第二节非甾体抗炎药doc.docx

1、第二节非甾体抗炎药doc第二节 非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs） 炎症是机体对感染的一种防御机制，主要表现为红肿、疼痛等。 本节所介绍的药物主要是用来治疗胶原组织疾病，如：风湿、类风湿性关节炎、红斑狼疮和强直性脊髓炎等疾病的非甾体药物。PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 抗炎药物分类： 水杨酸类：长期和大量使用有胃肠道反应，对造血和凝血系统有严重的不良反应。 甾体类：主要是一些 糖皮质激素（强的松、可的松等），具有良好的消炎作用，结构复杂，副作用严重。 非甾体抗炎药：1940年，结构简单，安全性好。PDF 文件使用

2、 pdfFactory Pro 试用版本创建 非甾体抗炎药的作用机制(P.349) 抑制花生四烯酸的代谢。 花生四烯酸（AA）是20个碳原子的不饱和脂肪酸，绝大多数结合在细胞膜的磷脂中，细胞内、外游离的AA都很少。当细胞膜受到某种刺激（如炎性刺激）时，AA会被释放出来。 AA是生物合成一系列炎症因子，如：前列腺素（PGs）、血栓素（TXs）、白三烯（LTs）等的重要前体。PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 细胞膜磷脂 AA环内过氧化物PGs具有扩张血管，增加疼痛的作用TXs具有提高血管张力和血小板凝聚能力的作用LTs具有增强血管通透性，扩大炎症范围的作用环氧合酶脂氧酶

3、炎症因子PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 非甾体抗炎药分类： 吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类 吲哚乙酸类 芳基烷酸类 其他类（苯并噻唑类）PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 羟布宗吡唑酮类（Oxyphenbutazone） 4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮 3,5-吡唑烷二酮类抗炎药1. 结构及命名NNOOOH123454PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 2.羟布宗的理化性质： 白色结晶性粉末； 无臭，味苦； 几乎不溶于水，溶于有机溶剂； 易溶于NaOH和Na2CO3溶液。NNOOOH123

4、454PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 3.吡唑酮类药物的发展历程（1）：1.氨基比林解热镇痛作用强于安替比林；2.都会引起白细胞减少和粒细胞缺乏症等严重的副作用，相继被各国淘汰。3.安乃近水溶性大，仍然会引起粒细胞缺乏症。NONHOHNNONNOHOHOOHHNHNNNONSONaOO安替比林 氨基比林 安乃近喹啉 吗啡PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 3.吡唑酮类药物的发展历程（2）：NNOO12345NNOO12345ONNSOO12345ONNOOOH123454保泰松羟布宗保泰松 磺吡酮PDF 文件使用 pdfFactory P

5、ro 试用版本创建 作用类似于氨基比林，解热镇痛作用较弱，但有较好的消炎抗风湿作用， 并有促进尿酸排泄作用，这被认为是关节炎治疗的一大突破。 临床上用于类风湿性关节炎、痛风。 但它有胃肠道副作用和过敏反应，对肝和血相有不良影响保泰松NNOO12345PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 3.吡唑酮类药物的发展历程（2）：NNOO12345NNOO12345ONNSOO12345ONNOOOH123454保泰松羟布宗保泰松 磺吡酮PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 羟布宗 1961年发现 保泰松的体内代谢产物 具有消炎抗风湿作用，而且毒性较低，副

6、作用较小。NNOO12345NNOOOH123454PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 磺吡酮 消炎抗风湿作用比保泰松弱， 但有较强的排除尿酸作用， 用于治疗痛风和风湿性关节炎。NNOO12345NNSOO12345OPDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 酮保泰松 酮保泰松的作用和磺吡酮类似。 用于治疗痛风和风湿性关节炎。NNOO12345NNOO12345OPDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 3.吡唑酮类药物的发展历程（2）：NNOO12345NNOO12345ONNSOO12345ONNOOOH123454保泰松羟

7、布宗保泰松 磺吡酮PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 4. 3，5吡唑烷二酮类抗炎作用与化合物酸性的关系： 3，5吡唑烷二酮类的抗炎作用和化合物酸性有密切关系。 酸性增强则抗炎作用减弱，但可以显著增加对尿酸的排泄作用，用于预防、治疗痛风。 痛风病人体内的尿酸浓度过高。NHNHOH ORNHNHOR O+ H+_NHNHOO-R+ H+PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 非甾体抗炎药分类： 吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类 吲哚乙酸类 芳基烷酸类 其他类（苯并噻唑类）PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 甲芬那酸邻氨基苯甲酸类P

8、.370（Mefenamic Acid） 2-(2,3-二甲基苯基)氨基苯甲酸 甲灭酸 邻氨基苯甲酸类消炎镇痛药的代表。COOH 1. 结构及命名NHPDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 甲芬那酸 采用生物电子等排原理，以氮原子代替水杨酸的氧原子的衍生物。COOHOHCOOHNHPDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 2. 甲芬那酸的Me-Too药物：甲氯芬那酸 氟芬那酸 氯芬那酸COOHNHCl ClCOOHNHFFFCOOHNHClPDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 甲芬那酸 N芳核上的邻位取代基使芳核离开邻氨基苯甲酸

9、的平面，该类药物的两个疏水性芳核呈现非平面排列，而且这种非平面的结构可能更适合于抗炎受体。COOHNHPDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 甲氯芬那酸 甲氯芬那酸 的结构中由于位阻的关系，使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，它的抗炎活性是甲芬那酸的25倍。COOHNHCOOHNHCl ClPDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 3. 甲芬那酸的理化性质： 白色或类白色结晶性粉末， 味微苦，无臭。 在乙醚中略溶，乙醇、氯仿微溶，水中不溶。 COOHNHPDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 4. 甲芬那酸的药理作用： 具有较强的消炎

10、镇痛作用，临床上用于治疗风湿性和类风湿性关节炎。 与水杨酸类药物比较没有明显优势，副作用较多，主要是胃肠道障碍如：恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，还能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜以及神经系统症状（头痛、倦睡）。PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 非甾体抗炎药分类： 吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类 吲哚乙酸类 芳基烷酸类 其他类（苯并噻唑类）PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 吲哚美辛吲哚乙酸类（Indomethacin） 1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸NOOOHOCl123451. 结构及命名PDF 文件

11、使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 2. 吲哚美辛的理化性质：了解 类白色或微黄色结晶性粉末； 几乎无臭，无味；溶于丙酮，略溶于乙醚、乙醇、氯仿和甲醇，微溶于苯，几乎不溶于水； 溶于氢氧化钠溶液（成钠盐）。NOOOHOCl12345PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 3. 吲哚美辛的体内代谢：5位去甲基衍生物 羧基葡萄糖醛酸结合物NOOOHOCl12345PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 4. 吲哚美辛的稳定性：（了解） 在室温下空气中稳定，但对光线敏感，水溶液在PH28时稳定，可以被强酸和强碱水解。NOOOHOCl12345

12、Cl COOHNHOOOH12345NHO12345PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 5. 吲哚美辛的药理作用： 强力的镇痛消炎药，药效作用是保泰松的2.5倍，镇痛作用为阿司匹林的10倍。 口服吸收迅速，用于治疗风湿性和类风湿性关节炎，但毒副作用较严重。 现已研究证实，吲哚美辛的作用机制是抑制PG的生物合成，而不是对抗5羟色胺。PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 6.吲哚乙酸类药物的发展历程（1）：3位羧基是抗炎活性必须，抗炎活性强度与其酸性强度成比例，酸性强抗炎活性增大。NHHONH212345OOHNHHO NH212345NHOOH1

13、234N 5OOOHOCl12345PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 6.吲哚乙酸类药物的发展历程（2）： 利用插烯原理，在羰基和苯环之间引入乙烯键 吲哚拉辛仍然有效。吲哚拉辛（Indolacin）NOOOHOCl12345NOOOH12345OPDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 6.吲哚乙酸类药物的发展历程（3）： 利用电子等排原理，用C代替氮原子，造到了茚酸衍生物 舒林酸。 抗炎效果是吲哚美辛的12，镇痛效果略强，但酸性仍然较强（PKa=4.7）。舒林酸（Sulindac）NOOOHOCl12345FOOH12345SOPDF 文件使用

14、 pdfFactory Pro 试用版本创建 舒林酸 舒林酸是一个前药，在体内经肝代谢还原成为活性代谢物 甲巯基 产物，它经肾脏排泄，因此较慢，所以起效持久，虽然作用不如吲哚美辛强，但副作用较轻、耐受性好，长期服用不易引起肾坏死等特点。FOOH12345SOFOOH12345SPDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 7. 吲哚美辛的合成路线：OCH3NH21.NaNO2/ HCl2.SnCl2OCH3NHNH2CH3CHOOCH3NHNCl COClNH3CONNOClHClH3CONNH2OClCH3COCH2CH2COOHH3PO4/ heatTM.PDF 文件使用

15、pdfFactory Pro 试用版本创建 非甾体抗炎药分类： 吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类 吲哚乙酸类 芳基烷酸类 其他类（苯并噻嗪类）PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 布洛芬芳基丙酸衍生物（Ibuprofen） -甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸 异丁苯丙酸OHO*1. 结构及命名PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 2.布洛芬的理化性质： 白色结晶性粉末，有异臭，无味。 不溶于水，易溶于乙醇、乙醚等，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。 具有一个手性碳原子 。OHO*PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 布洛芬的立体异构体

16、： 由于药物在体内 对酶的抑制作用，跨膜转移过程，以及与受体结合过程，都与药物的立体化学有关，因此药物的立体异构体在生理活性、毒性、体内分布及代谢方面都有差异。 这类药物通常(S)-(+)-异构体活性比(R)-异构体高。 布洛芬(S)-异构体活性比(R)-异构体强28倍。 （R）异构体在消化道中可以被酶转变成（S）体。但是这种代谢转化过程与病人的机体条件有关，个人差异较大。 布洛芬目前一般仍用消旋体（R/S）给药 。PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 3.布洛芬的药理作用： 消炎作用与阿司匹林、保泰松类似，较萘普生和非诺洛芬差，但副作用相应较小，对肝、肾及造血系统无明

17、显副作用，尤其是胃肠道副作用小。 适用于不能耐受阿司匹林或保泰松的病人。 用于风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎及咽喉炎等。PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 4.芳基烷酸类药物的发展历程（1）： 吲哚乙酸和萘乙酸 等芳基乙酸类化合物具有抗炎作用。 构效关系研究表明：在芳环上增加疏水基团可以使抗炎作用增强。NHOOH12345OHO吲哚乙酸 萘乙酸PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 4.芳基烷酸类药物的发展历程（2）： 4异丁基苯乙酸是该类化合物中首先应用于临床的抗炎镇痛药物（1966年）。 对肝脏有一定毒性。（使谷草转氨

18、酶增高）OHOPDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 4.芳基烷酸类药物的发展历程（3）： 在乙酸基的碳原子上引入甲基，限制了羧基的自由旋转，使它的构型适合于受体和有关酶结合，增强抗炎活性。 布洛芬不但消炎作用增强，而且毒性有所降低，为临床常见的镇痛消炎药。OHOOHO*PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 4.芳基烷酸类药物的发展历程（4）： 将布洛芬分子中的甲基用乙基取代，得到布替布芬， 抗炎作用与布洛芬相似，而致溃疡作用较轻。OHO*OHO*布替布芬PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 4.芳基烷酸类药物的发展历程（5

19、）： 在芳环的间位引入F，Cl等吸电子取代基，抗炎活性增强。 氟比洛芬：抗炎活性5。（吲哚美辛1；布洛芬110） 氟原子间位取代基的存在，也有利于另一个疏水性的芳基与苯环非共平面，有利于和受体的结合。OHO*F氟比洛芬PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 4.芳基烷酸类药物的发展历程（6）： 在芳环的间位引入第二个疏水性的平面。 非诺洛芬抗炎活性110，酮洛芬抗炎活性1.5。 酮洛芬若用消旋体给药，在体内只有10的（R）体可以转化，因此近年来已经开发出（S）体供临床使用，作为消炎镇痛药，（R）体可以用于牙周病的骨质损耗，用于牙膏。非诺洛芬 酮洛芬OHO*OOHOO*PD

20、F 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 4.芳基烷酸类药物的发展历程（7）： 芳环的对位也可以用芳基、杂环和脂环等取代。参见P367。 萘普生可以看作是C3和C4的双取代物，抗炎活性较强（1）。（S）体的活性强于（R）体35倍 ，目前以（S）（）异构体上市供临床使用。萘普生OHO*H3COPDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 5.布洛芬的合成路线：P.369CH2=CHCH3Na-CCH3COClAlCl3OClCH2COOC2H5NaOC2H5OCOOC2H51) NaOH2) HClCHO1) AgNO3/ OH-2) HClOHOPDF 文件使用

21、 pdfFactory Pro 试用版本创建 萘普生芳基丙酸衍生物（Naproxen） (+)-6-甲氧基-甲基-2-萘乙酸 S（）异构体活性强于（R）体35倍。 白色结晶性粉末，无臭；溶于乙醇、氯仿，不溶于水；Mp.153158；比旋度：6368.5。OOHOH*1. 结构及命名2. 理化性质：PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 3.萘普生的药理作用： 具有良好的抗风湿能力，抑制PG生物合成能力是阿司匹林的12倍，保泰松的10倍，布洛芬的34倍，但弱于吲哚美辛。OOHOH*PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 萘普酮萘普生前药（Nabumet

22、one）在体内被代谢成 6甲氧基萘乙酸 而激活。OO萘普酮OOHO6甲氧基萘乙酸PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 萘普酮 非酸性非甾体抗炎药， 在体内被代谢成 6甲氧基萘乙酸 而激活。 6甲氧基萘乙酸能在关节中有效抑制PG的生物合成，而萘普酮在胃粘膜中不能影响PG环氧化酶的活性，因此几乎没有胃粘膜刺激作用，和其他非甾体抗炎药相比，胃肠道刺激作用最小。 这是前药设计的一个成功范例。PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 双氯芬酸钠芳基烷酸类、苯乙酸衍生物 （Dichlofenac Sodium） 2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸 1974年首先在日本上市，而后在120多个国家上市。 淡黄色结晶，无臭；易溶于水、乙醇；水溶液PH为7.68。COONaNHCl Cl1. 结构及命名2. 理化性质：PDF 文件使用 pdfFactory Pro 试用版本创建 3.双氯芬酸钠的药理作用： 具有抗炎、镇痛和解热功能。 镇痛活性是吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍；解热作用是吲哚美辛的2倍，阿司匹林的350倍；消炎作用强于氟芬那酸和甲芬那酸。 副作用较小，服用剂量小（25mg次），对心血管系统和中枢神经系统无影响。 适用于治疗类风湿