFB涂片阳性126 (39.7%)影像学病变严重程度轻度中度重度双侧病灶空洞治疗2个月AFB培养阳性空洞并2

8、个月AFB培养阳性218 (68.6%)89 (28.1%)10 (3.2%)125 (39.4%)76 (24.0%)20 (6.3%)11 (3.5%)单独采用固体培养基AFB培养117例，治疗2月末培养阳性3例（2.6）。剩下的200例采用固体和液体培养基AFB培养，治疗2月末培养阳性17例（8.5）（P=0.053）。所有患者对结核药物治疗方案依从性良好。乙胺丁醇的疗程中位数98（6-182）天。137例（43.2）人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阴性。未行HIV检测的患者，在治疗或随访期间无艾滋病毒感染的临床迹象。治疗结果和复发所有入选病例均治疗成功：治愈238例（75.1），完成治疗

9、79例（24.9）。总体而言，治疗完成后1年内复发6例（1.9）。从完成治疗到诊断复发的时间中位数为110（52-271）天。6例复发病例均获得细菌学证实，临床分离菌株均对所有抗结核药物敏感。238治愈病例中复发3例（1.3），完成治疗的79例中复发3例（3.8）（P=0.166）。根据危险因素分析复发率，两个亚组复发率显著增加：治疗2个月培养阳性（复发率10.0，P=0.049）；治疗前CXR存在空洞并2个月末培养阳性（复发率18.2，p=0.015）（表2）。表 2 1年复发率的危险因素复发（例%）P值病例数(317例)6 (1.9%)年龄60岁(105例)3 (2.9%)0.402男性

10、(194例外) 3 (1.5%)1.000体质指数18.5 Kg/M2(49例)1 (2.0%)1.000糖尿病 (5例)01.000既往结核治疗史(54例)1 (1.9%) 1.000治疗前痰AFB培养阳性(126例)2 (1.6%)1.000中、重度病变(99例)3 (3.0%)0.381双侧病变 (125例) 2 (1.6%) 1.000空洞 (76例) 2 (2.7%) 0.633治疗2月末痰AFB培养阳性(20例)2 (10.0%)0.049空洞合并2月末痰AFB培养阳性(11例)2 (18.2%)0.015复发的危险因素单因素分析：各种风险因素中，只有两个变量（治疗2个月末AFB培

11、养阳性和空洞并2个月末AFB培养阳性）可显著增加复发风险（表3，分别为OR =8.12，95CI1.40-47.44和OR =16.78，95CI2.71-103.79）。多变量分析：只有一个组合变量，治疗前CXR存在空洞并2月末培养阳性（OR =15.56，95CI2.56-98.71）是增加复发的独立危险因素（表3）。表3 1年复发率的单因素、多因素分析因素单因素分析多因素分析OR(95% CI)P值OR(95% CI)P值年龄60岁2.05 (0.41-10.33)0.385 2.31 (0.43-12.50)0.330男性0.94 (0.15-5.68) 0.9410.64 (0.12

12、-3.44)0.602体质指数18.5 Kg/M21.15 (0.13-10.53) 0.9010.60 (0.19-18.46)0.597糖尿病0.98 (0.97-1.00) 0.9080.78 (0.62-1.23)0.897既往结核治疗史0.97 (0.11-8.50) 0.9810.56 (0.06-5.81)0.630治疗前痰AFB培养阳性1.33 (0.24-7.35) 0.7470.59 (0.10-3.61)0.567中、重度病变2.50 (0.50-12.63) 0.2683.08(0.40-23.78)0.282双侧病变0.76 (0.14-4.21) 0.7490.72

13、 (0.12-4.30)0.722空洞1.60 (0.29-8.92) 0.5911.02 (0.16-6.47)0.981治疗2月末痰AFB培养阳性8.12 (1.40-47.44) 0.0217.08 (1.25-42.23)0.068空洞并2月末痰AFB培养阳性16.78 (2.71-103.79) 0.00215.56 (2.56-98.71)0.003讨论ATS指南建议空洞并2个月AFB培养阳性肺结核患者巩固期疗程从4个月延长至7个月。支持这一建议的证据不多，主要依据的原因是巩固期每周两次异烟肼和利福平方案治疗，患者的复发风险增加。目前，WHO指南不建议一周两次给药方案。巩固期每周三

14、次或每日给药方案可降低复发率。因此，许多指南，包括WHO指南，对治疗前CXR存在空洞并2个月培养阳性的患者推荐最长疗程不超过9个月。本研究最显著结果：1）完成6个月每日给药治疗的患者，2月末培养阳性和CXR空洞的1年复发率显著增高；2）此类患者疗程从6个月延长到9个月，可能减少复发率。因此，本研究为ATS指南中的此类患者使用标准每日给药方案患者延长疗程提供了证据。Perrin等此前报道，痰分支杆菌负荷的变化与抗结核治疗疗效，取决于空洞性结核患者初始痰分枝杆菌负荷。此发现表明，这类初始痰分支杆菌负荷高的患者，疗程需要延长。其中已知增加复发的危险因素有性别，吸烟，糖尿病，HIV感染，空洞，低体重，

15、双侧病灶，X线病变严重程度，2个月末AFB培养阳性，治疗方案和药物剂量等。最众所周知一致认可的风险因素是2个月强化期完成后AFB培养阳性和治疗前CXR空洞，可能因为这两个风险因素都与起初有较高的分枝杆菌负荷相关。相较于Perrin等报道，2月痰培养阳性或空洞增加患者复发风险，但未涉及与1年复发率相关，多变量分析中一种风险因素与1年复发率相关。但是，此研究提及到治疗2月末培养阳性的非空洞患者复发率高，可以延长疗程。例如，在病变广泛或菌量等级高的培养结果的患者，因为2月末痰培养阳性与强化期药物杀菌力不足有关。根据WHO最新指南，新发肺结核患者最优的给药频率是全疗程每日给药。指南推荐：1）强化期每日

16、给药，巩固期每周三次给药，每次给药直接督导；2）全疗程每周三次给药方案，执行DOT和在无HIV-流行地区。在韩国已经推荐联用4种药物的标化方案每日给药。由于原发耐药率高，建议乙胺丁醇全程6个月使用。目前修订的指南建议，如DST显示药物敏感，结核治疗可省略乙胺丁醇。ATS指南不同，新近的韩国结核病指南未提及2月末培养阳性和/或空洞的患者的疗程是否应适当延长？原因是全疗程每日给药治疗患者未确定是否复发率高。根据本研究结果，考虑到韩国此类患者，甚至完成6个月每日给药治疗的患者，存在不可接受的高复发率。因此加强治疗，如延长疗程是合理的。在本研究中161例接受标准9个月每日给药方案治疗2HRZ（E）/

17、7HR（E）。虽然当前全球治疗药物敏感性肺结核的标准方案是6个月，然而韩国私营医院的一些医师仍使用9个月 4种药物的短程疗法。原因是可能由于CXR病灶吸收延迟的担忧，起初CXR存在空洞，和/或痰AFB涂片或培养延迟转阴等。有趣的是，161例中9例（5.6）为同时2个月强化期末培养阳性和初始CXR空洞的患者，随访1年无复发。此项是回顾性研究，6个月和9个月治疗组之间的复发率没有统计学差异，这可能与研究病例少有关。进一步的前瞻性研究，招募更多的病例，比较6个月和9个月方案，可能有助于解决这个问题。根据入选标准，为完成6个月标准每日给药方案的患者，这表明依从性良好的患者才符合入选条件。本研究未实行D

18、OT依从性观察，而是由专科训练的PPM护士监督病人。韩国国家结核指南尚未实施DOT，政府支持PPM护士在疗程中监督患者的治疗。PPM护士在结核病治疗中的作用：1）教育患者关于结核病，抗结核治疗，抗结核药物不良事件及其处理的相关知识，2）调查家庭和非家庭密切接触者，3）鼓励患者定期医院复诊，4）督查药物的不良事件及服药依从性，5）督促错过预约的患者，及时就诊。根据韩国报告，PPM监测患者的治疗成功率（93.5）显著高于自服药的患者（77.9）。此研究有几个缺陷。首先，这是一个回顾性研究，病例数较小，来自于一所转诊中心。第二，约三分之一患者，单用固体培养基培养AFB。本研究与其他的研究表明，与单用

19、固体培养基比较，采用固体和液体培养基，治疗前和治疗后2月末的培养阳性率较高。然而，分析的218例AFB培养阳性是采用固体培养基，多因素分析的结果相同（数据未示出）。此外，复发患者未进行DNA指纹分析鉴定初始杆菌和复发杆菌。因此，无法明确结核病的复发是原结核杆菌或再感染的结核杆菌。鉴于时间是在治疗完成后一年内复发，因此均认为所有的结核病是复发。最后，此研究仅有137例（43.2）进行HIV测试为阴性。韩国是HIV负担非常低的国家，医生可以不考虑结核病患者艾滋病毒感染的可能性。Lee等研究表明，韩国2001年至2005年期间仅有0.05（77/152887）的结核患者为HIV阳性。本研究未进行HIV检测的患者，在治疗前及随访期间没有任何HIV感染的临床征象。鉴于此，本研究结果结核病患者可能为HIV阴性。总之，完成了标准4药联用强化期和巩固期的6个月每天给药方案后，在治疗2月末痰培养阳性和初始CXR空洞的患者有不可接受的高复发率。这类患者应考虑加强治疗，如药物治疗的疗程延长。