片剂清洁方案教案.docx

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片剂清洁方案教案

固体制剂片剂生产设备清洁再验证方案

文件类型

SMP

起草人：

年月日

审核人：

年月日

审核人：

年月日

批准人：

年月日

生效日期：

年月日

文件名称

固体制剂片剂生产设备清洁再验证方案

文件编码

SMP-VMP-QJ004

版本号

00

页数

12

颁发部门：

GMP办公室

分发部门：

片剂车间

变更原因及目的：

文件系统修订时重新制定

1.主题内容与适用范围：

本方案规定了固体制剂片剂生产设备2012年清洁、消毒再验证的内容、过程和方法。

本方案适用于固体制剂片剂生产设备2012年清洁消毒再验证的管理。

2.相关文件

《药品生产质量管理规范》

《药品生产验证指南》

《2012年验证总计划》

3.验证目的

通过对固体制剂生产设备清洁程序的再验证，从目检、化学和微生物的角度实验并证明固体制剂生产设备清洁消毒过程合理、有效，能够保证每次经清洁消毒后重新用于生产时，没有来自上品种及清洁过程所带来的污染。

4.职责

验证小组成员

工作内容

组长

杨梅

负责验证方案、验证报告的审核工作，负责验证的组织协调及不合格项目的整改工作。

成员

董驰广

负责组织验证方案、验证报告的起草工作

于天波

负责组织验证方案的车间组织实施

刘振华

负责组织检验和审核工作

于瑞

负责监验证过程的监督实施工作

李凤丽

负责检验方法的验证工作

王淼

负责验证检验取样、检验

5.验证内容及方法

固体制剂生产设备包括高效粉碎机、高效混合制粒机（湿法制粒机）、摇摆式制粒机、高效沸腾干燥机、热风循环烘箱、调频旋荡筛、三维运动混合机、整粒机、旋转式压片机、高效包衣机、全自动硬胶囊充填机、抛光机、自动充填包装机、双铝遮光包装机，是制剂车间生产片剂、胶囊剂、颗粒剂产品所用，其中多数设备为三种剂型共用，主要用于生产黄连上清片、消食养胃片、舒筋活血片、寒痹停片、妇科调经片、胃友新片、苏梅爽含片、格岚亭胶囊、四方胃胶囊、小儿咳喘灵颗粒、通脉颗粒等。

由于经常换品种生产，因此固体制剂生产设备的清洁消毒效果是片剂生产中防止药品交叉污染的观念控制点，为证明清洁消毒程序经长期实施后仍能够保证其有效性，必须对其进行周期的再验证，以考查固体制剂生产设备清洁消毒后的效果能达到稳定和预定的要求，从而能自始止终地为患者提供安全、有效、质量可控的药品。

本次验证对验证的形式、化学检测的取样方法等进行了改变，同时参考中国药典2010年版一部附录有关要求，首先对检验方法（化学检测法）进行了方法学验证，以证明其检测数据的准确性。

6.清洁验证品种和指标的选择：

6.1所生产品种的成份

序号

药品名称

主要成分

主要含量/P

主要成分溶解性

1

黄连上清片

盐酸小檗碱

0.27mg

本品不溶于水，能溶于乙醇，稍溶于乙醚、氯仿、苯，溶于苛性碱水溶液。

2

消食养胃片

柚皮苷

0.90mg

溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸、稀碱溶液和热水，不溶于石油醚、乙醚、苯和氯仿等非极性溶剂。

3

舒筋活血片

4-甲氧基水杨醛

60µg

4

寒痹停片

士的宁

0.40-0.60mg

溶于沸水，不溶于乙醚，略溶于水和乙醇

5

妇科调经片

阿魏酸

25µg

溶于热水、乙醇和醋酸乙酯。

较易溶于乙醚，微溶于苯和石油醚。

6

胃友新片

士的宁

18µg-27µg

溶于沸水，不溶于乙醚，略溶于水和乙醇

7

苏梅爽含片

葛根素

0.030mg

甲醇中溶解,乙醇中略溶,水中微溶,氯仿或乙醚中不溶

8

格岚亭胶囊

加替沙星

90.0%-110.0%

溶于水、甲醇

9

四方胃胶囊

盐酸小檗碱

1.5mg

本品不溶于水，能溶于乙醇，稍溶于乙醚、氯仿、苯，溶于苛性碱水溶液。

10

小儿咳喘灵颗粒

11

通脉颗粒

6.2清洁验证品种和残留物的评估和确定：

6.2.1根据以往的生产经验，在所生产的品种中胃友新片属于最难清洁的品种，因为士的宁是毒性成分，故评估后选择该品种为生产线的清洁验证代表品种。

6.2.2因为胃友新片含有毒性成分士的宁，如果清洁不合格，会造成人体中毒，故在残留物检测时以该成份为指标成份。

6.2.3由于片剂生产品种全部为中药品种，其中胃友新片含有强烈生物活性的成份，故要作生物活性限度的检测，微生物限度方面进行清洁效果的评价。

7.清洁程序

详见《生产设备清洁SOP》

8.验证标准

8.1目（嗅）检：

无可见残留物或残留气味

8.2残留物限度：

士的宁带入下批产品的含量不超过1/1000

8.3微生物限度：

不超过25CFU/棉签

9.验证方法

在生产胃友新片结束后，各生产设备按清洁规程进行清洁，（列出各清洁的清洁规程文件及编号），完成清洁程序后，先进行目（嗅）检，合格后再进行残留物限度、微生物限度检查，连续进行三批次的验证。

9.1目（嗅）检：

表面残留物检查;目视棉签其表面应无任何可见污迹。

记录：

记录：

第一次

标准：

各部位

检测结果

检测人

检测日期

高效粉碎机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

高效混合制粒机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

摇摆式制粒机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

高效沸腾干燥机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

调频旋荡筛

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

三维运动混合机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

旋转式压片机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

高效包衣机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

双铝遮光包装机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

不锈钢桶

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

第二次

标准：

各部位

检测结果

检测人

检测日期

高效粉碎机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

高效混合制粒机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

摇摆式制粒机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

高效沸腾干燥机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

调频旋荡筛

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

三维运动混合机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

旋转式压片机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

高效包衣机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

双铝遮光包装机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

不锈钢桶

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

第三次

标准：

各部位

检测结果

检测人

检测日期

高效粉碎机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

高效混合制粒机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

摇摆式制粒机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

高效沸腾干燥机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

调频旋荡筛

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

三维运动混合机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

旋转式压片机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

高效包衣机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

双铝遮光包装机

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

不锈钢桶

目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹

结论：

评价人：

日期：

审核人：

日期：

9.2残留物检查

9.2.1取样方法

各设备按照清洁规程清洁完毕后，采用甲醇溶液浸润的棉签，在设备最难得清洁部位（见固体制剂生产线设备列表）分别取样（取样面积25cm2/棉签），放入5ml甲醇溶液中，超声溶出后，加甲醇稀释至10ml，即为取样供试液。

9.2.2检验方法学验证（主要残留量）

9.2.2.1线性关系：

取士的宁对照品约5mg，精密称定，置250ml容量瓶中，加甲醇溶液50ml振摇溶解，用甲醇定容至250ml，摇匀，作为储备液。

精密量取此储备液1.0ml、3.0ml、5.0ml、8.0ml分别置10ml容量瓶中，加甲醇溶液稀释至刻度，摇匀。

分别取储备液和各稀释液各10μl，按胃友新片成品检测方法检测含量。

以含量为纵坐标，以样品浓度为横坐标，求线性回归方程，相对系数不得低于0.90。

记录：

1.0ml稀释液

3.0ml稀释液

5.0ml稀释液

8.0ml稀释液

原液

含量

检测人

结论：

评价人：

日期：

审核人：

日期：

9.2.3回收率（取样有效性）

精密量取线性关系储备液10ml,置800cm2不锈钢平板上，均匀涂布并挥干，并将平板均分成8份取样面积，每个取样面积用棉签擦试取样完全，棉签放入5ml甲醇溶液中，超声溶出后，用甲醇定容至10ml，即为供试液。

共取6份样，检测含量，取平均值。

根据检测平均值，并计算回收率（均应不得低于60%），RSD不得大于10%。

取样1

取样2

取样3

取样4

取样5

取样6

平均值

含量

回收率计算：

（平均含量*10ml）/0.125*100%

RSD计算：

S/X*100%

结论：

评价人：

日期：

审核人：

日期：

9.2.4固体制剂生产线设备列表

考核指标

设备名称

设备表面积/cm2

验证设备组表面积/cm2

取样部位

取样面积/cm2

产品所用设备

高效粉碎机

8000

8000

下料口

25

片剂、颗粒剂

高效混合制粒机（湿法制粒机）

7000

7000

下料口

25

片剂、胶囊、颗粒剂

摇摆式制粒机

5000

5000

齿轮部位

25

片剂、胶囊、颗粒剂

高效沸腾干燥机

22000

22000

筛网处

25

片剂、胶囊、颗粒剂

调频旋荡筛

6000

6000

下料口

25

片剂、胶囊、颗粒剂

三维运动混合机

26000

26000

下料口

25

片剂、胶囊、颗粒剂

旋转式压片机

7000

7000

料斗

25

片剂

高效包衣机

15000

15000

下料斗

25

片剂、胶囊、颗粒剂

不锈钢桶

7500

7500

料斗

25

片剂、胶囊、颗粒剂

双铝遮光包装机

18000

18000

下料斗

25

片剂

合计面积

143500

143500

250

9.2.5生物活性限度

考核指标

产品名称

最低日治疗剂量

MTDD

最小批产量B/万片（粒）

日最多使用制剂数

胃友新片

0.32g/片

96

15片

四方胃胶囊

0.5g/粒

见各生产设备

9粒

苏梅爽片

0.6g/片

见各生产设备

12片

9.2.5.1

按MTDD计算的胃友新的检测限度为：

Ld=MTDD/1000×1000B／UW×1／Dd×1／SA×0.2（mg×25cm2）

备注：

安全系数为0.2

设备

名称

限量（mg/日）

取样面积（cm2）

总表面积（cm2）

共线品种单位制剂的质量（g/粒或片）

日最多使用制剂数（粒或片）

最小批量（Kg）

最小服用次数

总残留量（mg）

检测限量（mg）

高效粉碎机

0.32

25

8000

0.6

12

30

4167

1333

0.27

高效混合制粒机

0.32

25

7000

0.6

12

50

6944

2222

0.51

摇摆式制粒机

0.32

25

5000

0.5

9

30

6667

2133

0.68

高效沸腾干燥机

0.32

25

22000

0.6

12

40

5556

1778

0.13

调频旋荡筛

0.32

25

6000

0.5

9

30

6667

2133

0.57

三维运动混合机

0.32

25

26000

0.5

9

200

44444

14222

0.88

旋转式压片机

0.32

25

2700

0.6

12

20

2778

889

0.53

高效包衣机

0.32

25

15000

0.6

12

50

6944

2222

0.24

双铝遮光包装机

0.32

25

18000

0.6

12

30

4167

1333

0.12

不锈钢桶

0.32

25

7500

0.6

12

25

3472

1111

0.24

9.2.6检测方法及结果

取供试液，按胃友新成品检测方法检测，不得超过9.2.5.1确定的标准。

记录：

第一次

检测限量（mg）

检测值

检测人

检测日期

高效粉碎机

0.27

高效混合制粒机

0.51

摇摆式制粒机

0.68

高效沸腾干燥机

0.13

调频旋荡筛

0.57

三维运动混合机

0.88

旋转式压片机

0.53

高效包衣机

0.24

双铝遮光包装机

0.12

不锈钢桶

0.24

第二次

检测限量（mg）

检测值

检测人

检测日期

高效粉碎机

0.27

高效混合制粒机

0.51

摇摆式制粒机

0.68

高效沸腾干燥机

0.13

调频旋荡筛

0.57

三维运动混合机

0.88

旋转式压片机

0.53

高效包衣机

0.24

双铝遮光包装机

0.12

不锈钢桶

0.24

第三次

检测限量（mg）

检测值

检测人

检测日期

高效粉碎机

0.27

高效混合制粒机

0.51

摇摆式制粒机

0.68

高效沸腾干燥机

0.13

调频旋荡筛

0.57

三维运动混合机

0.88

旋转式压片机

0.53

高效包衣机

0.24

双铝遮光包装机

0.12

不锈钢桶

0.24

结论：

评价人：

日期：

审核人：

日期：

9.3微生物检查：

9.3.1微生物限度检查：

采用棉签取样法。

9.3.1.1以无菌生理盐水为溶剂，采用棉签取样法

事先对镊子、棉签等器具进行消毒灭菌，用镊子夹住棉签在无菌生理盐水中湿润，在设备清洁消毒后擦拭设备边角、缝隙等最不易清洁的地方，每个棉签取样面积为25cm2，共取100cm2。

取样后将4个棉签放于无菌生理盐水20ml中，用超声波洗涤2分钟。

9.3.1.2培养基的准备：

采用营养琼脂细菌培养基，倒培养皿。

9.3.1.3接种培养：

取棉签冲洗水1ml于每个培养皿中，均匀涂布在培养基上，各接种1个培养基，30℃～35℃培养48小时，观察记录菌落数。

记录：

第一次

检测限度25CFU/棉签

检测值

检测人

检测日期

高效粉碎机

不得超过5个/ml

高效混合制粒机

不得超过5个/ml

摇摆式制粒机

不得超过5个/ml

高效沸腾干燥机

不得超过5个/ml

调频旋荡筛

不得超过5个/ml

三维运动混合机

不得超过5个/ml

旋转式压片机

不得超过5个/ml

高效包衣机

不得超过5个/ml

双铝遮光包装机

不得超过5个/ml

不锈钢桶

不得超过5个/ml

第二次

检测限度25CFU/棉签

检测值

检测人

检测日期

高效粉碎机

不得超过5个/ml

高效混合制粒机

不得超过5个/ml

摇摆式制粒机

不得超过5个/ml

高效沸腾干燥机

不得超过5个/ml

调频旋荡筛

不得超过5个/ml

三维运动混合机

不得超过5个/ml

旋转式压片机

不得超过5个/ml

高效包衣机

不得超过5个/ml

双铝遮光包装机

不得超过5个/ml

不锈钢桶

不得超过5个/ml

第三次

检测限度25CFU/棉签

检测值

检测人

检测日期

高效粉碎机

不得超过5个/ml

高效混合制粒机

不得超过5个/ml

摇摆式制粒机

不得超过5个/ml

高效沸腾干燥机

不得超过5个/ml

调频旋荡筛

不得超过5个/ml

三维运动混合机

不得超过5个/ml

旋转式压片机

不得超过5个/ml

高效包衣机

不得超过5个/ml

双铝遮光包装机

不得超过5个/ml

不锈钢桶

不得超过5个/ml

结论：

评价人：

日期：

审核人：

日期：

10.最终结果判断

通过以上验证及数据分析，当目（嗅）检、化学和生物学方法验证结果均为合格后，即可判断该生产线设备清洁合格，公司制订的生产设备清洁消毒程序可靠，清洁结果有效，得出结论，提交验证报告。

11.偏差和异常情况管理：

若验证过程中出现验证结果不符合预定的要求，则需调查原因，确认检查结果和取样无影响的，则需要修订清洁规程，重新进行验证，程序同上。

12．验证周期

若存在下列情形之一，需进行设备清洁程序的再验证：

12.1清洁方法改变：

12.2清洁剂或消毒剂更换：

12.3产品组份或产品批量改变，致使有更难清洁的产品或可接受限度改变；

12.4设备改变：

12.5设备构型有重大变更，导致表面积改变；

12.6清洁程序规定再验证的。

13.验证方案附表：

设备清洁规程及编号

文件名称

编号

YK-160型摇摆式颗粒机清洁规程

SOP-CLP-QJ052

旋转式压片机

SOP-CLP-QJ057

GHL-250型高速混合制粒机清洁规程

SOP-CLP-QJ002

GFG高效沸腾干燥机清洁规程

SOP-CLP-QJ053

TXS-1型调频旋荡筛清洁规程

SOP-CLP-QJ055

SYH-1200三维混合机清洁规程

SOP-CLP-QJ056

高效粉碎机

SOP-CLP-QJ012

洁净区清洁及消毒规程

SOP-HMP-QJ004

双铝遮光包装机清洁规程

SOP-CLP-QJ066

BG-150D负压全自动高效包衣机清洁规程

SOP-CLP-QJ058