0412 固定剂量复合制剂使用手册.docx
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0412固定剂量复合制剂使用手册
抗结核固定剂量复合制剂（FDC）使用手册
（修订稿）
2010年3月
目录
前言1
术语2
第一章绪论0
一、我国抗结核药品供应和使用现状0
二、固定剂量复合制剂概述1
三、推广使用抗结核FDC的计划2
第二章药品选择与需求测算6
一、FDC的选择6
二、药品需求测算7
第三章采购13
一、采购药品的方法13
二、采购的流程14
三、招标文件中技术部分内容的撰写16
第四章库存控制和库房管理20
一、库存控制20
二、药品库房的要求22
三、药品储存与发放的要求23
四、账目管理与盘库23
第五章药品使用24
一、FDC治疗对象24
二、用量和用法24
三、常见不良反应观察与处理25
四、治疗方案的调整27
五、使用FDC的注意事项28
六、药品发放29
七、药品使用的核查30
第六章监控与评价32
一、监测指标32
二、督导清单35
前言
抗结核固定剂量复合制剂（fixed-dosecombination，以下简称FDC）是将两种以上抗结核药物按一定的剂量配方制成的一种复合制剂。
从1999年开始，世界卫生组织和国际防痨肺部疾病委员会推荐使用FDC作为治疗结核病的药品。
我国从二十世纪九十年代初开始使用FDC，近年来，部分省市根据本地的实际情况，也逐步用FDC替代抗结核板式组合药，用于国家结核病防治规划发现的肺结核患者的免费治疗。
大量实践证明，使用FDC治疗结核病患者，可以促使患者联合、足量、规范服药，可以提高患者治疗的依从性，从而减少耐药结核病的产生。
FDC在管理和使用方面，与目前广泛使用的板式抗结核药品管理有许多差别。
为了配合FDC在全国推广，确保持续不间断的高质量抗结核药品供应和规范使用，为医务人员，尤其是药品管理人员提供一本规范使用抗结核FDC的指导手册，我们组织卫生部结核病专家咨询委员会、中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心等单位的专家，编写了《抗结核固定剂量复合制剂（FDC）使用手册》。
本手册供各级结核病防治机构、各类医疗机构（包括结核病专科医院）在管理和使用抗结核FDC的工作中使用。
由于时间仓促，经验有限，编写过程中难免存在一些遗漏和不足，希望广大同道予以指正。
《抗结核固定剂量复合制剂使用手册》编写组
术语
遏制结核病策略（StopTBStrategy）,世界卫生组织（WHO）于2006年，将现代结核病控制策略发展为遏制结核病策略，该策略包括六个方面的内容：
加强DOTS扩展，提高DOTS质量；应对TB/HIV,MDR-TB和其他挑战；致力于医疗卫生体系的改革；吸纳所有的卫生服务提供者参与结核病控制；发挥社区和患者作用；促进科学研究。
固定剂量复合制剂（fixed-dosecombination，FDC）,为多种抗结核药物，按照一定的剂量配方制成的一种复合制剂，其剂型包括片剂、胶囊剂。
板式组合药（BlisterDrug）,为患者每次顿服的多种抗结核药品的片剂或胶囊，按规定方案和一定剂量压制在同一泡眼状聚乙烯（或其他材料）薄膜板上。
散装药（LooseDrug），为各生产厂家生产的抗结核药品，每种药品单独包装。
耐多药结核病（MultidrugresistanceTB，MDR-TB）,指肺结核患者的痰标本中的结核分枝杆菌至少对异烟肼（INH）和利福平（RFP）两种主要抗结核药物耐药。
广泛耐药结核病（Extensivelydrug-resistantTB，XDR-TB），指肺结核患者的痰标本中的结核分枝杆菌至少对异烟肼、利福平耐药，同时对任何氟喹诺酮类药物耐药，以及至少对三种二线抗结核注射剂（卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素）中的一种耐药。
患者依从性（Compliance），为结核病患者遵照规则服药的情况。
药品不良反应（AdverseDrugReaction，ADR）,是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。
药品包装，药品包装是指原用适当的材料或容器、利用包装技术对药物制剂的半成品或成品进行分（灌）、封、装、贴签等操作，为药品提供品质保证、鉴定商标与说明的一种加工过程的总称。
药品标签，是指药品包装上印有或者贴有的内容，分为内标签和外标签。
药品内标签指直接接触药品的包装的标签，外标签指内标签以外的其他包装的标签。
标准操作程序（StandardOperationProcedure，SOP），即标准操作程序，就是将某一事件的标准操作步骤和要求以统一的格式描述出来，用来指导和规范日常的工作。
本文中SOP特指《药品管理标准操作手册》。
第一章绪论
一、我国抗结核药品供应和使用现状
1992年以前，全国没有统一提供免费的抗结核药品。
随着世界银行贷款中国结核病控制项目（卫生Ⅴ项目）的实施和DOTS策略的扩展，在世界银行贷款结核病控制项目地区，全国实行了统一供应的抗结核药品。
随后的十年中，在项目地区药品计划按照前一年肺结核患者免费治疗数并增加适量的缓冲库存。
2001年起国家开始实施“2001-2010年结核病控制规划”，自2003年起，全国抗结核药品供应主要来源于中央财政转移支付经费、地方财政专项经费，部分省为国际项目经费等。
由于全国抗结核药品需求量大，其经费来源、供药渠道以及药品的种类不一，在计划、供应、质量控制、管理以及患者服药等方面均存在一定程度的困难，特别是在现有的标准化疗方案下，患者服药中存在如下问题：
（一）患者每次服药片数多。
初治涂阳肺结核患者强化期每次服药片数为13片，继续期为4片，复治涂阳肺结核患者强化期每次服药片数为13片，继续期为9片。
服药片数多，导致患者吞咽困难，出现恶心、呕吐等消化道反应，使患者不能完全将药物吞下，影响患者服药依从性。
（二）全国不同地区、不同年龄、性别患者体重不一，标准化疗方案采用统一剂量的化疗方案，低体重患者由于药物的超量出现不良反应和功能障碍，导致患者不规则用药或中断治疗；体重大的患者可由于药物剂量相对不足，影响治疗效果。
（三）在部分地区，当患者体重轻或服药出现不良反应后，医生或患者将一次服用的板式组合药人为的分成两日服用或每日多次服用，或将其中的部分药物去掉使剂量减少，造成治疗方案不合理，甚至违背了联合用药的原则，导致耐药性肺结核产生的严重后果，特别是出现对异烟肼和利福平的耐药，最终导致患者治疗失败。
二、固定剂量复合制剂概述
（一）固定剂量复合制剂介绍
抗结核固定剂量复合制剂是将两种以上抗结核药物按一定的剂量配方制成的一种复方制剂。
世界卫生组织2009年基本药物目录中共收录了5类9种抗结核固定剂量复合制剂，其中每日服用的6种，包括1种四联药物组合、2种三联药物组合、3种两联药物组合；隔日服用的3种，包括1种三联药物组合和2种两联药物组合。
见下表。
药物组合
剂型
每日服用规格
隔日服用规格
HRZE
片剂
75mg+150mg+400mg+275mg
HR
片剂
75mg+150mg
150mg+300mg
60mg+60mg
150mg+150mg
HRE
片剂
75mg+150mg+275mg
HRZ
片剂
75mg+150mg+400mg
150mg+150mg+500mg
HE
片剂
150mg+400mg
（二）使用FDC的优点和注意事项
1、使用FDC的优点
（1）使用FDC可以明显提高患者依从性
患者依从性与治疗效果有很大关系，依从性差将直接导致治疗失败甚至产生耐药,有研究表明依从性与患者的性别、年龄、职业、婚姻状况、不良反应发生情况，以及医务人员有密切关系。
固定剂量复合制剂治疗肺结核的一个明显的优势是减少了单次服药的数量，特别是在强化期治疗阶段使用FDC会更加明显的提高患者的依从性和可接受性。
（2）使用FDC降低了严重不良反应的发生率
服用抗结核药物会产生不同程度的不良反应,尤以胃肠道反应、肝损害和神经系统不良反应为主。
使用FDC，患者服药量和片数按不同体重而定，可以按体重进行个体化治疗。
有研究表明，FDC引起的各种不良反应持续时间短,症状较轻，特别是因为药物不良反应导致停药的发生率大大降低。
（3）使用FDC可以预防耐药的发生
FDC由多种抗结核药物联合组成，同时考虑了不同体重患者的需要，保证了治疗方案的合理性，从而能够预防单一用药，和因严重不良反应导致的中断治疗,因此降低了治疗失败率和耐药的发生。
2、使用FDC的注意事项
（1）散装药的使用
虽然使用FDC降低了严重不良反应的发生率，但仍有约5%的患者在治疗过程中需要使用散装抗结核药品进行替换，这种情况在TB/HIV患者当中可能更为多见（当同时使用氨硫脲时）。
因此在结防机构储存一定数量的散装抗结核药品是必要的。
对于患有肾衰竭、肝脏疾病等患者同样可以使用FDC，关于药物不良反应的观察和处理等内容详见第五章。
（2）使用FDC不能替代直接面试下的督导化疗
直接面视下的督导化疗（DOT）是DOTS策略的重要内容之一，要求患者在督导员直接面视下服药，保证患者按时服用正确的药品。
由于上述的各种优点，使用FDC可以提高DOTS的实施质量，但决不能将FDC作为DOT的替代。
（3）详细了解FDC的使用方法
在给病人使用FDC前，应仔细阅读FDC使用说明书，详细了解FDC的使用方法，避免错误用药。
三、推广使用抗结核FDC的计划
一旦决定开始使用FDC，可能会遇到一系列的问题，因此需要制定一个详细的实施计划，可以先在省内开展试点，总结经验并逐步推广使用。
（一）需要具备的条件
1、药品的持续不间断供应
建立持续不间断的药品供应体系，是遏制结核病策略中的重要部分，是结核病预防控制工作的基本条件。
因此，使用FDC必须首先有高质量、充足的药品来源保证，了解FDC市场，这就要求在计划之初必须考虑到使用FDC所增加的经费（每例患者约增加50%的费用）。
即便只是先在一两个地区试点使用，也必须考虑到FDC使用的持续性，因为一旦开始使用FDC，如果没有相关科学研究结果的支持就应该持续使用下去。
2、药品的需求测算方法
药品需求测算有患者数量测算方法和消耗量测算方法两种，对于FDC来说，年度需求测算应以患者数量测算方法为主，季度药品需求以消耗量测算方法为主。
FDC的使用考虑到了不同体重患者的需要，因此药品的需求测算也应考虑到不同体重患者所占比例。
另外，还要对使用的散装抗结核药品进行需求测算。
具体的需求测算方法详见第二章。
3、药品使用的过渡期
如何从使用板式组合药过渡到使用FDC，同时尽量避免板式组合药的浪费。
其中包括了相关培训、药品数量测算、库房条件改善等内容，可以通过小范围的试点获得经验。
4、库房条件的改善
使用FDC后，所需要的库存空间将增加约25%，同时FDC对温度的要求较板式组合药更严格，如不按照规定的温度储存，将可能生成新的物质，增加患者用药风险，因此改善库房的硬件设施是推广使用FDC的重要条件。
（二）实施步骤
1、计划阶段
一旦决定使用FDC，一个带有经费预算的推广使用计划是至关重要的。
需要考虑的问题包括：
各种类型患者总数、体重分布情况、了解各FDC品种市场供应情况和价格、质量保证等基本信息；经费缺口、经费来源；如何解决如不良反应的处理等可能出现的挑战；制定当地实施方案；保证FDC的长期使用计划等。
建议组织相关负责部门召开研讨会，讨论通过该计划，提交计划并获得政府的支持，只有实施计划获得了充分的政策支持才可以启动实施，保证FDC的使用能够顺利推广。
2、试点阶段
（1）试点地区的选择
建议选择工作基础较好的地区开始试点，包括当地相关负责人的支持、充足的人力资源、完善的药品供应管理系统等。
一旦选择了试点地区，应及时召集相关人员召开研讨会，使相关参与人员从计划开始即参与到工作当中。
（2）人员培训
对所有参与工作的人员进行培训，内容包括FDC的背景介绍、治疗方案、疗效观察和不良反应处理、库房管理和库存控制、药品申请和发放等，另外还要使所有人员明确试点的目的和预期产出。
（3）药品的需求测算
根据目前正在治疗患者的数量，测算板式组合药需求的数量，可由省级单位将剩余的药品统一调剂到其他地区。
测算FDC和散装抗结核药品的需求量，确定可以接收新药品的时间。
（4）需要收集的数据
试点的主要目的是为推广而收集基线资料，积累使用FDC的经验。
因此要特别注意收集以下信息：
患者依从性、严重不良反应发生率和换药率、患者二月末痰菌未转阴率、治愈率、不同体重人群所占比例。
3、推广阶段
成功实施试点以后，应尽快准备推广工作，将试点的成果及时应用到更广泛的地区当中，间隔时间过长可能会降低其他地区使用FDC的信心。
（1）后勤保障
在计划阶段已经获得了充分的政府支持，在此阶段应该根据市场供应情况、药品管理要求、推广相关活动等制定详细的经费需求计划，使推广工作得到有力的经费保障。
应根据FDC库房管理的相关要求建立合格的库房，并印制相关账本和表格等材料，相关要求详见第四章。
（2）完善相关技术手册
根据国家级下发的技术手册，并结合试点结果，完善本省FDC使用实施的方案。
逐级开展培训，必要时可以在试点地区建立教学示范区。
（3）测算药品需求
根据试点的结果，完善药品测算公式，测算本省FDC和散装抗结核药品的需求数量，对板式组合药的库存量进行预测，制定开始接收和使用FDC的时间。
同时应准备药品招标采购所需要的相关文件，采购方法详见第三章。
（4）监督和评价系统的建立
使用FDC后药品监测和督导的方法较板式组合药有一定的区别，具体方法详见第六章。
第二章药品选择与需求测算
药品选择是指根据《国家基本药物目录》，确定适当的抗结核药物用于结核病患者的临床治疗，从而保证患者用药安全、有效、经济、合理、方便的过程，是抗结核药品管理循环的重要环节。
一、FDC的选择
（一）国内上市的FDC
截至2009年10月底，国内上市的抗结核FDC共有4类7种规格，包括1种HRZE组合、3种HR组合、2种HRZ组合和1种HRE组合，详见表。
表国内上市FDC品种
药物组合
剂型
规格
HRZE
片剂
R150mg、H75mg、Z400mg、E275mg
HR
片剂
R150mg、H75mg
R300mg、H150mg
胶囊剂
R150mg、H75mg
R150mg、H100mg
R300mg、H150mg
HRZ
片剂
R120mg、H80mg、Z250mg
胶囊剂
R120mg、H80mg、Z250mg
R75mg、H50mg、Z250mg
HRE
片剂
R120mg、H120mg、E120mg
（二）推荐使用的FDC
根据《全国结核病防治规划实施工作指南》的要求，参照世界卫生组织（WHO）抗结核FDC相关技术规范，结合我国目前已上市的品种，选择适宜的抗结核FDC剂型和剂量。
强化期*使用4联固定剂量复合制剂（H75mg、R150mg、Z400mg、E275mg）；继续期使用2联固定剂量复合制剂（H100mg、R150mg/H150mg、R300mg/H75mg、R150mg）。
*注：
鉴于目前4联固定剂量复合制剂来源单一，在过渡期也可考虑使用3联固定剂量复合制剂（H80mg、R120mg、Z250mg）和乙胺丁醇组成强化期治疗方案。
二、药品需求测算
为保证抗结核FDC持续不间断供应，降低出现过期失效的风险，每年度各省级结防机构应在国家级的技术指导下，组织所辖市、县级，实施下年度药品需求测算工作，以尽早确定需求数量，及时开展下年度药品招标采购工作。
市、县级结核病防治机构做好抗结核药品合理的季度需求测算，是保证持续不间断药品供应体系的前提，是药品申请与发放的基础。
通过科学的测算，市、县级结防机构可以得到一个相对精确的季度申请数量，从而避免药品出现短缺或过期失效的情况。
（一）年度需求测算
抗结核FDC年度药品需求测算包括FDC和散装药品两部分内容。
抗结核FDC年度药品需求测算方法主要有两种：
消耗量测算法和患者数量测算法。
1、消耗量测算法
消耗量测算法是根据以往药品消耗情况预测下一年度药品需求的方法。
该方法需要有既往准确的药品消耗信息，同时当地患者发现数量平稳，否则测算的数量将与实际需求有较大出入。
测算公式：
需求数量＝平均月消耗量×12＋平均月消耗量×12×25％－现有库存量
注：
12为全年12个月，25％为增加的缓冲库存的比例
例如，2009年，某县级结防机构药品库存控制卡显示：
抗结核FDC-HRZE全年消耗量为6000（片或粒），散药利福平（R）全年消耗量为1200（片或粒），截至2010年药品需求测算时，该单位尚有抗结核FDC-HRZE600（片或粒），散药利福平（R）200（片或粒），则2010年该单位药品需求为：
HRZE（FDC）=（6000÷12）×12＋（6000÷12）×12×25％-600
=6900（片或粒）
R（散药）=（1200÷12）×12＋（1200÷12）×12×25％-200
=1300（片或粒）
2、患者数量测算法
（1）FDC
1）平均体重测算法
即根据每年国家级下达的肺结核患者发现任务数量和当地患者平均体重，测算药品需求数量。
按照当地患者平均体重计算每例患者所需FDC，同时根据各省不同情况增加1个月的缓冲库存量。
测算公式（如当地对结核性胸膜炎免费治疗，参照下面的公式计算，强化期服药60次，继续期服药300次）：
①HRZE
需求数量＝（N1＋N2＋N3）×60×每日服药片数+N1×γ1×30×每日服药片数+N2×γ2×30×每日服药片数+（N1＋N2＋N3）×30×每日服药片数－现有库存量
式中：
N1为初治涂阳患者数；N2为复治涂阳患者数；N3为初治涂阴患者数；γ1为初治涂阳患者2月末痰菌未阴转的比例；γ2为复治涂阳患者2月末痰菌未阴转的比例。
“60”为强化期服药次数，“30”为涂阳患者2月末痰菌未阴转患者增加一月强化期服药次数。
最后“30”为增加缓冲库存1个月时的服药次数。
②HR
需求数量＝（N1＋N3）×120×每日服药片数＋N2×180×每日服药片数+（N1＋N2＋N3）×30×每日服药片数－现有库存量
式中：
N1为初治涂阳患者数；N2为复治涂阳患者数；N3为初治涂阴患者数。
“120”为初治患者继续期服药次数，“180”为复治患者继续期服药次数。
“30”为增加缓冲库存1个月时的服药次数。
例如，2010年，某县级结防机构患者发现任务数分别为：
初治涂阳100例，复治涂阳10例，初治涂阴20例。
以往监测结果显示，该地患者平均体重显示每日服用4粒抗结核FDC为宜，初治涂阳患者2月末痰菌未阴转率为10%，复治涂阳患者2月末痰菌未阴转率为20%，截至2010年药品需求测算时，该单位尚有抗结核FDC-HRZE600（片或粒），抗结核FDC-HR200（片或粒）则2010年该单位各种药品需求为：
HRZE需求数量＝（100+10+20）×60×4+100×10%×30×4+10×20%×30×4+（100+10+20）×30×4-600
＝31200+1200+240+15600-600
＝47640（片或粒）
HR需求数量＝（100＋20）×120×4＋10×180×4+（100+10+20）×30×4-200
＝57600+7200+15600-200
＝80200（片或粒）
2）体重分级测算法
按照患者任务数量和当地不同体重患者所占比例可以更为准确的计算药品需求，但关于患者体重的数据较难获得。
2008年，国家结核病预防控制中心在黑、豫、渝、浙四省市试点时，获得如下体重分级数据，可供地域临近省份参考。
省份
≤37Kg
38kg～54Kg
55kg～70Kg
≥71kg
黑龙江
3.86%
35.74%
55.03%
5.37%
河南
0.94%
40.89%
52.84%
5.33%
重庆
2.22%
73.59%
22.98%
1.21%
浙江
3.25%
52.85%
40.65%
3.25%
省份
≥50Kg
＜50Kg
黑龙江
78.02%
21.98%
河南
78.19%
21.81%
重庆
65.12%
34.88%
浙江
69.51%
30.49%
测算公式：
（患者的体重分级可参考药品使用说明书）
①HRZE
需求数量＝｛N1×〔（A30-37×60×2+A30-37×γ1×30×2）+（A38-54×60×3+A38-54×γ1×30×3）+（A55-70×60×4+A55-70×γ1×30×4）+（A71×60×5+A71×γ1×30×5）〕+N2×〔（A30-37×60×2+A30-37×γ2×30×2）+（A38-54×60×3+A38-54×γ2×30×3）+（A55-70×60×4+A55-70×γ2×30×4）+（A71×60×5+A71×γ2×30×5）〕+N3×（A30-37×60×2+A38-54×60×3+A55-70×60×4+A71×60×5）｝×（100%+25%）-现有库存
式中：
N1为初治涂阳患者数；N2为复治涂阳患者数；N3为涂阴患者数；γ1为初治涂阳患者2月末痰菌未阴转的比例；γ2为复治涂阳患者2月末痰菌不阴转的比例；A30-37：
30-37Kg患者比例；A38-54：
38-54Kg患者比例；A55-70：
55-70Kg患者比例；A71：
大于等于71Kg患者比例；“60”为强化期服药次数，“30”为涂阳患者2月末痰菌未阴转患者增加一月强化期服药次数；“2、3、4、5”为不同体重患者的服药片数。
②HR
体重＜50Kg患者HR需求数量＝{（N1+N3）×A＜50×每日服药片数×120+N2×A＜50×每日服药片数×180}×（100%+25%）-现有库存
体重≥50Kg患者HR需求数量＝{（N1+N3）+A≥50×每日服药片数×120）+N2×A≥50×每日服药片数×180）}×（100%+25%）-现有库存
式中：
N1为初治涂阳患者数；N2为复治涂阳患者数；N3为涂阴患者数；A＜50为体重小于50Kg患者比例；A≥50为体重大于等于50Kg患者比例。
例如，2010年，黑龙江省某县级结防机构患者发现任务数分别为：
初治涂阳100例，复治涂阳10例，初治涂阴20例。
以往监测结果显示，初治涂阳患者2月末痰菌未阴转率为10%，复治涂阳患者2月末痰菌未阴转率为20%，截至2010年药品需求测算时，该单位尚有抗结核FDC-HRZE600（片或粒），抗结核FDC-HR（H100mg、R150mg）100（片或粒），抗结核FDC-HR（H150mg、R300mg）100（片或粒），若患者体重分级数据参考正文中“2008年，国家结核病预防控制中心在黑、豫、渝、浙四省市试点时，获得如下体重分级数据”，则2010年该单位各种抗结核FDC需求为：
HRZE需求数量＝｛100×〔（3.86%×60×2+3.86%×10%×30×2）+（35.74%×60×3+35.74%×10%×30×3）+（55.03%×60×4+55.03%×10%×30×4）+（5.37%×60×5+5.37%×10%×30×5）〕+10×〔（3.86%×60×2+3.86%×20%×30×2）+（3
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