第二节非甾体抗炎药doc.docx
《第二节非甾体抗炎药doc.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第二节非甾体抗炎药doc.docx（35页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
第二节非甾体抗炎药doc
第二节非甾体抗炎药
（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs）
•炎症是机体对感染的一种防御机制，主要表
现为红肿、疼痛等。
•本节所介绍的药物主要是用来治疗胶原组织
疾病，如：
风湿、类风湿性关节炎、红斑狼
疮和强直性脊髓炎等疾病的非甾体药物。
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建抗炎药物分类：
•水杨酸类：
长期和大量使用有胃肠道反应，
对造血和凝血系统有严重的不良反应。
•甾体类：
主要是一些糖皮质激素（强的松、
可的松等），具有良好的消炎作用，结构复
杂，副作用严重。
•非甾体抗炎药：
1940年，结构简单，安全性
好。
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建非甾体抗炎药的作用机制（P.349）
•抑制花生四烯酸的代谢。
•花生四烯酸（AA）是20个碳原子的不饱和
脂肪酸，绝大多数结合在细胞膜的磷脂中，
细胞内、外游离的AA都很少。
当细胞膜受
到某种刺激（如炎性刺激）时，AA会被释
放出来。
•AA是生物合成一系列炎症因子，如：
前列
腺素（PGs）、血栓素（TXs）、白三烯
（LTs）等的重要前体。
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建细胞膜磷脂AA
环内过氧化物
PGs
具有扩张血管，
增加疼痛的作用
TXs
具有提高血管张
力和血小板凝聚
能力的作用
LTs
具有增强血管通
透性，扩大炎症
范围的作用
环氧合酶
脂
氧
酶
炎症因子
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建非甾体抗炎药分类：
•吡唑酮类
•邻氨基苯甲酸类
•吲哚乙酸类
•芳基烷酸类
•其他类（苯并噻唑类）
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建羟布宗［吡唑酮类］
（Oxyphenbutazone）
•4-丁基-1-（4-羟基
苯基）-2-苯基-3,5-
吡唑烷二酮
•3,5-吡唑烷二酮类
抗炎药
1.结构及命名
N
N
O
O
OH
1
2
3
4
5
4'
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建2.羟布宗的理化性质：
•白色结晶性粉末；
•无臭，味苦；
•几乎不溶于水，溶于有机溶剂；
•易溶于NaOH和Na2CO3溶液。
N
N
O
O
OH
1
2
3
4
5
4'
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建3.吡唑酮类药物的发展历程
（1）：
1.氨基比林解热镇痛作用
强于安替比林；
2.都会引起白细胞减少和
粒细胞缺乏症等严重的副
作用，相继被各国淘汰。
3.安乃近水溶性大，仍然
会引起粒细胞缺乏症。
N
O
N
HO
H
N
N
O
N
N
O
HO
HO
O
H
H
N
H
N
N
N
O
N
S
ONa
O
O
安替比林氨基比林安乃近
喹啉吗啡
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建3.吡唑酮类药物的发展历程
（2）：
N
N
O
O
1
2
3
4
5
N
N
O
O
1
2
3
4
5
O
N
N
S
O
O
1
2
3
4
5
O
N
N
O
O
OH
1
2
3
4
5
4'
保泰松
羟布宗
γ－保泰松磺吡酮
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建•作用类似于氨基比林，解热镇痛作用较
弱，但有较好的消炎抗风湿作用，
•并有促进尿酸排泄作用，这被认为是关
节炎治疗的一大突破。
•临床上用于类风湿性关节炎、痛风。
•但它有胃肠道副作用和过敏反应，对肝
和血相有不良影响
保泰松
N
N
O
O
1
2
3
4
5
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建3.吡唑酮类药物的发展历程
（2）：
N
N
O
O
1
2
3
4
5
N
N
O
O
1
2
3
4
5
O
N
N
S
O
O
1
2
3
4
5
O
N
N
O
O
OH
1
2
3
4
5
4'
保泰松
羟布宗
γ－保泰松磺吡酮
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建羟布宗
•1961年发现
•保泰松的体内代谢产物
•具有消炎抗风湿作用，而且毒性较
低，副作用较小。
N
N
O
O
1
2
3
4
5
N
N
O
O
OH
1
2
3
4
5
4'
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建磺吡酮
•消炎抗风湿作用比保泰松弱，
•但有较强的排除尿酸作用，
•用于治疗痛风和风湿性关节炎。
N
N
O
O
1
2
3
4
5
N
N
S
O
O
1
2
3
4
5
O
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建γ－酮保泰松
•γ－酮保泰松的作用和磺吡酮类似。
•用于治疗痛风和风湿性关节炎。
N
N
O
O
1
2
3
4
5
N
N
O
O
1
2
3
4
5
O
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建3.吡唑酮类药物的发展历程
（2）：
N
N
O
O
1
2
3
4
5
N
N
O
O
1
2
3
4
5
O
N
N
S
O
O
1
2
3
4
5
O
N
N
O
O
OH
1
2
3
4
5
4'
保泰松
羟布宗
γ－保泰松磺吡酮
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建4.3，5－吡唑烷二酮类抗炎作用
与化合物酸性的关系：
•3，5－吡唑烷二酮类的抗炎作用和化合物酸
性有密切关系。
•酸性增强则抗炎作用减弱，但可以显著增加
对尿酸的排泄作用，用于预防、治疗痛风。
•痛风病人体内的尿酸浓度过高。
N
H
NH
O
HO
R
N
H
NH
O
RO
+H
+
_
N
H
NH
O
O
-
R
+H
+
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建非甾体抗炎药分类：
•吡唑酮类
•邻氨基苯甲酸类
•吲哚乙酸类
•芳基烷酸类
•其他类（苯并噻唑类）
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建甲芬那酸［邻氨基苯甲酸类］[P.370]
（MefenamicAcid）
•2-[（2,3-二甲基苯基）
氨基]苯甲酸
•甲灭酸
•邻氨基苯甲酸类消
炎镇痛药的代表。
COOH1.结构及命名
NH
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建甲芬那酸
•采用生物电子等排原理，以氮原子代
替水杨酸的氧原子的衍生物。
COOH
OH
COOH
NH
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建2.甲芬那酸的Me-Too药物：
甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸
COOH
NH
ClCl
COOH
NH
F
F
F
COOH
NH
Cl
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建甲芬那酸
•N－芳核上的邻位取代基使芳核离开邻氨基
苯甲酸的平面，该类药物的两个疏水性芳核
呈现非平面排列，而且这种非平面的结构可
能更适合于抗炎受体。
COOH
NH
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建甲氯芬那酸
•甲氯芬那酸的结构中由于位阻的关系，使苯
环与邻氨基苯甲酸不能共平面，它的抗炎活
性是甲芬那酸的25倍。
COOH
NH
COOH
NH
ClCl
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建3.甲芬那酸的理化性质：
•白色或类白色结晶性粉末，
•味微苦，无臭。
•在乙醚中略溶，乙醇、氯仿微溶，水中不
溶。
COOH
NH
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建4.甲芬那酸的药理作用：
•具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治
疗风湿性和类风湿性关节炎。
•与水杨酸类药物比较没有明显优势，副作
用较多，主要是胃肠道障碍如：
恶心、呕
吐、腹泻、食欲不振等，还能引起粒性白
细胞缺乏症、血小板减少性紫癜以及神经
系统症状（头痛、倦睡）。
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建非甾体抗炎药分类：
•吡唑酮类
•邻氨基苯甲酸类
•吲哚乙酸类
•芳基烷酸类
•其他类（苯并噻唑类）
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建吲哚美辛［吲哚乙酸类］
（Indomethacin）
•1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸
N
O
O
OH
O
Cl
1
2
3
4
5
1.结构及命名
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建2.吲哚美辛的理化性质：
[了解]
•类白色或微黄色结晶
性粉末；
•几乎无臭，无味；溶
于丙酮，略溶于乙
醚、乙醇、氯仿和甲
醇，微溶于苯，几乎
不溶于水；
•溶于氢氧化钠溶液
（成钠盐）。
N
O
O
OH
O
Cl
1
2
3
4
5
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建3.吲哚美辛的体内代谢：
5－位去甲
基衍生物羧基葡萄糖
醛酸结合物
N
O
O
OH
O
Cl
1
2
3
4
5
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建4.吲哚美辛的稳定性：
（了解）
•在室温下空气中稳定，但对光线敏感，水溶液
在PH2～8时稳定，可以被强酸和强碱水解。
N
O
O
OH
O
Cl
1
2
3
4
5
ClCOOH
N
H
O
O
OH
1
2
3
4
5
N
H
O
1
2
3
4
5
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建5.吲哚美辛的药理作用：
•强力的镇痛消炎药，药效作用是保泰松的2.5
倍，镇痛作用为阿司匹林的10倍。
•口服吸收迅速，用于治疗风湿性和类风湿性
关节炎，但毒副作用较严重。
•现已研究证实，吲哚美辛的作用机制是抑制
PG的生物合成，而不是对抗5－羟色胺。
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建6.吲哚乙酸类药物的发展历程
（1）：
3－位羧基是抗炎活性必须，抗炎活性强度与
其酸性强度成比例，酸性强抗炎活性增大。
N
H
HO
NH2
1
2
3
4
5
O
OH
N
H
HONH2
1
2
3
4
5
N
H
O
OH
1
2
3
4
N5
O
O
OH
O
Cl
1
2
3
4
5
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建6.吲哚乙酸类药物的发展历程
（2）：
•利用插烯原理，在羰基和苯环之间引入乙烯键
•吲哚拉辛仍然有效。
吲哚拉辛（Indolacin）
N
O
O
OH
O
Cl
1
2
3
4
5
N
O
O
OH
1
2
3
4
5
O
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建6.吲哚乙酸类药物的发展历程（3）：
•利用电子等排原理，用－C＝代替氮原子，
造到了茚酸衍生物舒林酸。
•抗炎效果是吲哚美辛的1／2，镇痛效果略
强，但酸性仍然较强（PKa=4.7）。
舒林酸（Sulindac）
N
O
O
OH
O
Cl
1
2
3
4
5
F
O
OH
1
2
3
4
5
S
O
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建舒林酸
•舒林酸是一个前药，在体内经肝代谢还原成为活性代
谢物甲巯基产物，它经肾脏排泄，因此较慢，所以
起效持久，虽然作用不如吲哚美辛强，但副作用较
轻、耐受性好，长期服用不易引起肾坏死等特点。
F
O
OH
1
2
3
4
5
S
O
F
O
OH
1
2
3
4
5
S
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建7.吲哚美辛的合成路线：
OCH3
NH2
1.NaNO2
/HCl
2.SnCl
2
OCH3
NH
NH2
CH3CHO
OCH3
NH
N
ClCOCl
N
H3CO
N
N
O
Cl
HCl
H3CO
N
NH2
O
Cl
CH3COCH2CH2COOH
H3PO4
/heat
TM.
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建非甾体抗炎药分类：
•吡唑酮类
•邻氨基苯甲酸类
•吲哚乙酸类
•芳基烷酸类
•其他类（苯并噻嗪类）
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建布洛芬［α－芳基丙酸衍生物］
（Ibuprofen）
•α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸
•异丁苯丙酸
OH
O
*
1.结构及命名
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建2.布洛芬的理化性质：
•白色结晶性粉末，有异臭，无味。
•不溶于水，易溶于乙醇、乙醚等，易溶于
氢氧化钠及碳酸钠溶液中。
•具有一个手性碳原子。
OH
O
*
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建布洛芬的立体异构体：
•由于药物在体内对酶的抑制作用，跨膜转移过程，
以及与受体结合过程，都与药物的立体化学有关，
因此药物的立体异构体在生理活性、毒性、体内分
布及代谢方面都有差异。
•这类药物通常（S）-（+）-异构体活性比（R）-异构体高。
•布洛芬（S）-异构体活性比（R）-异构体强28倍。
•（R）－异构体在消化道中可以被酶转变成（S）
体。
但是这种代谢转化过程与病人的机体条件有
关，个人差异较大。
•布洛芬目前一般仍用消旋体（R/S）给药。
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建3.布洛芬的药理作用：
•消炎作用与阿司匹林、保泰松类似，较萘普
生和非诺洛芬差，但副作用相应较小，对
肝、肾及造血系统无明显副作用，尤其是胃
肠道副作用小。
•适用于不能耐受阿司匹林或保泰松的病人。
•用于风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、
强直性脊椎炎、神经炎及咽喉炎等。
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建4.芳基烷酸类药物的发展历程
（1）：
•吲哚乙酸和萘乙酸等芳基乙酸类化合物
具有抗炎作用。
•构效关系研究表明：
在芳环上增加疏水基团
可以使抗炎作用增强。
N
H
O
OH
1
2
3
4
5
OH
O
吲哚乙酸萘乙酸
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建4.芳基烷酸类药物的发展历程
（2）：
•4－异丁基苯乙酸是该类化合物中首先应
用于临床的抗炎镇痛药物（1966年）。
•对肝脏有一定毒性。
（使谷草转氨酶增高）
OH
O
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建4.芳基烷酸类药物的发展历程（3）：
•在乙酸基的α－碳原子上引入甲基，限制了
羧基的自由旋转，使它的构型适合于受体和
有关酶结合，增强抗炎活性。
•布洛芬不但消炎作用增强，而且毒性有所
降低，为临床常见的镇痛消炎药。
OH
O
OH
O
*
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建4.芳基烷酸类药物的发展历程（4）：
•将布洛芬分子中的α－甲基用乙基取代，得到
布替布芬，
•抗炎作用与布洛芬相似，而致溃疡作用较轻。
OH
O
*
OH
O
*
布替布芬
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建4.芳基烷酸类药物的发展历程（5）：
•在芳环的间位引入F－，Cl－等吸电子取代基，抗炎
活性增强。
•氟比洛芬：
抗炎活性＝5。
（吲哚美辛＝1；布洛芬
＝1／10）
•氟原子间位取代基的存在，也有利于另一个疏水性的
芳基与苯环非共平面，有利于和受体的结合。
OH
O
*
F
氟比洛芬
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建4.芳基烷酸类药物的发展历程（6）：
•在芳环的间位引入第二个疏水性的平面。
•非诺洛芬抗炎活性1／10，酮洛芬抗炎活性1.5。
•酮洛芬若用消旋体给药，在体内只有10％的（R）体可以转
化，因此近年来已经开发出（S）体供临床使用，作为消炎镇
痛药，（R）体可以用于牙周病的骨质损耗，用于牙膏。
非诺洛芬酮洛芬
OH
O
*
O
OH
O
O
*
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建4.芳基烷酸类药物的发展历程（7）：
•芳环的对位也可以用芳基、杂环和脂环等
取代。
参见P367。
•萘普生可以看作是C3和C4的双取代物，
抗炎活性较强（＝1）。
（S）体的活性强
于（R）体35倍，目前以（S）－（＋）－
异构体上市供临床使用。
萘普生
OH
O
*
H3CO
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建5.布洛芬的合成路线：
［P.369］
CH2=CHCH3
Na-C
CH3COCl
AlCl
3
O
ClCH2COOC2H5
NaOC2H5
O
COOC2H5
1）NaOH
2）HCl
CHO
1）AgNO3
/OH
-
2）HCl
OH
O
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建萘普生［α－芳基丙酸衍生物］
（Naproxen）
•（+）-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸
•S（＋）－异构体活性强于（R）体35倍。
•白色结晶性粉末，无臭；溶于乙醇、氯仿，
不溶于水；Mp.153~158℃；比旋度：
＋
63～68.5°。
O
OH
O
H
*
1.结构及命名
2.理化性质：
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建3.萘普生的药理作用：
•具有良好的抗风湿能力，抑制PG生物合成
能力是阿司匹林的12倍，保泰松的10倍，
布洛芬的3～4倍，但弱于吲哚美辛。
O
OH
O
H
*
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建萘普酮［萘普生前药］
（Nabumetone）
在体内被代谢
成6－甲氧基萘
乙酸而激活。
O
O
萘普酮
O
OH
O
6－甲氧基萘乙酸
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建萘普酮
•非酸性非甾体抗炎药，
•在体内被代谢成6－甲氧基萘乙酸而激活。
•6－甲氧基萘乙酸能在关节中有效抑制PG的
生物合成，而萘普酮在胃粘膜中不能影响PG
环氧化酶的活性，因此几乎没有胃粘膜刺激
作用，和其他非甾体抗炎药相比，胃肠道刺
激作用最小。
•这是前药设计的一个成功范例。
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建双氯芬酸钠［芳基烷酸类、苯乙酸衍生物］
（DichlofenacSodium）
•2-[（2,6-二氯苯基）氨基]苯乙酸
•1974年首先在日本上市，而后
在120多个国家上市。
•淡黄色结晶，无臭；易溶于
水、乙醇；水溶液PH为7.68。
COONa
NH
ClCl
1.结构及命名
2.理化性质：
PDF文件使用"pdfFactoryPro"试用版本创建3.双氯芬酸钠的药理作用：
•具有抗炎、镇痛和解热功能。
•镇痛活性是吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40
倍；解热作用是吲哚美辛的2倍，阿司匹林的
350倍；消炎作用强于氟芬那酸和甲芬那酸。
•副作用较小，服用剂量小（25mg／次），对
心血管系统和中枢神经系统无影响。
•适用于治疗类风湿
升级会员 