精品骨髓增生异常综合征.docx

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精品骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征

MyelodysplasticSyndrome,MDS

何广胜

（苏州大学第一附属医院血液科）

【诊断】

一、临床表现

（一）几乎所有的MDS患者主要表现为不同程度的贫血。

约60%的MDS患者有中性粒细胞减少及粒细胞功能低下，容易发生感染。

40~60%的MDS患者有血小板减少及出血症状。

（二）MDS亚型间临床表现有所差别：

1、RCUD主要以单系血细胞减少的症状为主，偶有两系减少者。

2、RCMD患者常有2系或三系血细胞减少。

3、RAEB则多以全血细胞减少为主，常有明显贫血、出血及感染表现，可伴有脾肿大，常在短期内进展为急性白血病。

4、5q-综合征患者以严重贫血及血小板升高为主要临床表现。

二、实验室检查

（一）血象和骨髓象：

可以为红系、粒系及巨核系中一系或两系血细胞减少，多数为全血细胞减少。

骨髓多增生活跃或明显活跃，少部分患者骨髓增生减低。

外周血和骨髓象有病态造血表现。

（二）骨髓病理：

常见到髓系不成熟前体细胞异常定位（ALIP）及网硬蛋白纤维增生。

（三）造血祖细胞体外集落培养：

粒-单核祖细胞培养集落减少或无生长，而集簇增多，集簇/集落比值增大。

偶有白血病集落增多。

（四）细胞遗传学改变：

40%~70%的MDS患者有克隆性染色体核型异常，常见者有+8、-5、5q-、-7、7q-、20q-。

三、分期分型

（一）分型

MDS的FAB分型

FAB分型外周血骨髓

难治性贫血（RA）原始细胞＜1%原始细胞＜5%

环形铁粒幼细胞性难治性贫血（RAS）原始细胞＜1%原始细胞＜5%，环形铁幼粒细胞＞全髓有核细胞15%

难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）原始细胞＜5%原始细胞5%~20%

难治性贫血伴原始细胞增多

向白血病转变型（RAEB-t）原始细胞≥5%原始细胞＞20%而＜30%；或幼粒细胞出现Auer小体

慢性粒-单核细胞性白血病（CMML）原始细胞＜5%，原始细胞5%~20%

单核细胞绝对值＞1×109/L

2008年MDS的WHO分型

WHO分型外周血骨髓

难治性血细胞减少伴1系病态造1系或两系减少1系病态造血，达10%以上；

血（RCUD）*原始细胞＜1%原始细胞＜5%

环形铁幼粒细胞＜全髓有核细胞15%

难治性贫血（RA）

难治性中性粒细胞减少（RN）

难治性血小板减少（RT）

RAS原始细胞＜1%原始细胞＜5%，环形铁幼粒细胞＞全髓有核细胞15%

难治性血细胞减少伴多系病态血细胞减少2-3系病态造血，达10%以上；

造血（RCMD）原始细胞＜1%原始细胞＜5%

无Auer小体无Auer小体

单核细胞绝对值环形铁幼粒细胞±15%

＜1×109/L

RAEB-1#血细胞减少1系或多系病态造血，

原始细胞＜5%原始细胞5%~9%

无Auer小体无Auer小体

单核细胞绝对值

＜1×109/L

RAEB-2血细胞减少1系或多系病态造血，

原始细胞5-19%原始细胞10%~19%

或幼稚粒细胞出现Auer或幼稚粒细胞出现Auer

小体小体

单核细胞绝对值

＜1×109/L

MDS-U血细胞减少1系或多系病态造血，但不足10%

原始细胞＜1%原始细胞＜5%

孤立5q-的MDS贫血少分叶巨核细胞正常或增多

血小板正常或增高原始细胞＜5%

原始细胞＜1%孤立5q-

幼稚粒细胞无Auer小体

说明：

*RCUD中有时可见两系血细胞减少，全血减少者应诊断为MDS-U；

#如果骨髓中原始细胞＜5%，但血液中在2%到4%，诊断分型为RAEB-1；

#如果骨髓中原始细胞＜5%，但血液中1%，诊断分型为MDS-U；

（二）如果骨髓Auer小体阳性，血液中原始细胞＜5%，骨髓原始细胞中＜10%，则应诊断分型为RAEB-2.

（三）预后分期

MDS国际预后积分系统（IPSS）评分如下：

低危0分；中危-1（Int-1）0.5-1分；中危-2（Int-2）1.5-2分；高危≥2.5分。

MDS的国际预后积分系统（IPSS）

预后变量标准积分

骨髓原始细胞＜5%0

5~10%0.5

11~20%1.5

21~30%2.0

染色体核型好[正常，-Y，del（5q），del（20q）]0

中度（其余异常）0.5

差[复杂（≥3个异常）或7号染色体异常]1.0

血细胞减少*没有或1系0

2系或3系0.5

*中性粒细胞＜1.5×109/L，血红蛋白＜100g/L，血小板＜100×109/L

WPSS预后积分系统分为5组：

极低危组（0分）、低危组（1分）、中危组（2分）、高危组（3-4分）、极高危组（5-6分）。

（表4）

表4MDS的WHO分型预后积分系统（WPSS）

预后变量标准积分

WHO分型RA、RAS、5q-0

RCMD、RCMD-RS1.0

RAEBⅠ2.0

RAEBⅡ3.0

染色体核型好[正常，-Y，del（5q），del（20q）]0

中度（其余异常）1.0

差[复杂（≥3个异常）或7号染色体异常]2.0

输血无0

四、依赖1.0

五、

诊断标准

MDS的最低诊断标准（维也纳诊断标准）

条件

一、

必要标准

1、持续（≥6月）一系或多系血细胞减少：

红细胞（Hb＜110g/L﹚；中性粒细胞﹙ANC＜1.5×109/L﹚

2、排除其他可以导致血细胞减少或病态造血的造血及非造血系统疾患

二、MDS相关标准

（确定标准）

1、病态造血：

骨髓涂片红细胞系、中性粒细胞系、巨核细胞系中任一系至少达10%；环状铁粒幼细胞＞15%

2、原始细胞：

骨髓涂片中达5~19%

3、典型染色体异常（常规核型分析或FISH）

三、辅助标准（用于符合必要标准，但未达到确定标准，但临床呈典型MDS表现者，

如输血依赖的大细胞贫血）

1流式细胞术显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系或/和髓系存在单克隆细胞群

2单克隆细胞群存在明确的分子学标志：

HUMARA分析，基因芯片谱型或点突变（如RAS突变）

3骨髓或/和循环中祖细胞的CFU集落（±集簇）形成显著和持久减少

2008年WHO标准认为，对于形态学病态造血未达标，只伴有某些克隆性细胞遗传学异常，如仅有-Y，+8或20q_，不能作为诊断MDS的确切证据。

在有染色体异常伴难治性血细胞减少者，无病态造血的形态学证据只能拟诊MDS。

【鉴别诊断】

（一）慢性再生障碍性贫血（CAA）：

须与RA鉴别。

RA的网织红细胞可正常或升高，外周血可见到核红细胞，骨髓病态造血明显，早期细胞比例不低或增加，染色体异常，而CAA无上述异常。

（二）阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）：

PNH检测可发现CD55+、CD59+细胞减少，Ham试验阳性及血管内溶血的改变。

（三）免疫相关性血细胞减少症（IRP）：

IRP骨髓单个核细胞Coombs试验阳性，流式细胞仪检测骨髓各系造血细胞能发现自身抗体，且对糖皮质激素、免疫抑制剂有较好和较快的反应。

（四）巨幼细胞性贫血：

补充叶酸、维生素B12后可纠正贫血；而MDS的叶酸、维生素B12不低，叶酸、维生素B12治疗无效。

【治疗】

一、支持治疗

（一）输血

改善贫血应同时处理可加重贫血因素，一般在Hb＜60g/L，伴有明显贫血症状，难以耐受时输注。

拟行异基因造血干细胞移植者应输注经辐照后的红细胞。

（二）铁超负荷

铁蛋白达到1000μg/L者总生存率下降，必须进行除铁治疗，一般治疗目标也是将铁蛋白降至1000μg/L以下。

1、去铁胺：

20mg~60mg/kg/d，由静脉输注或皮下注射。

2、去铁酮：

50mg~100mg/kg/d，口服。

（三）血小板输注

建议存在血小板消耗危险因素者（感染、出血、使用抗生素或抗胸腺细胞免疫球蛋白等）输注点为20×109/L，而病情稳定者输注点为10×109/L。

（四）中性粒细胞减少

对于严重中性粒细胞减少的患者，可考虑给予小剂量G-CSF应用，以使中性粒细胞＞1×109/L。

（五）促红系生成治疗（ESAs）

可给予Epo1万U/天，加用G-CSF可以增加红系反应。

联合G-CSF治疗（G-CSF剂量从75μg/天开始，每周加倍，75-150-300μg，并保持WBC维持在6-10×109/L），持续6周。

对无反应者，可加量Epo应用，继续治疗6周。

对治疗有反应者，一旦取得最大疗效，逐渐减少G-CSF、Epo的应用，直至用最小的剂量维持原疗效。

二、低强度治疗

（一）表现基因组修饰

1、阿扎胞苷（AZA）：

75mg/m2，皮下注射7天，每4周1疗程，共4次，治疗各型MDS，尤其是年龄＜75岁且不适合化疗或干细胞移植的高危MDS患者，维持4-6个周期为佳。

2、地西他滨（Decitabine，DAC）：

20mg/m2/d，静脉应用5天。

用于初治和治疗过的MDS、所有FAB亚型的原发和继发MDS及IPSS评分为中危-1以上的MDS患者。

（二）免疫调节药物（IMiDs）

来那度胺（Lenalidomide）25mg/d治疗MDS特别是伴5q_的输血依赖性MDS患者有效。

（三）免疫抑制治疗（IST）

低危患者，年轻（≤60岁）、输注周期短﹙＜6月﹚和HLA-DR15阳性是提示使用抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）联合CsA治疗有效的变量。

有报道MDS在使用IST后出现疾病进展和白血病转化，须谨慎行之。

（四）其他药物

（五）格列卫治疗存在5q33易位伴嗜酸细胞增多的CMML有效。

三氧化二砷（ATO）主要反应是红系改善，基本没有CR和PR者。

维甲酸类制剂、维生素D3等诱导分化剂和氨磷汀（Amifostine）治疗MDS，但效果不确切。

三、高强度治疗

包括细胞毒性药物（化疗）及异基因造血干细胞移植，主要用于年轻MDS患者及高危或进展的MDS治疗中。

（一）化疗

标准计量/大剂量强化疗方案通常由Ara-C联合蒽环类抗生素、拓扑异构酶抑制剂或氟达拉滨中的一种或两种以上组成。

（二）异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）：

是目前唯一能治疗MDS的方法。

【疗效标准】

MDS的IWG疗效标准

类别疗效标准（疗效必须维持≥4周）

完全缓解骨髓：

原始细胞≤5%且所有细胞系成熟正常#

应注明持续存在的病态造血#

外周血：

血红蛋白：

≥110g/L

中性粒细胞：

≥1.0×109/L

血小板：

≥100×109/L

原始细胞0%

部分缓解外周血绝对值必须持续至少2个月

其它条件均达到完全缓解标准（凡治疗前有异常者），但骨髓原始细胞仅较治疗前减少≥50%，但仍＞5%

不考虑细胞增生程度和形态学

骨髓完全缓解骨髓：

原始细胞≤5%且较治疗前减少≥50%

外周血：

如果达到血液学改善（HI），应同时注明

疾病稳定未达到部分缓解的最低标准但至少8周以上无疾病进展证据

治疗失败治疗期间死亡或病情进展，表现为血细胞减少加重、骨髓原始细胞百分比增高或较治疗前发展为更进展的FAB亚型

完全缓解或部分至少有下列1项：

缓解后复发骨髓原始细胞比例回升至治疗前水平

粒细胞或血小板数较达最佳疗效时下降50%或以上

血红蛋白下降≥15g/L或依赖输血

细胞遗传学反应完全缓解：

染色体异常消失且无新发异常

部分缓解：

染色体异常减少≥50%

疾病进展原始细胞＜5%者：

原始细胞增加≥50%达到5%

原始细胞5%-10%者；原始细胞增加≥50%达到10%

原始细胞10%-20%者；原始细胞增加≥50%达到20%

原始细胞20%-30%者；原始细胞增加≥50%达到30%

下列任何一项：

粒细胞或血小板数较最佳缓解/化疗时下降≥50%

血红蛋白下降≥20g/L

依赖输血

生存结束时点：

总体生存：

任何原因死亡

无变故生存：

治疗失败或任何原因死亡

无进展生存：

病情进展或死于MDS

无病生存：

至复发时为止

特殊原因死亡：

MDS相关死亡

#病态造血的改变应考虑病态造血改变的正常范围。

MDS的IWG血液学改善的疗效标准

血液学改善疗效标准（疗效必须维持≥8周）

红系反应血红蛋白升高≥15g/L

（治疗前＜110g/L﹚红细胞输注减少，与治疗前比较，每8周输注量至少减少4个单位。

仅治疗前血红蛋白≤90g/L且需红细胞输注者才纳入红细胞输注疗效评估。

血小板反应治疗前血小板计数＞20×109/L者，净增值≥30×109/L；

（治疗前＜100×109/L﹚或从＜20×109/L增高至＞20×109/L且至少增高100%

中性粒细胞反应增高100%以上和绝对值增高＞0.5×109/L

（治疗前1.0×109/L）

血液学改善后进展或复发#有下列至少1项：

粒细胞或血小板数较最佳疗效时下降≥50%

血红蛋白下降≥15g/L

依赖输血

#在没有如感染、重复化疗疗程、胃肠出血、溶血等其它情况的解释下。