甜菜碱盐酸盐 USP32检测方法.docx
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甜菜碱盐酸盐USP32检测方法
甜菜碱盐酸盐USP32检测方法以及标准
根据客户提供的资料，翻译情况如下：
无水基础上测得甜菜碱盐酸盐含量：
98%-100.5%
包装和储存：
密闭性好的容器
美国药典USP标准参考：
鉴别：
A，红外线吸收（197）
B，1比20的溶液符合氯化物的检测要求
PH（791）：
PH值应为0.8-1.2之间，溶液比为1：
10
水份测定，方法1（921）：
不超过0.5%
炽灼残渣（281）：
不超过0.1%
重金属（231）：
0.001%
主含量：
转移400mg精确称重过的甜菜碱盐酸盐到一个锥形瓶，加50ml冰乙酸，加热并搅拌直到溶液完全溶解，加入50ml乙酸汞检测溶液，冷的，加2滴结晶紫检测溶液，然后用0.1当量浓度的高氯酸滴定液滴定至一个绿色结点，进行一个空白对照，并做一些必要修正，每ml0.1当量浓度高氯酸相当于15.36mg甜菜碱盐酸盐。
<197>分光光度鉴别检验
分光光度法检测对于很多药典化学物质的鉴别做出了意味深远的贡献。
下面的这些步骤适用于那些吸收红外和/或者紫外线的物质（见分光光度测定法和光散射<851>）。
一个物质的红外吸收光谱，在与从对应的USP标准品处获得的光谱图进行比较后，或许提供了从任何单一检验中所能获得的关于该物质的鉴别的最具决定性的证据。
而另一方面，紫外吸收图谱则并未展示出高度的特异性。
与红外吸收和紫外吸收检验标准的符合性，如在很大比例的药典专论中所要求的，用于供试样品的鉴别几乎不会导致任何质疑。
红外吸收光谱
六种方法用于已干燥的待检样品和对照品的前处理。
在专论中提到<197K>意味着该待检物质与溴化钾充分混合。
在专论中提到<197M>意味着该待检物质被精细地碾磨并分散于矿物油中。
在专论中提到<197F>表示待检样品均匀地悬置于适当的（例如，氯化钠或溴化钾）压片板之间。
在专论中提到<197S>表示使用具体专论中指定的溶剂中并按照指定的浓度配制了溶液，并且如果具体的专论中没有指定不同的单位通道长度，则该溶液在0.1-mm的单位中检测。
提到<197A>意味着该待检物质紧密地接触用于衰减全反射（ATR）分析的内反射元件。
提到<197E>表示该待检物质通过一个适当的压片挤压成薄片，用于红外显微分析使用。
当检测为定性检测，并且标准品的光谱图用相似的方法获得，ATR<197A>和<197E>的技术可以作为<197K>、<197M>、<197F>、<197S>的替代方法。
除非在具体的专论中另有规定，在从约2.6μm至15μm（3800cm–1至650cm–1）的光谱范围内记录供试样品和对应的USP标准品的光谱。
除非有另外的规定或者该标准品使用前无需干燥，供试样品应在为对应标准品规定的条件下预先进行干燥。
只有当对应USP标准品按照类似方法进行了前处理，且在同样波长的情况下，前处理后的供试样品的红外吸收图谱才能展示出最大值。
在这样得到的光谱中有可能观察到差异，这些差异有时候是由于同质异像体的存在，这种情况并非总是可以接受的（见分光光度测定法和光散射<851>中的步骤项的规定）。
因此，如果在具体专论中没有其他规定，则继续进行下述操作。
如果同一个差异同时出现在待分析物和标准品的光谱中，将同样份额的供试样品和标准品溶于同样体积的一种适当溶剂中，在完全相同的条件下使用近似的容器将溶液蒸发至干，并使用残渣重复进行该检验。
<231>重金属
本试验系在规定的试验条件下，金属离子与硫化物离子反应显色，通过制备的标准铅溶液目视比较测定，以确证供试品中重金属杂质含量不超过各论项下规定的限度（以供试品中铅的百分比表示，以重量计）。
（见分光光度法和光散射项下测定法目视比较法<851>）[注意:
对本试验有响应的典型物质有铅、汞、铋、砷、锑、锡、镉、银、铜和钼等]。
除各论另有规定外，按第一法测定重金属。
第一法适用于在规定试验条件下，能产生澄清、无色溶液的物质。
第二法适用于在第一法规定试验条件下不能产生澄清、无色溶液的物质，或者适用于由于性质复杂，易干扰硫化物离子与金属离子形成沉淀的物质，或者是不易挥发的和易挥发的油类物质。
第三法为湿消化法，仅用于第一法、第二法都不适合的情况。
特殊试剂
硝酸铅贮备液—取硝酸铅159.8mg，溶于100ml水中，加1ml硝酸，用水稀释至1000ml。
制备和贮存本溶液的玻璃容器应不含可溶性铅。
标准铅溶液—使用当天，取硝酸铅贮备液10.0ml，用水稀释至100.0ml。
每1ml的标准铅溶液含相当于10g的铅。
按每克供试品取100l标准铅溶液制备的对照溶液，相当于供试品含百万分之一的铅。
方法I
pH3.5醋酸盐缓冲液—取醋酸铵25.0g溶于25ml水中，加6N盐酸液38.0ml，必要时，用6N氢氧化铵液或6N盐酸液调节pH至3.5，用水稀释至100ml，混匀。
标准溶液准备—精密量取标准铅溶液2ml，（相当于20g的Pb），置50ml比色管中，加水稀释至25ml，以精密pH试纸作为外指示剂，用1N醋酸液或6N氢氧化铵液调节pH至3.0~4.0，用水稀释至40ml，混匀。
供试品溶液制备—取各论项下规定的供试品溶液25ml，置50ml比色管中，或用各论项下规定用量的酸溶解样品，再用水稀释至25ml，供试品以g计，按下式计算：
2.0/（1000L）
式中L是重金属限度（%）。
以精密pH试纸作为外指示剂，用1N醋酸液或6N氢氧化铵液调节pH至3.0~4.0，用水稀释至40ml，摇匀。
对照溶液制备—取供试品溶液制备项下的溶液25ml，置50ml比色管中，加标准铅溶液2.0ml，以精密pH试纸作为外指示剂，用1N醋酸液或6N氢氧化铵液调节pH至3.0~4.0，用水稀释至40ml，摇匀。
测定法—在上述三试管中，分别加入pH3.5的醋酸盐缓冲液2ml，然后再加硫代乙酰胺—甘油试液1.2ml，用水稀释至50ml，混匀，放置2分钟，在白色平面自上向下观察：
供试品溶液产生的颜色与标准品溶液产生的颜色相比，不得更深。
对照溶液产生的颜色比标准溶液深或相当。
[注意：
如果对照溶液的颜色比标准溶液浅，用方法II代替方法I测定供试品]。
方法II
pH3.5醋酸盐缓冲液—按方法I配制。
标准溶液准备—按方法I配制。
供试品溶液制备—供试品以g计，按下式计算：
2.0/（1000L）
式中L是重金属限度（%）。
取供试品适量，称重，置适宜的坩埚中，加适量的硫酸使湿润，低温小心灼烧，直至全部炭化，（在炭化过程中坩埚不可盖严），加硝酸2ml和硫酸5滴至炭化物上，小心加热直到白烟不再逸出，置马富炉中500~600灼烧，直至完全灰化，放冷，加6N盐酸液4ml，加盖，置蒸气浴上加热15分钟，去盖，在蒸汽浴上慢慢蒸发至干，用1滴盐酸湿润残渣，加热水10ml，蒸煮2分钟，滴加6N氢氧化铵液，直到溶液对石蕊试纸呈碱性，用水稀释至25ml，以精密pH试纸作为外指示剂，用1N醋酸液调节pH至3.0~4.0，必要时，滤过，用10ml水洗涤坩埚和滤器，合并滤液和洗液，置50ml比色管中，用水稀释至40ml，摇匀。
测定法—在上述二试管中，分别加入pH3.5的醋酸盐缓冲液2ml，然后再加硫代乙酰胺—甘油试液1.2ml，用水稀释至50ml，混匀，放置2分钟，在白色平面自上向下观察：
供试品溶液产生的颜色与标准品溶液产生的颜色相比，不得更深。
方法III
pH3.5醋酸盐缓冲液——按方法I所示的方法配制。
标准溶液的制备——取硫酸8mL和硝酸10mL的混合液，置洁净干燥的100mL凯氏烧瓶中，再加硝酸适量，加入量与供试品溶液中加入的硝酸量相当。
加热使产生浓的白烟，冷却，小心加水10mL，若处理供试品需用过氧化氢，则加30%过氧化氢适量，加入量相当于供试品中消耗的过氧化氢量。
缓缓煮沸至产生浓的白烟，再冷却，小心地加水5mL，混匀，缓缓煮沸至产生浓的白烟，浓缩至体积2~3mL，冷却，小心加水数毫升稀释，加标准铅溶液2.0mL（20的铅），混匀，移入50mL比色管中，用水洗涤烧瓶，洗液并入比色管中，并稀释至25mL，混匀。
供试品溶液的制备——
若供试品为固体——按各论中的规定称取供试品适量，置洁净干燥的100mL凯氏烧瓶中[注意——若反应泡沫过多，可用300mL的烧瓶]，夹住烧瓶使成45角，加入硫酸8mL和硝酸10mL的混合液适量，其量应足以使样品完全湿润，缓缓加热，至反应开始后停止加热，待反应平息，再分数次加入上述剩余的酸混合液，每次加酸后再加热，直至18mL酸混合液全部加完。
继续加热至微沸，直至溶液变黑，冷却，加硝酸2mL，再加热至溶液变黑。
继续加热，再加硝酸，直至溶液不再变黑，然后加强热使产生浓的白烟，冷却，小心地加入水5mL，缓缓加热至产生浓的白烟，继续加热直至体积仅剩数毫升，冷却，小心地加水5mL，观察溶液颜色，若呈黄色，则小心地加入30%的过氧化氢1mL，再蒸发至产生浓的白烟且体积仅剩2~3mL，若溶液仍呈黄色，可重复加水5mL及过氧化氢处理。
冷却，小心地加水数毫升稀释，并洗入50mL比色管中，注意合并洗液后的体积不得超过25mL。
若供试品为液体——取各论中规定量的供试品，置一洁净干燥的100mL凯氏烧瓶中[注——若反应泡沫过多，可用300mL烧瓶]，夹住烧瓶使成45角，小心地加入硫酸8mL与硝酸10mL的混合液数毫升，缓缓温热至反应开始，待反应渐止，按固体样品项下自“分数次加入上述相同的酸混合液”起，同法处理。
检查法——供试品溶液及标准品溶液制备均按以下方法处理：
用氢氧化铵调节pH值为3.0~4.0，用精密pH试纸为外指示剂（当接近规定的pH值时可用稀氨溶液），然后用水稀释至40mL，混匀。
每支比色管中加入pH3.5的醋酸盐缓冲液2mL，然后加硫乙酰氨——甘油碱性试液1.2mL，再加水稀释至50mL，混匀，静置2分钟，置白色平面上自上向下观察，供试品溶液的颜色与标准品溶液的颜色相比，不得更深。
<467>有机挥发性杂质
残留溶剂限度
药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
在原料药或辅料的合成中，溶剂可能是一个很重要的成分，它可能提高产量或决定其晶型、纯度、或溶解性。
然而，在药品中对溶剂必须制定相应的合理的限度。
由于残留溶剂并不会起到治疗效果，在一定程度上，都应被去除，并根据生产工艺的特点或其他基本的质量要求，使其符合产品规范。
除有机溶剂在原料药、辅料或制剂制备过程中产生很大的作用外，由于它的很大毒性（第一类、表1），都应避免使用。
还有一些毒性溶剂（第二类、表2），应限制使用。
此外，较轻毒性的溶剂（第三类、表3）应根据实际情况使用。
所有有机溶剂参见附录1。
在原料药或辅料的生产中，以及制剂制备、纯化过程中产生的残留溶剂必须进行残留溶剂的测定。
尽管生产厂家可能选择进行制剂的检查，但是由于生产步骤的繁杂，习惯于从制剂成分中检查残留溶剂的含量。
如果计算结果等于或低于本章通则所述的限度，则不须要进行制剂中残留溶剂的测定。
否则就要确认是否要在公式化的步骤中减少相关溶剂的量到可以接受的量。
如果在生产中使用残留溶剂，则必须进行残留溶剂的测定。
<281>炽灼残渣
此通则的各部分已经与欧洲药典和日本药典的对应部分做了协调。
不一致的部分用符号（◆◆）来标明。
因此，这些药典中协调一致的内容是可以互换的，欧洲药典和/或日本药典的方法可以替代美国药典的通则，用于显示符合性。
对于这个协调一致的章节，这些药典已经承诺不进行任何单方变更。
炽灼残渣/硫酸化灰分检测是当根据下面所述的步骤使样品在有硫酸的情况下灼烧后，测量未挥发的残留物质量的方法。
该检验通常用用检测一个有机物质中的无机杂质的含量。
步骤：
取一个适当的坩锅（例如，硅、铂、石英、或者瓷器），在600±50
条件下灼烧30分钟，在干燥器（硅胶或者其他适合的干燥剂）中将该坩锅冷却，并精确称重。
精确称取◆1-2克该物质，或者◆在具体的各论中规定的数量，于该坩锅中。
用少量（通常1mL）硫酸润湿该样品，然后在尽可能低的温度下温和加热至该样品彻底炭化。
放凉；然后，◆除非在具体的各论中另有规定◆，以少量（通常1mL）硫酸润湿残渣；温和加热直到白色浓烟不再析出；再于600±50
条件下，◆除非各论中规定其他的温度◆，灼烧，至碳被彻底焚化。
确保在此步骤中的任何时间均不得出现火焰。
在干燥器（硅胶或其他适当的干燥剂）中放凉该坩锅，精确称重，并计算残渣的百分比。
除非有其他规定，如果这样得到的残渣数量超过具体的各论中指出的限度，重复此前的以硫酸润湿、加热、灼烧等步骤，灼烧30分钟，直到两次连续残渣称量的重量差不超过0.5mg或者直到残渣的百分比符合具体各论中的要求。
◆在通风良好的罩子里进行灼烧，但须防止其接触气流，并且在尽可能低的温度进行，以便使碳实现彻底燃烧。
如果需要，可以使用马弗炉，并且建议在600±50
的最终灼烧时使用该炉。
进行马弗炉的校准，可以使用一个适当的数字温度表和一个工作热电偶探测器，该探测器须使用能够追索到国立标准和技术研究院（NationalInstituteofStandardsandTechnology）的标准热电偶进行校准。
通过检查炉子内部控制设备点位置的操作温度，证实马弗炉的测量和控制电路的准确性。
关于供试品的位置，选择能够反映最终所使用方法的位置。
每个测量位置的公差是±25
。
◆
<791>PH值检测
对于药典的用途，PH被定义为一个适合的、适当的标准的，电位测量仪（PHmeter）的值，能够再生PH值到0.02PH单位，通过使用一个指示电极（eletrode）灵敏的氢粒子活性，玻璃点击，已经一个适当的相关的电极。
仪器应该能够感应到穿过电级对之间电压，对于PH的标准化用途，对电路应用一个可调整的电压通过操纵“标准”，“零”，“不对称”或者“校验”开关，并且能控制PH读数时毫伏每单位的改变，通过“温度”或“倾斜”控制键。
测量在25±2℃，除非特别说明。
PH刻度用以下公式定义
PH=PHs+（E-Es）/k
E和Es是测得的测试下溶液的原电池电压，代表PH,并且大约标准化的缓冲液代表PHs，k的值PH每毫伏单位的改变，并且理论上是【0.05916＋0.000198（t－25℃）】伏特，在任何温度t下。
应该强调一下PH,PH刻度的定义。
标准缓冲液的指派值是建立一个实践的，可操作系统效用，因此结果可能要在实验室之间做比较。
PH值因此测得的不会一定与那些定义获得的一样，PH=－logaH+（上面有公式）。
直到溶液测量值有效接近于使用标准化缓冲液，操作的PH比较接近于理论的PH,.虽然没有任何的抱怨相关于使用的适应性对于测量氢离子活性或浓缩，但是获得的值要经近于氢离子在水溶液中的活性。
Phmeter使用水缓冲剂来标准化，然后使用非水溶液或悬浮来测量PH值，酸或者基液的离子化含量，媒介的电介质含量，液体交叉处的电压（可能误差会大约1PH单位），氢离子玻璃电极的反应会全部改变。
因为这些原因，获得的溶液值仅仅是部分的水分，只能作为近似PH值。
PHmeter标准缓冲液
PHmeter标准化的缓冲液按照下面表格中准备。
缓冲盐的纯度能够从NIST（国家科学技术中心）获得。
溶液应该储存在厚玻璃或者聚乙烯瓶中密封或者二氧化碳吸收管（苏打石灰）。
新鲜的溶液应该使用二氧化碳饱和水溶液，期限不超过3个月。
表显示在不同温度下不同缓冲液的PH值。
这儿说明准备的溶液有设定的克分子的浓缩。
为了方便，促进他们准备工作，然而，说明是给定条件，稀释到1000ml量，而胜于特别备注1000g的使用，这是溶液浓缩重模系统的基础。
显示的数量不能简单的没有额外信息的计算。
PHmeter标准化的缓冲液按照下面表格
温度（°C）
草酸三氢钾，0.05m
苯二甲酸氢钾，0.05m
重量克分子浓度相等的磷酸盐，0.05m
四硼酸钠,0.01m
氢氧化钙，25°C
10
1.67
4.00
6.92
9.33
13.00
15
1.67
4.00
6.90
9.28
12.81
20
1.68
4.00
6.88
9.23
12.63
25
1.68
4.01
6.86
9.18
12.45
30
1.68
4.02
6.85
9.14
12.29
35
1.69
4.02
6.84
9.10
12.13
40
1.69
4.04
6.84
9.07
11.98
45
1.70
4.05
6.83
9.04
11.84
50
1.71
4.06
6.83
9.01
11.71
55
1.72
4.08
6.83
8.99
11.57
60
1.72
4.09
6.84
8.96
11.45
草酸三氢钾，0.05m――把12.61g的KH3（C2O4）·2H2O溶解水只能1000ml溶液
苯二甲酸氢钾，0.05m――溶解10.12g的KHC8H4O4制成水溶液1000ml，之前先在110度下干燥一个小时
重量克分子浓度相等的磷酸盐，0.05m――溶解3.53克的Na2HPO4和3.39克的KH2PO4制成水溶液1000ml，之前先在120度下单独干燥2个小时
四硼酸钠,0.01m――溶解3.80克NA2B4O7·10H2O于水里制成水溶液1000ML。
防止空气中二氧化碳进入
氢氧化钙，25度――用水摇匀，然后使用前在25度下移出。
注意不要吸收到二氧化碳。
因为自然的变化和可获得PHmeter的操作，因此它不能普片的应用于PH的电势测定方面。
总的原则按照是仪器制造厂商提供的说明，（以下图表中的设置的四种）。
检查电极，如果出现盐桥优先使用。
如果需要，补充盐桥溶液，并且观察其它仪器或电极制造的注意事项。
标准化PHmeter，选择两种缓冲液，PH差别不超过4单位，并且待测物质的预期PH值能在这区间。
用一种缓冲液填充cell，在待测材料需要测量的温度下。
设定温度控件在溶液温度，并且调节校验控件，记下观察的PH值。
冲洗电极和cell（用第二种缓冲液的部分），然后将cell注满此缓冲液，同样在待测材料需要测量的温度下。
第二种缓冲液的PH是列表溶液值的±0.07单位。
如果一个大的差异发生，检查电极，如果是错误的则替换。
调节“倾斜”或“温度”控件记录观察到的PH值。
重复标准化直到两个缓冲液观察的PH值在0.02PH单位的列表值，无进一步的控件（开关）调节。
当系统运行令人满意时，用少量的测试溶液冲洗电极和cell几次，将cell充满测试液，读PH值。
使用二氧化碳水饱和液（注意水，在试剂界面、指示剂和溶液）或者PH一定的待测液的稀释液。
在所有的PH测量中，允许稳定的有效时间。
近似的PH值，指示剂，测试纸也许可以使用。
杂质：
客户是用肉眼目测的。
USP甜菜碱盐酸盐检测标准
ItemsTested
检测项目于
Standard（USP32）
标准（根据USP32）
Appearance
外观
WhiteCrystalGranule
白色结晶性颗粒
Spots
杂质
Notincludeblue/grayparticlesoryellow/orangeblack/spots
不能有蓝色/灰色颗粒或黄色/桔色/黑色斑点
Content,Wt%
主含量
98-100.5
Water,Wt%
干燥失重
≤0.5
ResidueonIgnition,Wt%
灼烧残渣
≤0.1
Heavymetal,Wt%
重金属含量
≤0.001
PH
0.8-1.2（10%溶液）
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