片剂清洁方案教案.docx

1、片剂清洁方案教案固体制剂片剂生产设备清洁再验证方案文件类型SMP起 草 人： 年 月 日审 核 人： 年 月 日审 核 人： 年 月 日 批 准 人： 年 月 日生效日期： 年 月 日文件名称固体制剂片剂生产设备清洁再验证方案文件编码SMP-VMP-QJ004版本号00页数12颁发部门：GMP办公室分发部门：片剂车间变更原因及目的：文件系统修订时重新制定1.主题内容与适用范围：本方案规定了固体制剂片剂生产设备2012年清洁、消毒再验证的内容、过程和方法。本方案适用于固体制剂片剂生产设备2012年清洁消毒再验证的管理。2.相关文件药品生产质量管理规范药品生产验证指南2012年验证总计划3.验证目

2、的通过对固体制剂生产设备清洁程序的再验证，从目检、化学和微生物的角度实验并证明固体制剂生产设备清洁消毒过程合理、有效，能够保证每次经清洁消毒后重新用于生产时，没有来自上品种及清洁过程所带来的污染。4.职责 验证小组成员工作内容组长杨梅负责验证方案、验证报告的审核工作，负责验证的组织协调及不合格项目的整改工作。成员董驰广负责组织验证方案、验证报告的起草工作于天波负责组织验证方案的车间组织实施刘振华负责组织检验和审核工作于瑞负责监验证过程的监督实施工作李凤丽负责检验方法的验证工作王淼负责验证检验取样、检验5.验证内容及方法固体制剂生产设备包括高效粉碎机、高效混合制粒机（湿法制粒机）、摇摆式制粒机、

3、高效沸腾干燥机、热风循环烘箱、调频旋荡筛、三维运动混合机、整粒机、旋转式压片机、高效包衣机、全自动硬胶囊充填机、抛光机、自动充填包装机、双铝遮光包装机，是制剂车间生产片剂、胶囊剂、颗粒剂产品所用，其中多数设备为三种剂型共用，主要用于生产黄连上清片、消食养胃片、舒筋活血片、寒痹停片、妇科调经片、胃友新片、苏梅爽含片、格岚亭胶囊、四方胃胶囊、小儿咳喘灵颗粒、通脉颗粒等。由于经常换品种生产，因此固体制剂生产设备的清洁消毒效果是片剂生产中防止药品交叉污染的观念控制点，为证明清洁消毒程序经长期实施后仍能够保证其有效性，必须对其进行周期的再验证，以考查固体制剂生产设备清洁消毒后的效果能达到稳定和预定的要求

4、，从而能自始止终地为患者提供安全、有效、质量可控的药品。本次验证对验证的形式、化学检测的取样方法等进行了改变，同时参考中国药典2010年版一部附录有关要求，首先对检验方法（化学检测法）进行了方法学验证，以证明其检测数据的准确性。6. 清洁验证品种和指标的选择： 6.1所生产品种的成份序号药品名称主要成分主要含量/P主要成分溶解性1黄连上清片盐酸小檗碱0.27mg本品不溶于水，能溶于乙醇，稍溶于乙醚、氯仿、苯，溶于苛性碱水溶液。2消食养胃片柚皮苷0.90mg溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸、稀碱溶液和热水，不溶于石油醚、乙醚、苯和氯仿等非极性溶剂。3舒筋活血片4-甲氧基水杨醛60g4寒痹停片士的宁0.

5、40-0.60mg溶于沸水，不溶于乙醚，略溶于水和乙醇5妇科调经片阿魏酸25g溶于热水、乙醇和醋酸乙酯。较易溶于乙醚，微溶于苯和石油醚。6胃友新片士的宁18g-27g溶于沸水，不溶于乙醚，略溶于水和乙醇7苏梅爽含片葛根素0.030mg甲醇中溶解,乙醇中略溶,水中微溶,氯仿或乙醚中不溶8格岚亭胶囊加替沙星90.0%-110.0%溶于水、甲醇9四方胃胶囊盐酸小檗碱1.5mg本品不溶于水，能溶于乙醇，稍溶于乙醚、氯仿、苯，溶于苛性碱水溶液。10小儿咳喘灵颗粒 11通脉颗粒6.2清洁验证品种和残留物的评估和确定：6.2.1根据以往的生产经验，在所生产的品种中胃友新片属于最难清洁的品种，因为士的宁是毒性

6、成分，故评估后选择该品种为生产线的清洁验证代表品种。6.2.2因为胃友新片含有毒性成分士的宁，如果清洁不合格，会造成人体中毒，故在残留物检测时以该成份为指标成份。 6.2.3由于片剂生产品种全部为中药品种，其中胃友新片含有强烈生物活性的成份，故要作生物活性限度的检测，微生物限度方面进行清洁效果的评价。 7. 清洁程序 详见生产设备清洁SOP8.验证标准8.1目（嗅）检：无可见残留物或残留气味8.2残留物限度：士的宁带入下批产品的含量不超过1/1000 8.3微生物限度：不超过25CFU/棉签9.验证方法在生产胃友新片结束后，各生产设备按清洁规程进行清洁，(列出各清洁的清洁规程文件及编号)，完成

7、清洁程序后，先进行目(嗅)检，合格后再进行残留物限度、微生物限度检查，连续进行三批次的验证。9.1目(嗅)检： 表面残留物检查;目视棉签其表面应无任何可见污迹。记录：记录：第一次标准：各部位检测结果检测人检测日期高效粉碎机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹高效混合制粒机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹摇摆式制粒机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹高效沸腾干燥机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹调频旋荡筛目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹三维运动混合机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹旋转式压片机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹高效包衣机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹双铝

8、遮光包装机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹不锈钢桶目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹第二次标准：各部位检测结果检测人检测日期高效粉碎机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹高效混合制粒机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹摇摆式制粒机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹高效沸腾干燥机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹调频旋荡筛目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹三维运动混合机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹旋转式压片机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹高效包衣机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹双铝遮光包装机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹不锈钢桶目视和棉签擦试其表面应无任何

9、可见污迹第三次标准：各部位检测结果检测人检测日期高效粉碎机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹高效混合制粒机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹摇摆式制粒机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹高效沸腾干燥机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹调频旋荡筛目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹三维运动混合机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹旋转式压片机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹高效包衣机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹双铝遮光包装机目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹不锈钢桶目视和棉签擦试其表面应无任何可见污迹结论：评价人： 日期：审核人： 日期：9.2残留物检查9.2.1取样方法各

10、设备按照清洁规程清洁完毕后，采用甲醇溶液浸润的棉签，在设备最难得清洁部位（见固体制剂生产线设备列表）分别取样（取样面积25cm2/棉签），放入5ml甲醇溶液中，超声溶出后，加甲醇稀释至10ml，即为取样供试液。9.2.2检验方法学验证（主要残留量）9.2.2.1 线性关系：取士的宁对照品约 5 mg，精密称定，置250ml容量瓶中，加甲醇溶液50ml振摇溶解，用甲醇定容至250ml，摇匀，作为储备液。精密量取此储备液1.0ml、3.0ml、5.0ml、8.0ml分别置10ml容量瓶中，加甲醇溶液稀释至刻度，摇匀。分别取储备液和各稀释液各10l，按胃友新片成品检测方法检测含量。以含量为纵坐标，以

11、样品浓度为横坐标，求线性回归方程，相对系数不得低于0.90。记录：1.0ml稀释液3.0ml稀释液5.0ml稀释液8.0ml稀释液原液含量检测人结论：评价人： 日期：审核人： 日期：9.2.3 回收率（取样有效性）精密量取线性关系储备液10ml,置800cm2不锈钢平板上，均匀涂布并挥干，并将平板均分成8份取样面积，每个取样面积用棉签擦试取样完全，棉签放入5ml甲醇溶液中，超声溶出后，用甲醇定容至10ml，即为供试液。共取6份样，检测含量，取平均值。 根据检测平均值，并计算回收率（均应不得低于60%），RSD不得大于10%。取样1取样2取样3取样4取样5取样6平均值含量回收率计算：(平均含量*

12、10ml)/0.125*100%RSD计算：S/X*100%结论：评价人： 日期：审核人： 日期：9.2.4固体制剂生产线设备列表 考核指标设备名称设备表面积/ cm2验证设备组表面积/ cm2取样部位取样面积/ cm2产品所用设备高效粉碎机80008000下料口25片剂、颗粒剂高效混合制粒机（湿法制粒机）70007000下料口25片剂、胶囊、颗粒剂摇摆式制粒机50005000齿轮部位25片剂、胶囊、颗粒剂高效沸腾干燥机2200022000筛网处25片剂、胶囊、颗粒剂调频旋荡筛60006000下料口25片剂、胶囊、颗粒剂三维运动混合机2600026000下料口25片剂、胶囊、颗粒剂旋转式压片机

13、70007000料斗25片剂高效包衣机1500015000下料斗25片剂、胶囊、颗粒剂不锈钢桶75007500料斗25片剂、胶囊、颗粒剂双铝遮光包装机1800018000下料斗25片剂合计面积1435001435002509.2.5生物活性限度 考核指标产品名称最低日治疗剂量MTDD最小批产量B/万片（粒）日最多使用制剂数胃友新片0.32g/片9615片四方胃胶囊0.5g/粒见各生产设备9粒苏梅爽片0.6g/片见各生产设备12片9.2.5.1按MTDD计算的胃友新的检测限度为： Ld=MTDD/10001000BUW1Dd1SA0.2(mg25cm2)备注：安全系数为0.2设备名称限量(mg/

14、日)取样面积(cm2)总表面积(cm2)共线品种单位制剂的质量(g/粒或片)日最多使用制剂数(粒或片)最小批量(Kg)最小服用次数总残留量(mg)检测限量(mg)高效粉碎机0.322580000.612304167 1333 0.27 高效混合制粒机0.322570000.612506944 2222 0.51 摇摆式制粒机0.322550000.59306667 2133 0.68 高效沸腾干燥机0.3225220000.612405556 1778 0.13 调频旋荡筛0.322560000.59306667 2133 0.57 三维运动混合机0.3225260000.5920044444

15、 14222 0.88 旋转式压片机0.322527000.612202778 889 0.53 高效包衣机0.3225150000.612506944 2222 0.24 双铝遮光包装机0.3225180000.612304167 1333 0.12 不锈钢桶0.322575000.612253472 1111 0.24 9.2.6检测方法及结果取供试液，按胃友新成品检测方法检测，不得超过9.2.5.1确定的标准。记录：第一次检测限量(mg)检测值检测人检测日期高效粉碎机0.27 高效混合制粒机0.51 摇摆式制粒机0.68 高效沸腾干燥机0.13 调频旋荡筛0.57 三维运动混合机0.88

16、 旋转式压片机0.53 高效包衣机0.24 双铝遮光包装机0.12不锈钢桶0.24 第二次检测限量(mg)检测值检测人检测日期高效粉碎机0.27 高效混合制粒机0.51 摇摆式制粒机0.68 高效沸腾干燥机0.13 调频旋荡筛0.57 三维运动混合机0.88 旋转式压片机0.53 高效包衣机0.24 双铝遮光包装机0.12不锈钢桶0.24 第三次检测限量(mg)检测值检测人检测日期高效粉碎机0.27 高效混合制粒机0.51 摇摆式制粒机0.68 高效沸腾干燥机0.13 调频旋荡筛0.57 三维运动混合机0.88 旋转式压片机0.53 高效包衣机0.24 双铝遮光包装机0.12不锈钢桶0.24

17、结论：评价人： 日期：审核人： 日期：9.3 微生物检查：9.3.1 微生物限度检查：采用棉签取样法。9.3.1.1以无菌生理盐水为溶剂，采用棉签取样法事先对镊子、棉签等器具进行消毒灭菌，用镊子夹住棉签在无菌生理盐水中湿润，在设备清洁消毒后擦拭设备边角、缝隙等最不易清洁的地方，每个棉签取样面积为25cm2 ，共取100cm2。取样后将4个棉签放于无菌生理盐水20ml中，用超声波洗涤2分钟。9.3.1.2培养基的准备：采用营养琼脂细菌培养基，倒培养皿 。9.3.1.3 接种培养：取棉签冲洗水1ml于每个培养皿中，均匀涂布在培养基上，各接种1个培养基，3035培养48小时，观察记录菌落数。记录：第

18、一次检测限度25CFU/棉签检测值检测人检测日期高效粉碎机 不得超过5个/ml高效混合制粒机不得超过5个/ml摇摆式制粒机不得超过5个/ml高效沸腾干燥机不得超过5个/ml调频旋荡筛不得超过5个/ml三维运动混合机不得超过5个/ml旋转式压片机不得超过5个/ml高效包衣机不得超过5个/ml双铝遮光包装机不得超过5个/ml不锈钢桶不得超过5个/ml第二次检测限度25CFU/棉签检测值检测人检测日期高效粉碎机 不得超过5个/ml高效混合制粒机不得超过5个/ml摇摆式制粒机不得超过5个/ml高效沸腾干燥机不得超过5个/ml调频旋荡筛不得超过5个/ml三维运动混合机不得超过5个/ml旋转式压片机不得超

19、过5个/ml高效包衣机不得超过5个/ml双铝遮光包装机不得超过5个/ml不锈钢桶不得超过5个/ml第三次检测限度25CFU/棉签检测值检测人检测日期高效粉碎机 不得超过5个/ml高效混合制粒机不得超过5个/ml摇摆式制粒机不得超过5个/ml高效沸腾干燥机不得超过5个/ml调频旋荡筛不得超过5个/ml三维运动混合机不得超过5个/ml旋转式压片机不得超过5个/ml高效包衣机不得超过5个/ml双铝遮光包装机不得超过5个/ml不锈钢桶不得超过5个/ml结论：评价人： 日期：审核人： 日期：10. 最终结果判断通过以上验证及数据分析，当目（嗅）检、化学和生物学方法验证结果均为合格后，即可判断该生产线设备

20、清洁合格，公司制订的生产设备清洁消毒程序可靠，清洁结果有效，得出结论，提交验证报告。11. 偏差和异常情况管理：若验证过程中出现验证结果不符合预定的要求，则需调查原因，确认检查结果和取样无影响的，则需要修订清洁规程，重新进行验证，程序同上。12验证周期若存在下列情形之一，需进行设备清洁程序的再验证：12.1 清洁方法改变：12.2 清洁剂或消毒剂更换：12.3 产品组份或产品批量改变，致使有更难清洁的产品或可接受限度改变；12.4 设备改变：12.5 设备构型有重大变更，导致表面积改变；12.6清洁程序规定再验证的。13. 验证方案附表：设备清洁规程及编号文件名称编号YK-160型摇摆式颗粒机清洁规程SOP-CLP-QJ052旋转式压片机SOP-CLP-QJ057GHL-250型高速混合制粒机清洁规程SOP-CLP-QJ002GFG高效沸腾干燥机清洁规程SOP-CLP-QJ053TXS-1型调频旋荡筛清洁规程SOP-CLP-QJ055SYH-1200三维混合机清洁规程SOP-CLP-QJ056高效粉碎机SOP-CLP-QJ012洁净区清洁及消毒规程SOP-HMP-QJ004双铝遮光包装机清洁规程SOP-CLP-QJ066BG-150D负压全自动高效包衣机清洁规程SOP-CLP-QJ058