难治性骨髓增生异常综合征.docx

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难治性骨髓增生异常综合征

难治性骨髓增生异常综合征

、难治原因分析

一）病因与发病机制尚未明确

尽管自19世纪以来人们对MDS有了越来越深入的认识，但至今对其病因和发病机制仍未完全明了。

就病因而言，目前将MDS分为原发性和继发性。

其中，仅继发性MDS常有明显的发病诱因，包括某些药物，尤其是烷化剂，如氮芥、卡氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、马法兰、白消安、乙双吗啉、氯霉素等，此外，电离辐射（如放疗）、工业反应剂（如苯，聚氯乙烯）等，均可能诱使细胞发生基因突变而导致MDS的发生。

但原发性MDS，即无法找到确切病因者，仍占大多数。

有关MDS的发病机制，国内外许多学者近年来对MDS进行了造血干细胞培养、染色体核型分析、免疫表型分析、癌基因及抑癌基因分析等方面研究，已有大量证据表明，MDS与急性白血病类似，是来源于造血干/祖细胞的克隆性疾病，主要累及髓系细胞，使骨髓粒、红及巨核三系细胞产生无效病态造血，有时淋巴细胞亦可受影响。

其发生可能与某些原癌基因和抑癌基因的变化有关。

尽管人们对该疾病的本质已达成了初步的共识，但在临床、形态学、细胞遗传学和分子生物学等特征上，各个亚型均表现出明显的异质性，其内在机制尚不明确。

此外，该病往往可逐渐进展为急性白血病，因而曾经被称为白血病前期，但目前临床发现，多数MDS患者并不向急性白血病进展，而死于骨髓造血衰竭所导致的并发症，人们对其向白血病转化的规律尚不明确。

为此，对MDS的确切发病机制还缺乏足够的了解，从而造成诊断与治疗上的一系列困难。

二）早期诊断困难，易误诊骨髓异常增生综合征的临床表现主要为贫血，同时亦可出现发热感染及出血等症状，这些表现并无特殊性，不易与存在贫血、出血或感染表现的其他血液系统疾病鉴别。

尽管2000年MDS的WHO最新分类更多地关注于细胞遗传学异常，但目前形态学仍是诊断的基础，并且是协助细胞遗传学判断预后的一个重要工具。

然而，即使是形态学专家对所谓骨髓增生异常”的认识亦存在重复性不佳的问题，同时这些形态学上的增生异常并非MDS所特异的，尤其在某些“低危”疾病或较早期病例中，单靠形态学鉴别MDS可能很困难。

部分MDS患者的骨髓可有增生低下或伴有骨髓纤维化等，因此MDS常可被误诊为再生障碍性贫血和骨髓纤维化。

若见红细胞巨幼样变也易误诊为巨幼红细胞贫血。

此外，在正常情况下，有时亦可见到少量异常增生的红细胞、粒细胞或巨核细胞。

因此，MDS仍存在一定比例的误诊率，在基层医院中尤为常见。

三）缺乏理想的治疗方法

在MDS的治疗中存在着大量难题，包括哪些人该治疗，何时治疗和用何种方案进行治疗。

FAB分类系统建立的基础在于血液和骨髓形态学，实际应用中发现，单独原始细胞百分比一项不足以对患者对危险度进行正确评价，从而难以区分患者预后的不同。

目前的国际预后计分系

统（IPSS）,将骨髓原始细胞比例、核型及细胞减少的数量综合考虑，似可更准确地预测生存期和白血病转化的危险度，应有助于识别出可能得益于治疗手段的患者。

目前，有关MDS的治疗方案多种多样，但其中只有造血干细胞移植才有根本治愈患者的可能，其它治疗方案多数旨在改善患者的血液学指标并希望能延缓疾病的进展，其有效率一般最多40％左右。

由于MDS存在高度异质性，不同亚型甚至不同患者之间的发病机制可能各不相同，很难找到一个适用于所有患者的疗效较佳的标准方案，因此，在MDS治疗方案的选择上亦相对处于较为混乱的状态。

细胞遗传学、免疫学和分子技术的进展将进一步增进我们对MDS发病机制的认识，促使人们发现新的预后因素和计分系统以及设计出更适合于患者的生物学特征的治疗。

二、临床表现及辅助检查

一）临床表现

多数MDS患者起病隐匿，发病缓慢，且无特异性。

典型者主要表现为慢性进行性贫血，如面色苍白、乏力、头晕、心悸、动则气促等。

因患者常伴有中性粒细胞减少，发热感染症状亦较常见，多为呼吸道及皮肤感染。

起病时即存在出血症状者相对较少见，若血小板降低严重则可见皮肤瘀点瘀斑，牙龈或鼻腔粘膜出血。

部分患者可有肝、脾或淋巴结肿大，肿大程度一般均不显著。

体重减轻较少见，也很少有胸骨压痛，但少数患者可有轻度肋骨疼痛或四肢关节疼痛。

少数患者可出现自身免疫性疾病的症状，如皮肤脉管炎，单个关节炎，发热等表现，多伴有自身抗体。

另有少数病例发生粒细胞肉瘤等髓外病变，最多见于皮肤，此时常预示着有向急性白血病转化的可能。

在2000年的WHO最新分型中定义了一种特殊类型的MDS，即5q-综合征。

这些患者存在5号染色体长臂缺失（q12-,13q31-33,q12q23以及q23q32）,导致某些重要基因如编码细胞因子和激酶、GM-CSF、M-CSF、IL-3、ECGF和c-fms（CSF-1受体）等基因的功能丧失。

早在1974年，VandenBerghe等就描述了5q-综合征，与其它亚型的MDS不同，这些患者中

女性患者相对更多,女性与男性比为2：

1,主要是老年女性。

患者一般表现为难治性大细胞

性贫血，可见口型红细胞，血小板减少和中性粒细胞减少不常见，部分患者可见血小板增多，

25%〜50%左右的患者可有脾肿大，约10%的患者可能向急性白血病转化，总体预后较佳。

但患者往往依赖输血，并且常由此产生铁负荷过多的并发症。

骨髓细胞形态学检查显示，75%的患者呈增生正常或明显增生，可见低分叶或无分叶的巨核细胞，虽然骨髓中可以见到显著的红系、粒系和巨核系的异常造血，但原始细胞比例通常低于5%，无Auer小体存在。

二）辅助检查

1．血象

90%以上的MDS患者存在贫血，贫血合并血小板减少者约占20%，贫血合并白血病减少者约占5%，单一白细胞或血小板减少者或单核细胞增加者各占5%。

50%的患者在确诊时表现为全血细胞减少，而各系血细胞减少的程度不等。

红细胞的大小和形态不一，可呈大细胞或正细胞性，可见形态异常，最常见为卵圆形红细胞，另有椭圆形、球形、泪滴状或口形，可有染色过浅或点彩红细胞。

此外，将近半数的患者外周血可见有核红细胞。

网织红细胞通常正常或下降，偶有增加者。

中性粒细胞数量减少，并可见原始及幼稚粒细胞，胞浆着色不均，颗粒减少，可见核浆发育异常，如假性Pelger-Hu?

t异常，另可见核分叶过多或巨大分叶等。

单核细胞常增多，胞浆多伪足突起，颗粒可增粗而类似早幼粒细胞，也可有Pelger样畸变，或笔架状或佛手状核。

淋巴细胞胞浆嗜碱蓝染，核染色质疏松，胞体较大。

血小板形态异常亦较多见，如巨型血小板，血小板内颗粒缺如或增多，血小板功能亦可能异常。

有时外周血中尚可见小巨核细胞。

2．骨髓象

多数患者骨髓增生为活跃至极度活跃，仅10%左右为增生低下。

穿刺不同部位时，原始细胞比例及其形态异常程度可能存在差异．因而往往需要多次、多部位穿刺涂片。

MDS的主要细胞形态学的特征即病态造血的存在，各系血细胞均有其相应表现。

1）红细胞系统

红系比例过多（>60%）或过少（<5%），以中幼红以下阶段为主，或有环状铁粒幼细胞增多

（>15%）。

除原始红细胞外，各分化阶段的有核红细胞均可见程度不等的巨幼样变，但其巨幼样变的程度较巨幼红细胞性贫血的程度为轻。

细胞核数目增多，可有核畸形，如锯齿状、核碎裂、核凹陷及芽状突起等。

胞浆染色不均匀，呈多嗜性或点彩状，可见Howell-Jolly小

体或Cabot环等。

成熟红细胞明显大小不等，可见多种形态异常，如巨大红细胞等。

糖原染色（PAS）可阳性。

2）粒细胞系统

原始幼稚阶段的粒细胞有不同程度增多，细胞核可分叶过少或不分叶，呈假性Pelger-Hu?

t异常，核浆发育不平衡，核染色质可异常致密集聚成块；早幼粒细胞可类似单核细胞，中幼粒细胞有双核或分叶核，中性粒细胞核可成环状，颗粒过多、过少或无，可分布不均。

成熟粒细胞胞浆呈嗜碱性，着色不均，可有空泡。

粒细胞碱性磷酸酶活性明显下降，过氧化酶活性降低。

3）巨核细胞系统巨核细胞数量正常或增加，该系病态造血的常见表现为淋巴样小巨核细胞，其胞体呈圆、卯圆或不规则形，核浆比例大，胞浆少，但常有小泡状突起，多呈较强嗜碱性，胞浆内多无颗粒或颗粒减少，可有空泡。

另可见单圆核、多圆核、大单圆核或多分叶巨核细胞等。

3．骨髓活检

通过骨髓活检，对MDS进行病理学诊断的主要依据为未成熟前体细胞异位现象（abnormallocalizationofimmatureprecursors,ALIP）。

正常骨髓中的造血细胞分布规律是，巨核细胞和红

细胞在骨小梁间区和中央区，围绕中央血窦，巨核细胞散在紧附窦壁，胞浆可伸入血窦内；幼红细胞集聚成团形成小岛。

较早期的粒细胞在近骨小梁内膜表面，较晚期幼粒细胞渐向髓腔中央移动，一般不会集聚成团。

而在MDS患者的骨髓中，幼红细胞岛和巨核系移向骨小梁旁区或表面，而未成熟的粒系前体细胞不在骨小梁旁区而向小梁间中央区移动，并形成细胞团簇，3〜5个细胞为集丛，＞5个细胞为集簇，即所谓ALIP，若一张切片上检测到》3个集丛或集簇者为ALIP阳性。

此现象阳性者向白血病转化的机率高，但ALIP现象并非MDS所特有，也见于巨幼红细胞性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿等疾病，应注意鉴别。

此外，MDS患者的骨髓组织常伴有纤维化，多为轻至中度。

4．细胞与分子遗传学检查

文献报道中MDS染色体异常的发生率各不相同，约为20%〜90%不等。

最常见的染色体异常包括-5/5q-,-7/7q-,+8,20q-等，但其他任何的染色体异常均有可能发生。

染色体异常往往与临床上某些特点及其预后相关，如具有-7改变的患者常易发生感染和向白血病转化，而具有5q-、20q-的患者预后则较佳。

但存在复合染色体异常者一般预后不良。

有关MDS的基因突变研究得最多的是ras家族，主要是N-ras基因的点突变，其发生率大约20％上下，最多有报道为50％。

其突变率随病情进展而逐渐增加，且有该突变者转化为白血病的可能性较无突变者增大，并有研究显示该突变的存在可显著影响患者的生存期。

其它研究较多的基因还包括bcl-2、c-myc、c-fms和p53等。

5．细胞培养造血祖细胞培养包括混合集落形成单位（CFU-MIX）、粒细胞-巨噬细胞集落形成单位〔CFU-GM〕、红细胞集落形成单位（CFU-E）、红细胞爆式集落形成单位（BFU-E）、巨核细胞集落形成单位（CFU-MK）等。

不同亚型的MDS骨髓细胞培养的结果可能不同，多数MDS患者的造血祖细胞集落生长减少或不生长，RA和RAS型者多为集落，集簇生长正常或集落生长减少；RAEB和RAEB-t型多为集簇/集落增加或集落、集簇不生长。

6．其它检查

如铁蛋白检查可能对MDS的诊断及预后判断有参考价值，另外，MDS患者可存在免疫系统异常，如CD4阳性细胞数量减少，NK细胞数量也常下降，免疫球蛋白亦可见异常，并可见自身抗体。

三、诊断

一）诊断标准或诊断依据

外周血象和骨髓象中的病态造血是MDS的特征性表现。

通过数年的实践及1994年全国血细胞学术交流会的再次讨论，目前的诊断标准如下：

临床表现：

以贫血症状为主，可兼有发热或出血。

血象：

全血细胞减少，或任一、二系细胞减少，可有巨大红细胞、巨大血小板、有核红细胞等病态造血表现。

骨髓象：

有三系或两系或任一系血细胞的病态造血。

除外其他伴有病态造血的疾病，如慢性粒细胞白血病、骨髓纤维化、红白血病、原发性血小板增多症、急性非淋巴细胞性白血病（M2b型）、非造血组织肿瘤等；除外其它红细胞系统增生性疾病，如溶血性贫血、巨幼细胞贫血等；除外其它全血细胞减少的疾病，如再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿等。

二）分类

1982年FAB协作组建议，根据MDS患者的临床和形态学特征将MDS分为以下5个亚型：

难治性贫血（refractoryanemia，RA），难治性贫血伴环铁粒幼细胞增多（refractoryanemiawithringedsiderblast,RAS）,难治性贫血伴原始细胞增多（RAwithexcessblasts,RAEB）,转变中的难治性贫血伴原始细胞增多（RAwithexcessblastsintransformatior，RAEB-t）以及慢性粒单细胞白血病（chronicmyelomonocyticleukemia,CMML）等。

在之后相当长的一段时期内，作为MDS分型的指南，该分型建议在世界范围内得到了广泛应用。

此外，该分型系统还具有一定的预后意义。

但在临床应用中，FAB分型系统也逐渐暴露出其不足之处，因其主要分型依据是临床和骨髓细胞的形态学特征以及原始细胞的比例，而未强调细胞遗传学分析的结果，对患者预后的指导意义不大，同时对其中某些亚型的诊断标准亦产生了一些争议。

近年来随着分子生物学、免疫学以及细胞遗传学的快速发展及其在MDS的诊断、分型、分期以及预后判断中的应用，MDS的分型系统需要进一步完善。

2000年WHO对MDS进行了重新分型。

该分型系统更加注重细胞遗传学分析，对某些有争议的疾病作了一些调整。

主要变化包括：

（1）降低了AML

定义的门槛，原始细胞比例从30%降到20%，取消RAEBT；⑵根据是一系还是多系累及，以及是否存在5q-等，将低危RA和RARS分为5个不同的类别；（3）根据外周血及骨髓中原始细胞数目将RAEB分为2类；⑷将CMML分类至新的疾病，骨髓异常增生/骨髓增生性疾病。

WHO的分类详见表1。

表1.MDS的WHO分类

疾病

外周血

骨髓

难治性贫血（RA）

贫血，无或极少原始细胞

单核细胞＜1x109/L

原始细胞＜5%

仅红系异常增生

粒系或巨核系异常增生

＜10%

环铁幼粒细胞＜15%

伴环铁幼粒细胞的难治性贫血（RARS）

贫血，无原始细胞

仅红系异常增生

粒系或巨核系异常增生

＜10%

环铁幼粒细胞》15%

原始细胞＜5%

伴多系异常增生的难治性细胞减少

（Refractory

cytopeniawith

multilineagedysplasia,RCMD）

细胞减少（全血减少或两系减

少）

没有或极少原始细胞

无Auer小体

单核细胞＜1x109/L

两系或更多髓系细胞系

异常增生》10%

骨髓原始细胞＜5%

无Auer小体

环铁幼粒细胞＜15%

伴多系异常增生和环铁幼粒细胞的难治性贫血

（RCMD-RS）

细胞减少（全血减少或两系减

少）

无或极少原始细胞

无Auer小体

单核细胞＜1x109/L

两系或更多髓系细胞系

异常增生》10%

环铁幼粒细胞》15%

骨髓原始细胞＜5%

无Auer小体

原始细胞过多的难治性贫血-1

（RAEB-1）

细胞减少

原始细胞＜5%

无Auer小体

单核细胞＜1x109/L

单系或多系增生异常

5%-9%原始细胞

无Auer小体

原始细胞过多的

难治性贫血-2

（RAEB-2）

细胞减少

原始细胞5%-19%

Auer小体+/-

单核细胞＜1x109/L

单系或多系增生异常

10%-19%原始细胞

Auer小体+/-

未分型的MDS

（u-MDS）

细胞减少

无或极少原始细胞

无Auer小体

粒系或巨核系增生异常

原始细胞＜5%

无Auer小体

5q-综合征

贫血，原始细胞＜5%

血小板正常或增加

无Auer小体

正常或增多的低分叶核

巨核细胞

原始细胞＜5%

单独的del（5）异常

（三）鉴别诊断

虽然病态造血是诊断MDS的关键，但不是MDS所特有，可见于多种其它疾病，包括造血与非造血系统疾病，如再生障碍性贫血、巨幼红细胞贫血、溶血性贫血、骨髓纤维化和其他骨髓增殖性疾病，诊断时应结合相关疾病的特点，注意鉴别。

1再生障碍性贫血：

再生障碍性贫血与MDS的临床表现常有相似之处，因患者均表现为全血减少的症状。

骨髓检查方面，大部分再障患者骨髓增生低下，但也有部分表现为骨髓增生活跃，而MDS患者有10%左右就诊时可表现为骨髓增生低下，亦可能无明显病态造血表现，因此在某些情况下，应注意两者的鉴别。

一般而言，再障患者临床上不存在肝脾淋巴结肿大等表现，外周血无幼稚细胞，骨髓中巨核细胞减少，非造血细胞增多，尤其不可能出现病态造血现象，由此鉴别。

2.巨幼红细胞贫血：

MDS的病态造血表现中可包括红细胞巨幼样变，可与巨幼红细胞贫血类似，且后者的粒系和巨核系亦可见核分叶过多等类似于病态造血的现象，因此有时易将

MDS误诊为巨幼红细胞贫血。

鉴别上首先应结合病史，其次进行血清叶酸、维生素B12等的测定，若有缺乏则给予正规剂量补充治疗，若为巨幼红细胞贫血，经治疗后贫血应好转，类似于病态造血现象应消失。

3.骨髓纤维化：

骨纤患者也可有贫血，外周血可见幼稚细胞，骨髓也可见全血细胞增生，但其有鉴别意义的特点是骨髓可有干抽现象，骨髓活检见大量网状纤维，但无病态造血。

另外，对于病态造血现象和血液学变化不明显的患者，一般认为在形态学特点不明确时，只要发现有特征性克隆性细胞遗传学异常，即可以诊断无病态造血的MDS,即细胞遗传学或癌

基因的改变可先于形态学变化出现。

四、治疗

（一）治疗原则

与其他血液学恶性疾病不同，MDS的特征在于，很多患者并不一定死于AML转化，而是死于全血细胞减少所致的并发症，因此，除了改变疾病的自然病程以外，改善患者的血液学指标，减少并发症的发生，延长患者的生存时间并改善患者的生存质量亦应当是治疗的主要目标。

无论就患者的临床表现、骨髓细胞形态和病理以及细胞遗传学等方面，MDS均为一种高度异质性的疾病，即使是同一种亚型内的患者，其生存情况亦可能有较大差别，为了更好地根据患者的预后选择相应最合适的治疗方案，1997年，一个国际性的MDS工作组提出了一个评估MDS患者预后的国际积分系统（InternationalScoringSystemIPSS）。

在这个MDS的IPSS中，影响预后的主要因素包括年龄、临床特征、骨髓及外周血中原始细胞的水平、细胞遗传学异常以及细胞减少的系列数等。

目前，IPSS积分系统已被广泛应用于判定MDS患者的预后，作为判断不同治疗方案的疗效的参数。

具体见表2。

表2.MDS的IPSS预后评估系统（积分值）

预后危险因素

评分值

0

0.5

1.0

1.5

2.0

骨髓原始细胞

V5

5-10

一

11-20

21-30

（%）

细胞遗传学*

好

中等

差

细胞减少（系）#

0/1

2/3

注：

*细胞遗传学：

好，正常核型或-Y、仅有5q-或仅有20q-;差，复杂核型（3种或3种以上核型异常）或7号染色体异常；中等，所有其他的异常。

井细胞减少：

Hbv100g/L;中性粒细胞绝对值v1.5X109/L;血小板计数v100X109/L

表3.MDS的IPSS（预后）

危险分度

积分值

中位生存期（年）

AML转化（年）*

低危

0

5.7

9.4

中危-1

0.5-1.5

3.5

3.3

中危-2

1.5-2.0

1.2

1.1

咼危

>2.5

0.4

0.2

注：

*指该组患者中

25%发展为AML

的时间

传统的MDS治疗包括支持治疗、小剂量化疗、强化疗、干细胞移植治疗、诱导分化剂、造血生长因子治疗等，近年来还发展了免疫治疗、抗血管生成治疗、法尼基转移酶抑制剂、DNA甲基转移酶抑制剂等新疗法。

一般结合患者的IPSS积分以及WHO分型、患者的年龄、一般状况以及经济能力等，进行治疗方案的选择。

对传统治疗属难治性的患者，可适当考虑新疗法。

（二）治疗方案

1•一般治疗

MDS的常规对症治疗方法，包括去除病因、输血等。

少数MDS患者有可疑理化或药物等因素的接触，应尽可能停止这些因素的接触。

但多数MDS无病因可寻。

是否予输血根据病情

而定，现一般均采用成分输血，如血红蛋白低即输注红细胞，血小板减少、出血可输注单采血小板。

输血次数较多的患者要注意铁负荷过多的问题。

如果铁负荷过重，可给予铁螯合剂如去铁胺。

对症治疗只能暂时缓解症状，既不能阻止疾病进展，也不能延长生存期，因此单纯的输血一般仅用于低危患者。

2•造血细胞生长因子

在MDS早期，骨髓增生异常性前体细胞的克隆性生长缺陷和过度凋亡可能来源于其对促生长信号反应的相对缺乏或降低，或是促进生长和抑制生长因素之间的不平衡所致。

超出生理浓度的重组造血细胞生长因子在体外可延长骨髓增生异常性前体细胞的生存，促进其分化。

在临床研究中，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）在体外均可促进髓细胞集落（CFU-GM）生长，减少前体细胞凋亡。

现有研究证明，对70%~90%的MDS患者，G-CSF和GM-CSF可提高其外周血中性粒细胞计数与功能。

但是，这些细胞因子的促造血活性在很大程度上限于粒细胞系，一些患者甚至在治疗期间发生血小板计数的下降。

此外，大规模随机化试验未能证实其对改善患者的生存期或降低白血病转化的发生率有任何积极作用。

Chuncharunee等报道了用小剂量G-CSF治疗伴有中性粒细胞减少的MDS的结果。

用重组人G-CSF（Lenograstim）初始剂量为0.5mg/kg/d，皮下注射，连用两周。

对初始剂量无反应的患者将剂量加大至1-2mg/kg/d，用2周。

治疗患者为FAB分型的RA、RAS或RAEB伴有中性粒细胞绝对值（ANC）小于1.5x10（9）/L者，共32例，其中RA18例、RAS4例、RAEB10例。

中位数年龄为56.4岁（范围：

28岁-87岁）。

26例（81.2%）患者出现ANC升高，从0.94+/-0.35x10（9）/L升高至4.24+/-3.78x10（9）/L。

在6例对初始剂量治疗无反应的患者中有3例在剂量提高至1mg/kg/d后出现ANC升高。

在22例RA或RAS患者中有18例（81.2%）治疗有效，10例RAEB患者中8例治疗有效，占80%，二者相当。

患者的ANC<0.5x10（9）/L、0.5至<1.0x10（9）/L以及1.0至1.5x10（9）/L的三组患者的治疗有效率分别为80%、70%和88.2%。

无明显副作用，但血红蛋白和血小板计数水平无明显变化。

促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）是红细胞生成的强大的生理刺激剂，尽管MDS患者的贫血并非因EPO缺乏所导致，但大量研究显示，EPO治疗对改善MDS患者的贫血有效，若与其它造血细胞生长因子联用则可进一步提高疗效。

1995年Hellstr?

m-Lindberg总结了文献报道中的205例患者接受EPO治疗的资料，总有效率为16%。

通常在开始治疗后八周内产生疗效，FAB分型、治疗前对输血的依赖程度以及血清

EPO水平（S-EPO）是判断患者对EPO治疗反应的有效预测指标。

RAS对EPO的治疗反应较其