联苯乙酸工艺设计.docx

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联苯乙酸工艺设计

制药工程课程设计

题目30T/a联苯乙酸车间工艺设计

专业XXX

班级XXXXXXX

学生姓名XXX

指导教师XXX

一、设计任务及意义………………………………………3

●任务……………………………………………………3

●意义……………………………………………………3

二、产品信息………………………………………………3

●产品介绍………………………………………………3

●产品性状………………………………………………4

●产品用途………………………………………………4

●相关药物………………………………………………5

三、生产方法和工艺流程…………………………………5

●工艺流程确定…………………………………………5

●工艺详述……………………………………………..13

●原料及中间体性质…………………………………..14

●工艺流程图………………………………………..…20

四、物料衡算……………………………………………..21

●生产批次计算………………………………..………21

●投料……………………………………………………22

●物料初步衡算…………………………………………23

●过程物料衡算…………………………………………24

五、设备计算……………………………………………....32

●反应釜等的计算………………………………………32

●高位槽等的计算……………………………………....38

●泵的选型………………………………………………41

六、人员配备………………………………………………44

七、安全生产制度…………………………………………44

八、附录……………………………………………………47

●附录一…………………………………………………47

●附录二…………………………………………………48

一、设产品信息

●任务

年产30吨联苯乙酸车间工艺设计

●意义

联苯乙酸是合成联苯乙酸乙酯、联苯乙酰吡啶等中间体的重要原料。

它是非甾体消炎药联苯丁酮酸的活性代谢物，具有较强消炎镇痛作用和良好的透皮性能，对解除关节炎、肌肉疼痛具有速效、高效和安全的特点。

临床适用于变形性关节病，肩周炎，腱鞘炎，肌肉痛，外伤后肿胀等症状的治疗，含有联苯乙酸的凝胶剂、液体制剂、巴布剂在国外市场上已有销售，随着人口老龄化的加剧，国内外市场对该药的需求呈逐年上升趋势。

我国目前生产联苯乙酸的工艺路线存在不少问题，反应步骤多、生产成本大、生产收率小，所使用的试剂虽然经过反复筛选，但仍然对环境有不小的影响，工艺也比较复杂。

本设计工作通过优化联苯乙酸合成的工艺条件，选定合适的反应设备，实现企业的利润最大化，减少对环境的损害，妥善解决社会的医药难题。

因此本设计工作有着重大的意义。

二、产品信息

●产品介绍

产品名称：

4-联苯乙酸

产品别名：

4-二苯基乙酸;联苯-4-乙酸;联苯乙酸;4-联苯基乙酸,98+%;4-联苯单乙酸;4-联苯基乙酸;4-二苯乙酸

英文名称：

4-Biphenylaceticacid

英文别名：

Biphenyl-4-AceticAcid;Felbinac;4-PhenylphenylaceticAcid;4-Carboxymethylbiphenyl;4-Biphenylaceticacid;[1,1'-Biphenyl]-4-AceticAcid;P-BiphenylaceticAcid

结构式：

CAS号：

5728-52-9

分子式：

C14H12O2

分子量：

212.24

●产品性状

白色结晶粉末，无臭。

熔点163-165℃

●产品用途

联苯乙酸是合成联苯乙酸乙酯、联苯乙酰吡啶等中间体的重要原料。

它是非甾体消炎药联苯丁酮酸的活性代谢物，具有较强消炎镇痛作用和良好的透皮性能，对解除关节炎、肌肉疼痛具有速效、高效和安全的特点。

临床适用于变形性关节病，肩周炎，腱鞘炎，肌肉痛，外伤后肿胀等症状的治疗，含有联苯乙酸的凝胶剂、液体制剂、巴布剂在国外市场上已有销售，随着人口老龄化的加剧，国内外市场对该药的需求呈逐年上升趋势。

●相关药物

联苯乙酸凝胶、联苯乙酸搽剂等

三、生产方法和工艺流程

●工艺流程确定

1.Friedel-Crafts酰基化—催化还原反应

Friedel-Crafts酰基化-催化还原反应,如图所示。

以联苯为起始原料，先经酰化反应再经还原、水解，最后在碘和红磷的作用下合成联苯乙酸，最终收率70%。

此反应路线收率尚可，但是反应步骤多，耗时长，整个反应需要三十多个小时，且操作过程比较繁琐。

2.联苯与氯乙酸反应

联苯与氯乙酸反应如图所示。

此路线用联苯和氯乙酸在氧化铁作催化剂，溴化钾作助催化剂的条件下反应合成联苯乙酸，收率25%。

此反应步骤简单，仅一步反应即合成了联苯乙酸，但是产率过低。

3.氯甲基化—格氏反应

氯甲基化-格氏反应如图所示。

此路线以联苯为起始原料经氯甲基化反应再通过制成格式试剂，最后与二氧化碳反应，酸化后得到联苯乙酸，最终收率45.45%。

此反应中有两处需要严格控制反应温度，一个是氯甲基化反应，另一个是格式试剂与二氧化碳反应。

另外制备格式试剂时需用到无水乙醚，存在安全隐患用时需谨慎。

总的来说，此合成路线条件要求较为苛刻。

4.氯甲基化—氰化反应

氯甲基化-氰化反应如图所示。

此反应亦是通过联苯的氯甲基化反应得到氯甲基联苯，后通过氰化钠取代再酸化得联苯乙酸，总收72.1%。

用亚铁氰化钾替代氰化钠进行上述反应，得到了良好的产率。

此合成路线用环境友好试剂亚铁氰化钾作为氰化试剂，以

Cu（OAc）2/DMF为催化体系催化氯代烃的氰基化反应合成联苯乙酸，收率82%。

此方法回避了剧毒的氰化钠，亚铁氰化钾中的6个CN-均可与卤素交换，在反应中用量不多，不会造成对环境的污染但不足之处在于氰化反应需在无水条件下进行，需氮气保护，否则产率较低。

从联苯氯苄一步合成了联苯乙酸，收率80%。

此反应避免了氰化反应，但是反应要在一个大气压的一氧化碳的条件下进行24h，时间稍长。

5.Friedel-Crafts酰基化Willgerodt-Kindler反应

Friedel-Crafts酰基化Willgerodt-Kindler反应如图所示。

反应以联苯为起始原料，与醋酐发生傅克酰基化反应生成联苯乙酮，后经Willgerodt-Kindler反应生成联苯乙酸，产率65.7%。

此路线步骤相对简单，收率尚可，只是酰化一步用到了极易燃二硫化碳，给反应带来了安全隐患。

李泽晨用二氯甲烷代替了易燃的二硫化碳，总收率63.6%。

6.联苯与α-烷硫基—氯乙酸酯酰化反应

联苯与α-烷硫基-氯乙酸酯酰化反应如图所示。

联苯与α-烷硫基-氯乙酸酯进行傅克反应，而后通过还原水解生成联苯乙酸，产率79%。

此反应步骤短，产率较高，但是用于反应的硫化物不易制备，无疑会增加生产成本。

7.联苯与磺酰氧基乙酸酯酰化反应

联苯与磺酰氧基乙酸酯酰化反应如图所示。

此方法是联苯与取代的磺酰氧基乙酸酯经傅克反应生成联苯乙酸乙酯，再经水解酸化得联苯乙酸，收率70%。

8.苯乙腈为起始原料

如图所示，此反应以苯乙腈为起始原料，经硝化、还原、偶联、水解四步反应合成联苯乙酸，收率27.6%。

此路线步骤多，收率低。

9.Suzuki反应合成联苯乙酸

如图所示，采用苯硼酸与对溴苯乙酸乙酯通过Suzuki偶联反应合成联苯乙酸乙酯，后者水解得到联苯乙酸，收率78.3%。

反应步骤少，产率较高，用于Suzuki反应的催化剂Pd（PPh3）4对空气和潮气敏感，反应在回流温度下、氮气保护中进行，条件较为苛刻。

另外，原料对溴苯乙酸乙酯不易获得，其极性与产物极性相似，不易除去，产物的纯化困难。

利用Suzuki反应合成联苯乙酸研究较多的是用对溴苯乙酸与苯硼酸在新型催化剂的作用下一步合成联苯乙酸，产率在79-99%不等。

以苯硼酸和对溴苯乙酸为原料一步合成了联苯乙酸，收率89%。

此反应在空气中室温下进行，操作简便，产率高，是一条比较好的合成联苯乙酸的路线。

但原料对溴苯乙酸价格较贵，生产成本高，另一关键问题是如何降低催化剂的成本。

为了降低成本，有些研究者尝试用对氯苯乙酸与苯硼酸反应进行联苯乙酸的合成，但是产率相对不高50-80%。

10.Suzuki偶联Willgerodt-Kindler反应

如图所示，此反应用苯硼酸与对溴苯乙酮通过Suzuki反应得到联苯乙酮，再经Willgerodt-Kindler反应生成联苯乙酸，总收率40%。

此工艺路线步骤少，原料都是基本的有机化工产品，易于获得，在此路线中THF取代了经典Suzuki反应中的介质苯，降低了毒性但是催化剂对空气和水敏感，操作条件较为苛刻。

11.钾盐与卤苯反应

如图所示，此反应利用钾盐在液氨中紫外灯的照射下一步反应合成联苯乙酸，收率73%。

反应中的原料较贵，需要寻求价廉易得的原料降低合成成本。

12.有机锌试剂与卤代物反应

如图所示，此反应用有机锌试剂合成联苯乙酸，最终产率63%。

此方法独特，有机锌化合物的获得也相对简单，但是反应中用到了对于空气和潮气敏感的催化剂，反应时间也相对较长。

综上所述：

Suzuki偶联Willgerodt-Kindler反应是比较理想的工业生产工艺流程。

一，此反应中的原料都是基本的有机工业原料，廉价易得；二，反应第一步为偶联反应，且总步骤只有两步，同时根据文献资料，偶联收率90%左右，第二步Willgerodt-Kindler反应采用李泽晨工艺收率可以提高到70%左右，而溶剂可以回收利用，所以综合原子利用率比较高，符合绿色化学概念是今后发展方向；三，反应流程简单，方便控制。

四,综合收率63%,收益较好

●工艺详述：

联苯-4-乙酮的合成

在经氮气吹扫后并保持其继续流通的条件下，将对溴苯乙酮（9.8g，0.05mol）、30mL四氢呋喃和四（三苯基膦）合钯（0.6g，0.5mmol）加入50mL烧瓶，室温下搅拌10min后，再加入20%过量的苯硼酸（7.26g，0.06mol）以及K2CO3（2g，14.5mmol），开始加热至60℃左右，并保持反应系统有氮气一直流通。

两小时后，停止加热。

冷至室温后，在冰-水冷却下，小心加入浓盐酸中和反应液到pH值为7，然后减压蒸馏除去四氢呋喃，残留液用乙醚（4×15mL）萃取，合并萃取得到的乙醚溶液，用无水硫酸镁干燥,滤去干燥剂并旋转蒸乙醚后，得白色结晶状粉末9.5g。

收率为89.6%。

，mp116℃～118℃（文献：

116℃～118℃）。

吗啉硫代酰甲基联苯的合成

在50mL的圆底烧瓶中加入上步反应制得的联苯乙酮（3.92g，0.02mol）、沉降硫（1.05g，0.033mol）和吗啉（6.5g，0.075mol），加热至回流,搅拌8h。

反应毕，降温到80℃,加入甲醇（25mL），继续搅拌0.5h，过滤，冷却滤液，析出结晶；抽滤分离出此结晶，

联苯-4-乙酸的合成

50mL的圆底烧瓶中加入上步产物，加入70%乙醇30mL和50%的NaOH溶液10mL的混合溶液，加热至回流,搅拌6h。

反应结束经减压回收乙醇后，残留液体加入20ml水，用5％的盐酸调节pH=9,再用活性炭脱色,滤液继续用5％的盐酸调节pH=2，此时有白色固体析出，抽滤得粗品联苯乙酸。

用水重结晶，得白色晶体，2.7g（63%），mp163℃～165℃（文献：

163℃～165℃）。

●原料及中间体性质

产品名称：

4-溴苯乙酮

英文名称：

4'-Bromoacetophenone

结构式：

CAS号：

99-90-1

分子式：

C8H7BrO

分子量：

199.04

产品性质：

白色片状结晶。

熔点51℃，沸点255.5℃（97.9kPa），130℃（1.46kPa），117℃（0.93kPa）。

溶于乙醇、乙醚、冰醋酸、苯、二硫化碳和石油醚，不溶于水。

易随水蒸气挥发。

用作医药中间体

产品名称：

苯硼酸

英文名称：

Phenylboronicacid

结构式：

CAS号：

98-80-6

分子式：

C6H7BO2

分子量：

121.93

产品性质：

白色斜方晶体，在水和苯等溶剂中溶解度不大，易溶于乙醚和甲醇。

熔点:

216-219℃。

用于Suzuki偶联反应。

产品名称：

联苯-4-乙酮

英文名称：

4-Acetylbiphenyl

结构式：

CAS号：

92-91-1

分子式：

C14H12O

分子量：

196.24

产品性质：

白色固体结晶。

熔点116-118℃。

抗炎剂联苯乙酸的中间体。

●化学试剂性质

试剂名称：

四氢呋喃

英文名称：

Tetrahydrofuran（THF）

结构式：

分子式：

C4H8O

分子量：

72.11

试剂性质：

无色透明液体，有乙醚气味。

与水、醇、酮、苯、酯、醚、烃类混溶。

易燃液体，与空气混合可爆;在空气中能形成可爆的过氧化物。

中毒。

试剂名称：

四（三苯基膦）合钯

英文名称：

Trtrakis（Triphenylphosphine）Palladium

分子式：

Pd[P（C6H5）3]4

分子量：

1155.58

试剂性质：

黄色晶体，熔点100~105℃，115℃分解。

空气中不稳定。

易溶于苯，溶于二氯甲烷和氯仿，微溶于丙酮，四氢呋喃和乙腈。

试剂名称：

碳酸钠

分子式：

Na2CO3

分子量：

105.99

产品性质：

常温下为白色无气味的粉末或颗粒，有吸水性。

试剂名称：

乙醚

分子式：

C4H10O

分子量：

74.12

试剂性质：

无色易挥发的流动液体，有芳香气味。

具有吸湿性，味甜。

溶于乙醇、苯、氯仿及石油，微溶于水。

易燃液体，中毒。

闪点（℃）：

-45；爆炸下限（%）：

1.9；引燃温度（℃）：

160；爆炸上限（%）：

36.0；最小点火能（mJ）：

0.33灭火剂：

抗溶性泡沫、干粉、二氧化碳、砂土。

试剂名称：

无水硫酸镁

分子式：

MgSO4

分子量：

120.36

试剂性质：

吸水较快，且为中性化合物，对各种有机物均不起化学反应

试剂名称：

沉降硫

试剂性质：

淡黄色。

熔点约117摄氏度。

试剂名称：

吗啉

分子式：

C4H9NO

分子量：

87.12

试剂性质：

常温下是一种无色油状液体，能与水、丙酮、醚、苯、醇、乙二醇和油类混溶，有吸湿性和氨味，可随水蒸汽挥发。

中毒。

试剂名称：

甲醇

分子式：

CH4O

分子量：

32.04

试剂性质：

无色、透明、易燃、易挥发的有毒液体。

相对密度0.792（20/4℃），熔点-97.8℃，沸点64.5℃，闪点12.22℃，自燃点463.89℃，蒸气密度1.11，蒸气压13.33KPa（100mmHg21.2℃），蒸气与空气混合物爆炸极限6～36.5%（体积比），能与水、乙醇、乙醚、苯、酮、卤代烃和许多其他有机溶剂相混溶。

低毒。

试剂名称：

氮气

分子式：

N2

分子量：

28

试剂性质：

无色无味的气体，且通常无毒

●工艺流程图

四、物料衡算

●生产批次计算

联苯-4-乙酮的合成工段

通氮气20min,加料0.5h,搅拌10min,加热1.5h,反应2h,冷却1h,酸化1h,蒸馏2h,萃取2h,过滤1h,干燥4h,蒸馏2h,出料0.5h,

总计18h

吗啉硫代酰甲基联苯的合成工段

加料0.5h,加热1.5h,反应8h,冷却1h,反应0.5h,冷却结晶4h,过滤1h,出料0.5h

总计17h

联苯-4-乙酸的合成工段

加料0.5h,加热1.5h,反应6h,酸化0.5h,脱色1h,过滤1h,酸化0.5h,过滤1h,重结晶4h,过滤1h,干燥4h,出料0.5h

总计21.5h

所以设定每天生产一批,年产30t,一年300工作日,即一年生产300批,每批100Kg,即100Kg/天=100Kg/批。

●投料

1.联苯-4-乙酮合成

联苯-4-乙酮合成

收率:

0.896

对溴苯乙酮

9.8g

50mmol

THF

30ml

369.9mmol

Pd（PPh3）4

0.6g

0.5mmol

苯硼酸

7.26g

60mmol

K2CO3

2g

14.5mmol

乙醚

60ml

577.6mmol

2.联苯乙酸合成

联苯乙酸合成

收率:

0.703

联苯乙酮

3.92g

20mmol

沉降硫

1.05g

33mmol

吗啉

6.5g

75mmol

甲醇

25ml

617mmol

70%乙醇

30ml

50%NaOH

10ml

●物料初步衡算

联苯乙酸合成收率:

0.703

M联苯乙酸=30T/a*1000/300=100Kg/d=0.471Kmol/d

M联苯乙酮=0.471/0.703=0.670Kmol/d=131.48Kg/d

M沉降硫=0.670*33/20=1.105Kmol/d=35.36Kg/d

M吗啉=0.670*75/20=2.51Kmol/d=218.67Kg/d

M甲醇=0.670*617/20=20Kmol/d=808L/d=640.8Kg/d

M70%乙醇=808*30/25=970L/d=834.2Kg/d

M50%NaOH=808*10/25=323.2L/d=492.97Kg/d

联苯-4-乙酮合成收率:

0.896

M对溴苯乙酮=0.670/0.896=0.748Kmol/d=148.8Kg/d

MPd（PPh3）4=0.748*0.5/50=0.00748Kmol/d=8.64Kg/d

M苯硼酸=0.748*60/50=0.8976Kmol/d=109.44Kg/d

MTHF=0.748*369.9/50=5.534Kmol/d=399.06Kg/d

M乙醚=0.748*577.6/50=8.641Kmol/d=640.47Kg/d

MK2CO3=0.748*14.5/50=0.217Kmol/d=22.99Kg/d

●过程物料衡算

1.反应釜1

假设所有损失集中suzuki，收率为0.896，此后收率为100%

进料

出料

对溴苯乙酮148.8Kg/d

THF399.06Kg/d

Pd（PPh3）48.64Kg/d

苯硼酸109.44Kg/d

K2CO322.99Kg/d

总计：

688.93Kg/d

联苯乙酮131.48Kg/d

苯硼酸偶联及脱硼36.481Kg/d

对溴苯乙酮15.475Kg/d

THF399.06Kg/d

Pd（PPh3）48.64Kg/d

KBr+KOB（OH）2+CO297.794Kg/d

总计：

688.93Kg/d

2.蒸馏塔1

假设溶剂回收率为80%，所以回收THF319.23Kg/d；对溴苯乙酮在蒸发过程中挥发。

进料

出料

联苯乙酮131.48Kg/d

THF399.06Kg/d

苯硼酸偶联及脱硼36.481Kg/d

对溴苯乙酮15.475Kg/d

Pd（PPh3）48.64Kg/d

KBr+KOB（OH）2+CO297.794Kg/d

总计：

688.93Kg/d

联苯乙酮131.48Kg/d

Pd（PPh3）48.64Kg/d

苯硼酸偶联及脱硼36.481Kg/d

KBr+KOB（OH）288.319Kg/d

总计：

264.92Kg/d

回收THF319.23Kg/d

损失THF79.812Kg/d

对溴苯乙酮15.475Kg/d

CO29.548Kg/d

总计：

424.065Kg/d

总计：

688.93Kg/d

3.离心机1

萃取。

在离心机中加入乙醚，进行萃取、洗涤、过滤操作

回收催化剂。

进料

出料

联苯乙酮131.48Kg/d

Pd（PPh3）48.64Kg/d

苯硼酸偶联及脱硼

36.481Kg/d

KBr+KOB（OH）288.319Kg/d

乙醚640.47Kg/d

总计：

905.39Kg/d

乙醚层

水层

联苯乙酮131.48Kg/d

乙醚640.47Kg/d

总计：

771.95Kg/d

苯硼酸偶联及脱硼

36.481Kg/d

Pd（PPh3）48.64Kg/d

KBr+KOB（OH）288.319Kg/d

总计：

133.44Kg/d

总计：

905.39Kg/d

干燥，过滤。

假设加入无水硫酸镁为液体的5%（W/V）

过滤出无水硫酸镁回收

进料

出料

联苯乙酮131.48Kg/d

乙醚640.47Kg/d

无水硫酸镁40Kg/d

总计;811.95Kg/d

回收无水硫酸镁40Kg/d

少许水（不计入重量）

总计：

40

联苯乙酮131.48Kg/d

乙醚640.47Kg/d

总计：

771.95Kg/d

总计;811.95Kg/d

4.蒸馏塔2

假设溶剂回收率为80%，所以回收乙醚521.367Kg/d

进料

出料

联苯乙酮131.48Kg/d

乙醚640.47Kg/d

总计：

771.95Kg/d

联苯乙酮131.48Kg/d

总计：

131.48Kg/d

回收乙醚512.367Kg/d

损失乙醚128.094

总计：

649.461Kg/d

总计;771.95Kg/d

5.反应釜2

假设所有损失集中在此步缩合反应中，收率为0.703，此后收率为100%

进料

出料

联苯乙酮131.48Kg/d

沉降硫35.36Kg/d

吗啉218.67Kg/d

甲醇640.8Kg/d

总计;1026.31Kg/d

对吗啉硫代酰甲基联苯138.12Kg/d

联苯乙酮39.05Kg/d

吗啉177.637Kg/d

甲醇640.8Kg/d

沉降硫20.288Kg/d

水8.478Kg/d

总计：

1026.31Kg/d

6.离心机2

分离出沉降硫回收

进料

出料

吗啉硫代酰甲基联苯138.12Kg/d

联苯乙酮39.05Kg/d

吗啉177.637Kg/d

甲醇640.8Kg/d

沉降硫20.288Kg/d

水8.478Kg/d

总计：

1026.31Kg/d

吗啉硫代酰甲基联苯138.12Kg/d

联苯乙酮39.05Kg/d

吗啉177.637Kg/d

甲醇640.8Kg/d

水8.478Kg/d

总计：

1006.022Kg/d

沉降硫20.288Kg/d

总计：

20.288Kg/d

总计：

1026.31Kg/d

7.结晶器（反应釜3）

进料

出料

吗啉硫代酰甲基联苯138.12Kg/d

联苯乙酮39.05Kg/d

吗啉177.637Kg/d

甲醇640.8Kg/d

水8.478Kg/d

总计：

1006.022Kg/d

吗啉硫代酰甲基联苯138.12Kg/d

联苯乙酮39.05Kg/d

吗啉177.637Kg/d

甲醇640.8Kg/d

水