出血性疾病诊断与治疗教案.docx
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出血性疾病诊断与治疗教案
东方医院临床教学课程教案
第3次课教学方式 学时 专业临床2015年8月11日
题
目
出血性疾病诊断与治疗
本
课
目
的
要
求
掌握正常的止血,凝血机理和抗凝系统.
熟悉本病的分类.
熟悉实验室检查.
熟悉诊断步骤.
了解本病的治疗原则。
本点
课、
的难
重点
常止血的主要机制：
血管机制、血小板机制、凝血机制.
凝血过程中的三个阶段.
纤溶过程机制和意义.
出血性疾病分类，临床诊断步骤。
本材
课及
使参
用考
教书
《内科学》第6版（人民卫生出版社）
《邓家栋血液病学》
本具
次及
课电
应化
用器
教材
多媒体投影仪
教学程序、时间分配及主要内容
备注
概念
出血性疾病——止血过程有多种机制参与,并包含一系列复杂的生理,生化反应.因止血机制异常而引起,以自发性出血或血管损伤后出血不止为特征的疾病.
--------------基因突变/获得性因素引起凝血因子/血小板质或量异常
遗传性出血性疾病特点与危害性-----终身性、致残性、遗传性
WorldHemophiliaDay2010,April17
TheManyFacesofBleedingDisorders
–UnitedtoAchieveTreatmentforAll”
非血液科出血性疾病
骨科-血友病（骨关节病变），最易误诊
普外科-血友病，血管性血友病，FXIII缺乏（伤口不愈合）,VK因子
缺乏（肝胆疾病）。
口腔科-血友病，FI缺乏，FV因子缺乏
泌尿外科-血友病，FI缺乏,FVII缺乏。
妇产科-VWD，血小板无力症
正常止血机制
一血管因素
二血小板因素
三凝血因素
出血性疾病的分类
血管壁功能异常遗传性（毛细血管扩张症、家族、单纯性）
获得性（过敏性紫癜、血管炎、免疫性）
数量↓¯遗传性、
获得性Aa、巨核↓¯、免疫性、ITP、DIC
血小板异常数量↑（ET，CML）
功能异常（GT、BS、颗粒性）
凝血功能障碍遗传性（血友病、VWD、其他凝血因子缺乏）
获得性（VK缺乏，肝脏病，DIC、药物）
病理性抗凝物质凝血因子抑制物
肝素样抗凝物质；狼疮样抗凝物
纤溶亢进↑遗传性t-PA/u-PA↑抗纤溶酶↓¯
获得（DIC，血栓症）
（1）血管壁异常
1、先天性或遗传性
遗传性毛细血管扩张症；家族性单纯性紫癜；先天性结缔组织病
2、获得性
感染:
如败血症；
过敏:
如过敏性紫癜；
化学物质及药物:
如药物性紫癜；
（二）血小板数量异常
1、血小板数量异常
（1）血小板减少
①生成减少：
如再生障碍性贫血、白血病、放化疗后骨髓抑制；
②破坏过多：
多与免疫有关，如原发性血小板减少性紫癜（ITP）；
③消耗过度：
如弥散性血管内凝血（DIC）；
④分布异常：
如脾功能亢进等
（2）血小板增多
原发性：
原发性出血性血小板增多症
继发性：
如切脾后等
血小板结构与功能
血小板功能缺陷
黏附异常
巨大血小板综合征GP1b-FX
血管性血友病（vWD）vWF量、质异常
血小板型vWDGPIIb-FIX自发结合vWF
聚集异常
血小板无力症GPIIb-IIIa缺乏
释放异常（颗粒异常）
灰色血小板综合症粒储存异常或成分缺乏
储存池病、致密体颗粒缺乏
受体与信号传递异常
环氧化酶缺乏症环氧化酶缺乏
合成酶缺乏症合成酶缺乏
信号传导缺陷症花生四烯酸不能动员
（3）凝血异常
1、先天性或遗传性
（1）血友病A、B及遗传性FⅪ缺乏症
（2）遗传性凝血酶原、FⅤ、Ⅶ、Ⅹ缺乏症，遗传性纤维蛋白原
缺乏及减少症，遗传性FⅩIII缺乏及减少症
2、获得性
（1）肝病性凝血障碍
（2）VitK缺乏症
（3）尿毒症性凝血障碍等
（四）抗凝及纤维蛋白溶解异常
主要为获得性疾病
肝素使用过量
香豆素类药物过量及敌鼠钠中毒
抗因子Ⅷ、Ⅸ抗体形成
蛇咬伤、水蛭咬伤
溶栓药物过量
遗传性t-PA/u-PA↑抗纤溶酶
（5）复合性止血机制异常
先天性或遗传性
血管性血友病（vWD）
获得性
弥散性血管内凝血（DIC）
主要为获得性疾病先天性或遗传性
血管性血友病（vWD）
获得性
弥散性血管内凝血（DIC）
肝素使用过量
香豆素类药物过量及敌鼠钠中毒
抗因子Ⅷ、Ⅸ抗体形成
蛇咬伤、水蛭咬伤
溶栓药物过量
遗传性t-PA/u-PA↑抗纤溶酶
2．出血性疾病的诊断与分析
病史+体征+实验室检测
（1）病史
出血史（出血年龄、部位）
诱因（自发、创伤、手术）
手术史（出血、伤口愈合）
流产史（习惯性流产、死胎）
药物史（阿司匹林、肝素、华发林、鼠药）
家族史（出血史、近亲结婚）
相关病史（肝、肾脏病）
（2）临床表现
出血部位：
皮肤、黏膜、肌肉、关节、内脏
特点：
出血点、紫斑、血肿
相关并发症：
关节畸形、肌肉萎缩
常见出血性疾病的临床鉴别
血管性血小板凝血障碍
性别女性多见女性多见多为男性
家族史较少见罕见多见
紫癜常见多见罕见
大片瘀斑罕见多见可见
血肿罕见可见常见
关节罕见多见多见
内脏偶见常见常见
眼底罕见常见少见
月经少见多见少见
手术外伤少见可见多见
（3）实验室检查
1.表型诊断（筛选、定性、定量）
2.分型（HA/HB）
3.严重程度（轻、中、重）
4.家系分析（检出携带者；高危胎儿产前诊断）
5.基因诊断（直接、间接）
建立完善的检测体系
（1）FⅧ内含子1及22倒位技术比较
（二）迅速、准确、实用、覆盖大部分出血原因
1、筛选试验
（1）血小板计数
（2）出血时间（BT）
（3）凝血酶原时间（PT））-组织因子途径
（4）激活的部分凝血活酶时间（APTT）-内源凝血途径
（5）凝血酶时间（TT）
（6）纤维蛋白原（Fg）
2.出血时间（BT）
指刺破皮肤自然出血到自然止血的时间。
反映血管壁，BPC功能。
传统BT已不能满足临床需要：
Duck法：
缺乏准确性，应淘汰。
IVY法：
敏感但难以标准化
出血时间测定器法（1969）：
较敏感和准确
第7届全国血栓与止血会议
（关于出血时间和凝血时间的建议）
BT不能废除，对评价血管及BPC功能有一定价值，对于预测手术过程出血并无帮助，建议不再作为术前常规，对如下疾病有诊断价值：
VWD;血小板功能异常;低（无）FI血症;遗传性毛细血管扩张症;抗血小板药物等。
3.凝血时间（CT）
离体血液与异物表面接触，到血液自然凝固所需的时间，
反映内源凝血系统整个凝血过程。
玻片法：
粗糙，敏感性差,仅测出FVIII<0.15%，趋于淘汰。
试管法：
只能测出FVIII<2%和FIX<4%,建议保留，
但不用于血友病诊断和肝素的检测。
KPTT法：
敏感，快速，建议代替其它CT。
确诊试验
（1）血管壁异常：
毛细血管镜、vWF、ET-1
（2）血小板异常：
形态、功能、PF3、PAIg、TXB2等
（3）凝血异常：
凝血活酶生成：
FⅤ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ
凝血酶生成：
FⅡ、F1+2
纤维蛋白原；Ⅰ
（4）抗凝异常：
AT、PC、FⅧ:
C抗体
（5）纤溶异常：
3P、FDP、D-D、t-PA等
（6）特殊检查
一期止血（毛细血管-血小板功能缺陷）结果判断与确诊试验
PBC↓-骨髓生成障碍：
AA，白血病，化疗后骨髓抑制
消耗↑：
DIC，TTP，HUS
破坏↑：
ITP
PBC↑-骨髓增生性疾病（原发，继发）
PBC计数正常+BT-功能障碍：
聚集试验:
ADP，胶原，AA诱导无反应-确诊
血小板无力症GPIIb/IIIa
无I血症I测定
Ristocetin诱导无反应-VWDVWF测定
BSSIb/X/V
BPC正常+BT正常-血管性紫癜
初期止血障碍的实验诊断
出血性疾病实验室检查的进展
1从受多因素影响的试验转向单一的凝血因子测定，从定性分析发展为定量测定。
实验操作由手工向自动化方向发展，测定方法更为快速、准确与可靠。
2流式细胞仪在出血性疾病诊断中的应用
特发性血小板减少性紫癜（ITP）
FCM可用于检测血小板相关IgG（PAIgG），对有严重血小板减少的患者亦可应用。
ITP患者血液中网织血小板比例明显高于正常对照，并且荧光强度增加。
血液中的网织血小板比例可成为ITP与骨髓增生障碍性血小板减少的鉴别诊断的一个指标。
此外，血小板的破坏产生血小板微粒（PMPS）。
用FCM可发现ITP患者血液中的PMPS较正常人显著增加，血小板计数越低，血中PMPS就越多。
3.遗传性出血性疾病
血小板无力症是由于血小板膜GPⅡb-Ⅲa量的缺乏或有质的缺陷导致血小板聚集障碍。
FCM可用全血法直接测定血小板膜GPⅡb-Ⅲa，并可根据结合率判断纯合子与杂合子状态，有利于家系分析。
GPⅡb-Ⅲa是纤维蛋白原受体。
FCM可检测结合在血小板表面的纤维蛋白原。
如血小板膜的GPⅡb-Ⅲa量正常，但纤维蛋白原结合能力降低，提示GPⅡb-Ⅲa有质的异常。
出血性疾病的基因诊断
血友病A最常见的基因异常是点突变。
在因子Ⅷ的26个外显子上已发现了454种点突变，也可发生核苷酸缺失或插入。
约45%的重型血友病A患者有因子Ⅷ的第22号内含子倒位。
血友病B患者的因子Ⅸ基因发现了600种不同的基因突变。
此外，对血管性血友病的vonWillebrand因子、血小板无力症的GPⅡb-Ⅲa、巨大血小板综合症的GPⅠb-Ⅸ以及其它凝血因子异常的基因突变也有大量的报导。
病例1、血小板无力症
患者，男，17岁，自幼反复鼻出血、牙龈出血，黑便2天。
父母近亲结婚，家族中无类似病史。
查体：
重度贫血貌，皮肤可见陈旧淤班,余正常。
实验室检查：
BPC84X109，血小板形态正常
BT12’，PT12.3”，KPTT35”，vWF105%
ADP诱导不聚集,Ristocetin诱导聚集正常，
GPIIb/IIIa（CD41）13%，平均荧光强度1.32，
诊断：
GT，IDA
治疗：
输注血小板
二期止血（凝血功能）结果判断与确诊试验
PTT↑+PT（-）：
HA、HB、FXI缺乏、抗体，
DIC、肝脏病（IX，XI）、抗凝剂、VWD
FVIII、FIX、FXI、VWF、抗体测定
PT↑+APTT（-）：
FVII、FV、FX缺乏、抗体，
肝脏病、DIC、抗凝剂、溶栓治疗
FVII、FV、FX、FVII、抗体测定
APTT↑+PT↑：
共同途径（FX、V、II、I）：
肝脏病、DIC、VK缺乏、内外凝血系统凝血因子、
纤溶亢进
PT+APTT均正常：
FXIII缺乏
PT纠正试验
待测血浆+
正常血浆吸附血浆诊断
纠正不能纠正X
不能纠正纠正V
不能纠正部分纠正II
病例2、遗传性FVII缺乏症
男，23岁，血尿一个月于1991.11.20,入我院泌尿外科,请血液科会诊.
追问病史，患者出牙，拔牙时多次发生牙龈渗血，劳累后关节肿痛。
家族史：
无类似症状患者。
其父母为近亲结婚。
查体：
中度贫血貌，皮肤粘膜无出血点及紫癜。
实验室：
Hg90g/L，BPC100X109，尿WBC少许，RBC#，肾功能正常。
PT↑，FVII:
C0.1
其母亲、二弟、二妹、表弟无出血，FVII为0.40；0.15；0.27；0.35，
诊断：
遗传性FVII缺乏症家系。
治疗：
PCC及血浆第二天血尿消失。
APTT混合试验
待测血浆+
正常血浆吸附血浆诊断
不能纠正纠正VIII
纠正不能纠正IX
纠正纠正XI、XII
病例3、血友病A（轻型）
患者，男，8岁，拔牙后牙龈出血12小时
既往：
无出血史，家族史阴性
查体：
无贫血，皮肤粘膜无出血点及瘀斑，关节无畸形。
实验室检查：
血小板、出血时间、PT、TT、Fg均正常
APTT42”、vWF100%
FVIII:
C25%
诊断：
血友病A（轻型）
治疗：
DDAVP+止血芳酸
APTT↑+无症状患者
抑制物–狼疮抗凝物
FXII缺乏
轻度先天性内源性凝血因子缺乏
病例4、遗传性FXII缺乏症
患者，女，25岁，妊39周，拟行破腹产，术前凝血异常请血液科会诊。
既往：
无出血史。
家族史阴性。
父母近亲结婚。
查体：
无贫血，无出血。
实验室检查：
血小板、PT、TT、Fg均正常，APTT120”
FVIII/FIX/FXI均正常
FXII:
C1%
诊断：
FXII缺乏症
处理：
无特殊，产后无出血
病例5、原发性APS伴双侧耳廓坏死
（中华耳鼻咽喉杂志2001,36
（2）:
93）
女,30岁.妊20周伴双侧耳廓和面颊红肿,疼痛,发黑6天入院.
既往史:
一年前妊20周时有类似症状,胎死后,皮肤发黑加剧.
妊6一女,2次死胎,三次一自然流产.
查体:
双侧耳廓和面颊红肿,皮肤发黑,有渗液.
实验室:
Hg105g/L,BPC55X109/L,KPTT80”,FVIII:
C98%,
LA（+）,ACA-Ig（+）,ANA（-）,病理学:
变性坏死
诊断:
原发性APS伴双侧耳廓坏死.
治疗:
DXM（30mg/d）;阿司匹林100mg/d;尿激酶（10万U/d）;
丹参注射液;低右.
疗效:
1周后伴双侧耳廓和面颊红肿,疼痛,消退,结痂.2个月后结痂脱落.LA与ACA仍阳性.
病例6、遗传性纤维蛋白缺乏症
先证者，24岁，男性，自幼反复肌肉血肿，血尿。
父母系近亲结婚。
查体：
无贫血，皮肤黏膜无出血点与淤斑
实验室检查：
血小板正常
PT↑APTT↑TT↑Fg↓
诊断：
遗传性Fg缺乏症
治疗：
冷沉淀物、Fg。
PT、APTT、TT、PLC均正常
病例7、遗传性FXIII缺乏症
患者，男性，18岁，因左下肢肿痛三月，头痛、恶心半个月入院。
既往史：
断脐后即有出血难止，自幼反复皮下青紫、血肿，外伤后出血难止，曾两次出现膀胱出血。
家族史：
其弟有类似出血症状，3岁时因“脑出血”死亡。
父母系近亲婚配，均无出血史。
查体：
神志模糊，两瞳孔等大等圆，光反应灵敏，颈部轻度抵抗，
克氏征（+），轻度贫血貌，皮肤、粘膜无出血点及瘀斑。
实验室：
CT：
颅内出血
实验室检查
初筛试验:
血常规、
PT、APTT、TT、FgVWF及FⅤⅢ、Ⅸ：
C均正常。
FⅩⅢ定性试验
定性试验：
患者血凝块（5mol/L尿素液中）1h内完全溶解
（正常对照凝块至24h仍未溶解）.
家系其他成员FⅩⅢ定性试验为阴性。
APTT↑+BT↑
vonWillebrand’sdisease
Ristocetin诱导的血小板聚集
VIII:
C
vWF:
Ag
vWF多聚体分析
分型1-vWF部分缺乏
2A-大中多聚体缺乏
2B–大的多聚体缺乏
2M-多聚体正常pl.功能
2N-与FVIII结合力
3-严重vWF缺乏
病例8.VWD
女性16岁长跑后右下肢肿胀1天疼痛到外科
既往：
鼻衄，月经量多史。
PE:
轻度贫血貌，右下肢肿胀，压痛明显。
血常规：
Hb82g/L，WBC6.8X1O9，PLT96X109
CT：
右下肢软组织肿胀。
BT>20”，APTT44.7，PT11.7，TT15.2
ADP（2um）53.4,53.2,59.8
Risto（1,25）12.7,10.1,15.3；（2.5）48.351.653.9
vWF:
Ag21.7%,血浆中存在各种分子量的多聚物。
试剂标准化及质控
WHO和ICSH的血栓与止血委员会制定标准和提供试剂
以达到全国、全球标准化，保证结果准确。
采血：
双注射器，针头（21G1.5，20G1.5），清洁塑料试管或硅管。
分离与储存血浆：
温度与时间影响凝血因子活性，<4h测定或-800C
标本质量：
溶血，高血脂，黄疸，未服抗凝药物
试剂
适当的抗凝剂
ICSH推荐3.2%（0.109mol/L）枸橼酸
草酸盐和肝素仅用于血小板试验
抗凝剂比例
血细胞比容（HCT）：
引起血浆与抗凝剂比例的变,>55%,<25%时：
抗凝剂用量=0.00185X全血量（ml）X（1-Hct）
诱导剂的选择
凝血活酶：
ISI值越接近1，其敏感性越高）
病例9、抗凝剂比例引起的凝血异常
患者，女，风心病拟行换瓣手术前凝血检查异常请血液科会诊
既往：
无出血史，家族史阴性
查体：
风心病面容，口唇紫绀，无贫血，无出血，二尖瓣听诊区可闻DM/III
实验室检查：
血小板、PT、TT、Fg均正常，APTT120”
FVIII/FIX均正常
RBCHg20g/L,血细胞比容（HCT）
纠正试验：
1:
1;1:
2;1:
3;1:
4枸橼酸钠抗凝
APTT120”；８０：
，６０‘．４０“
诊断：
抗凝剂比例不符引起的“凝血异常”
处理：
无特殊，手术顺利无出血．
出血性疾病的治疗
有出血性疾病的患者禁止使用影响止血与凝血的药物，如阿司匹林一类的解热止痛剂、潘生丁、前列腺素E1、低分子右旋糖酐等。
支持治疗:
新鲜冷冻血浆。
血浆冷沉淀物主要用于血管性血友病、因子ⅩⅢ缺乏、以及纤维蛋白原缺乏或异常纤维蛋白原血症。
凝血酶原酶复合物富含维生素K依赖性凝血因子，包括凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ。
因子Ⅷ浓缩剂主要用于有出血的血友病A患者。
因子Ⅸ浓缩剂主要用于有出血的血友病B患者。
纤维蛋白原浓缩剂。
血小板浓缩液主要用于因血小板减少症或血小板病引起的明显出血，特别是在患者有颅内出血或接受手术时应输注血小板浓缩液。
因子Ⅶ与重组的因子Ⅶa已成功地用于以下的出血性疾病：
①先天性因子Ⅶ缺乏；
②有抑制物的血友病A与血友病B；
③严重的血小板病出血，包括巨大血小板综合征、血小板无力症与尿毒症；
④严重肝脏疾病与维生素K拮抗剂过量导致的出血。
1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP，desmopressin，弥凝）。
该药促进内皮细胞释放vWF，同时通过间接机理促进因子Ⅷ释放或因vWF增加而使血浆因子Ⅷ水平增高，同时出血时间缩短。
弥凝对１型vWD有良好的治疗效果，对2A与2N型可使血浆因子Ⅷ水平暂时增高。
弥凝亦可做为轻、中症血友病的首选药物。
血小板生成素（thrombopoietin，TPO）对血小板生成有特异的剌激作用，能促进巨核细胞生长、发育与成熟，以及促进血小板的生成与释放。
血小板生成素可用于肿瘤与白血病患者因放疗与化疗引起的重度血小板减少并有严重出血倾向。
1％的人在反复注射血小板生成素后可产生抗体，导致严重的血小板减少。
因此本药尚不能做为常规治疗。
做单次肌注或静脉滴注是安全有效的，不会产生抗血小板生成素自身抗体。
基因治疗是遗传性疾病的一个根治方法。
血友病的基因治疗成为基因治疗的一个热点。
在动物实验上，小鼠与犬的血友病A与血友病B的基因治疗已获得成功。
我国在临床上最早开展了血友病B的基因治疗，患者的因子Ⅸ的水平有一定的提高，出血倾向减轻。
美国FDA也批准了血友病B的基因治疗的临床试验，初步结果令人鼓舞。
小 复
结 习
要 思
点 考
及 题
1常见出血性疾病的临床鉴别。
2出血性疾病的确诊试验。
3出血性疾病的诊断步骤。
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教研室
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