第六章蛋白质分子构象10学时汇编.docx
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第六章蛋白质分子构象10学时汇编
第六章：
蛋白质分子构象（10学时）
第一节：
概述（pp191-192）
一、蛋白质结构层次（pp191-191）
蛋白质分子的结构层次：
一级结构→二级结构→超二级结构→结构域→三级结构→四级结构
1．一级结构（primarystructure）：
又称化学结构，指的是蛋白质分子中氨基酸的排列顺序，包括组成一个蛋白质分子的多肽链的数目和多肽链中氨基酸的精确序列两个重要方面。
2．二级结构（secondarystructure）：
指的是多肽链主链骨架中若干肽段各自沿着某个轴盘旋或折叠，并以氢键维持，从而形成有规律的构象（空间结构）。
如α-螺旋、β-折叠、β-转角等。
目前认为上述看法排除了多肽链中的无规卷曲和非氢键的规则结构，是不全面的。
3．超二级结构（supersecondarystructure）：
指的是蛋白质分子中的一些二级结构单元，在空间进一步聚集、组合在一起，形成的一种高于二级低于三级结构的新的空间层次。
常见的超二级结构有αα、βcβ、βαβ、βββ等。
4．结构域（domain）：
指的是由超二级结构形成的紧密、稳定，而且在蛋白质分子构象上明显可分的区域。
一般由50-400个氨基酸组成，它们分别担负蛋白质分子的不同功能，是蛋白质分子的生物功能实体。
5．三级结构（tertiarystructure）：
指的是一条多肽链在二级结构的基础上，由于其顺序相隔较远的氨基酸残基侧链的互相作用（氢键、疏水键、范德华力、离子键、配位键、二硫键），而进行范围广泛盘旋和折叠，从而产生特定的不规则的球状结构。
6．四级结构（quarternarystructure）：
指的是各个亚基（亚单位）在多聚蛋白中的空间排布及亚基的互相作用。
二、构象和构型的区别（pp191-191）
两个易于混淆的概念：
1．构型（configuration）：
指的是：
在立体异构体中，取代原子或基团在空间里的取向。
一个碳原子和四个不同的基团相连时，只有两种不同的空间排列。
这两种不同的空间结构称为不同的构型（α-、β-构型）。
如果没有共价键的断裂和生成，这两种构型是不能互变的。
构成蛋白质的氨基酸都是α-构型氨基酸。
2．构象（conformation）：
指的是：
当单键旋转时，分子中的基团或原子可能形成不同的空间排列，这些不同的空间排列，称为不同的构象。
这种空间位置的改变，并不涉及共价键的断裂和生成。
多肽链空间结构改变不涉及共价键的断裂和生成，仅仅涉及次级键的断裂和生成，因此蛋白质的空间结构属于构象。
三、研究构象的必要性（pp191-192）
构象是理解蛋白质结构和功能关系的基础。
例如：
胰凝蛋白酶的His-57、Asp-102、丝Ser-195，在空间构象中很接近，构成活化中心，对了解蛋白质功能非常重要；但是，如果我们只了解它的一级结构，就无法理解：
在一级结构上相距甚远的这三个氨基酸残基为什么能够共同催化底物化学反应。
四、
蛋白质构象研究进展（pp192-192）
两个发展时期：
1．30年代~1959年：
研究对象：
各种纤维蛋白。
研究方法：
X射线衍射图。
研究成就：
提出蛋白质立体化学原理、开始建立结构模型（α螺旋模型）；
2．1959年至今：
研究对象：
各种种蛋白质分子构象，主要为结构复杂的结晶球蛋白。
研究方法：
制备蛋白质单晶、运用0.2nm分辨率的X射线衍射结构分析法等。
研究成就：
提出六级结构的理论、研究出多达300~400种蛋白质分子构象、初步揭示了蛋白质构象与功能的关系。
第二节：
多肽链立体结构原理（pp192-197）
一、肽单位平面结构（pp192-194）
㈠基本概念：
提前教室画图
1．多肽链（polypeptidechain）：
2．氨基酸残基（amino-acidresidue）：
3．肽键（peptidebond）：
4．侧链（sidechain）：
5．主链骨架（mainchainbackbone）：
6．肽单位（peptideuint），又称为肽平面、酰胺平面：
㈡肽单位的特征：
1．肽键特征：
C―N①部分双键性质，不能自由旋转；②键长0.1325nm。
2．刚性平面：
肽单位上的6个原子都位于同一平面上。
3．反式排布：
多肽链上决大多数肽单位，其C=O和N―H键都是反式排布的，既在肽平面中，两个Cα碳位于对角线的位置、O和H位于对角线的位置。
反式构型的能量比顺式构型低，故结构稳定。
（脯氨酸例外）
4．键长和键角：
（见194页）
5个键长：
N―H：
0.1nmC=O：
0.124nmC―N：
0.1325nm
N―Cα：
0.1455nmCα―C：
0.153nm
5个键角：
NCαC：
111oCαCO：
120.5oCαCN：
116o
OCN：
123.5oCNCα:
121o
二、二面角（pp194-195）
1．概念：
（见194页图6-2：
做模型）
每个Cα都位于两个肽单位的交线上，它是上一个肽平面的终点，又是下一个肽平面的起点。
由于连接两个肽平面的共价键（Cα2―N1和Cα2―C2）都是单键，可以围绕键轴自由旋转，使两个肽平面在空间相对位置的发生变化。
⑴φ[fai]角：
指的是：
上一个肽平面围绕Cα2―N1单键键轴的旋转角度。
⑵ψ[psai]角：
指的是：
下一个肽平面围绕Cα2―C2单键键轴的旋转角度。
⑶二面角（φ,ψ）：
指的是：
φ和ψ构象角，以及它们的相对位置。
二面角可以在0o±180o的范围内变动。
194页图6-2：
（φ,ψ）=（180o，180o）多肽链主骨架充分伸展。
⑷ω[omiga]角：
肽键（C1―N1或C2―N2）发生的小幅度扭转的角度。
2.有关规定：
⑴关于φ：
当Cα2―C2与N1―H1呈反式排布时，规定φ=0o；
当Cα2―C2与N1―H1呈顺式排布时，规定φ=180o
⑵关于ψ：
当Cα2―N1与C2=O2呈反式排布时，规定ψ=0o；
当Cα2―N1与C2=O2呈顺式排布时，规定ψ=180o
⑶关于“+”“-”号：
从Cα2看：
单键（Cα2―C2或Cα2―N1）沿顺时针方向旋转，用“+”表示；从Cα2看：
单键（Cα2―C2或Cα2―N1）沿逆时针方向旋转，用“-”表示。
⑷关于ω：
当Cα2―C2与Cα3―N2呈顺式排布时，规定ω=0o；
当Cα2―C2与Cα3―N2呈反式排布时，规定ω=180o
三、拉氏构象图（pp195-197）
1．限制相邻两个肽单位空间构象的因素：
（见图6-3：
提前教室画图）
⑴相邻原子之间的空间障碍：
在相邻的两个肽平面上，两个羰基氧原子、两个亚氨基氢原子、或者羰基氧原子与亚氨基氢原子之间，会发生空间障碍。
⑵R侧链的性质：
Cα―C和Cα―N会受到R侧链空间结构的阻碍，其影响程度取决于R侧链的性质。
由于各种各样的空间障碍，真正能够存在的构象是为数有限的。
2．非键合原子之间的最小接触距离（nm）
60年代，Ramachandran（拉氏）等人针对构象中所遇到的空间阻碍问题，作了近似处理。
他们把原子看成简单的硬球，根据范得华半径计算，确定了非键合原子之间的最小接触距离（见表6-1）。
上行为计算值，下行为测定值。
C
N
O
H
C
0.32
（0.30）
0.29
（0.28）
0.28
（0.27）
0.24
（0.22）
N
0.27
（0.26）
0.27
（0.26）
0.24
（0.22）
O
0.27
（0.26）
0.24
（0.22）
H
0.20
（0.19）
3．拉氏构象图（见196页图6-4，提前教室画图）
拉氏等人为了确定相邻的二肽单位之间可能存在的空间构象，根据非键合原子之间的最小接触距离的原理制作了“拉氏构象图”（见图6-4）。
在拉氏构象图中，φ值作横坐标，ψ值作纵坐标。
（从-180o到180o）
⑴允许区：
拉氏构象图上的实线封闭区，在此区域内，成对二面角（φ,ψ）所决定的主链骨架的构象是允许的，例如：
右手α-螺旋、平行β-折叠、反平行β-折叠、胶原三股螺旋的空间构象。
在允许区，非键合原子之间的距离≥最小接触距离，两原子之间没有斥力，构象的能量状态最低，因此二肽单位的构象最稳定。
⑵完全不允许区：
拉氏构象图上的虚线以外的广大区域，在此区域内，成对二面角（φ,ψ）所决定的主链骨架的构象，是完全不允许的，例如图6-3所表明的二面角（φ=180o,ψ=0o），两个羰基氧原子的接触距离太小；二面角（φ=0o,ψ=180o），两个亚氨氢原子的接触距离太小。
在完全不允许区，非键合原子之间的距离小于极限值（比最小接触距离还小0.01-0.02nm），两原子之间产生很大的斥力，构象的能量很高，因此构象不稳定，不能存在。
⑶部分允许区（又称为“临界限制区”）：
拉氏构象图上的虚线封闭的区域，在此区域内，成对二面角（φ,ψ）所决定的主链骨架的构象，是部分允许的，例如：
310-螺旋、π-螺旋、左手α-螺旋等。
在部分允许区，非键合原子之间的距离小于最小接触距离，但是大于极限值，因此这样的构象不够稳定。
4．R侧链对拉氏构象图的影响
R侧链对拉氏构象图有很大的影响。
例如：
如果多肽链的组成为：
⑴甘氨酸（Gly）：
允许区占构象图的61%；
⑵丙氨酸（Ala）：
允许区占构象图的23%；
⑶缬氨酸（Val）异亮氨酸（Ile）：
允许区更小。
5．拉氏构象图的可靠性和局限性
⑴可靠性：
13种球蛋白的2500个二面角的数据分析，拉氏图基本上是可靠的；
⑵局限性：
甘氨酸（Gly）和天冬酰胺（Asn）的二面角常偏离允许区很远。
第三节：
二级结构（pp197-206）
新概念：
由多肽链骨架中各个肽段所形成的规则的或无规则的构象，就是二级结构。
一、螺旋结构（pp197-200）
㈠概述：
1．螺旋构象：
多肽链主链骨架围绕轴一圈一圈地上升，所形成的螺旋式构象。
2．整数螺旋：
每一圈螺旋所包含的氨基酸残基是整数（如：
3个残基）；
非整数螺旋：
每一圈螺旋所包含的氨基酸残基是非整数（如：
3.6个残基）。
3．左手螺旋（left-handedhelix）和右手螺旋（right-handedhelix）。
4．氢键：
由主链骨架的=C=O基氧原子和=N-H基的氢原子形成，是维持螺旋结构的作用力。
5．螺旋构象的分类：
按照氢键形成的不同方式，分为：
α-系螺旋和γ-系螺旋
⑴α-系螺旋
1概念：
在α-系螺旋中每一个氢键所封闭的环是：
2常见的类型：
2.27-螺旋：
310-螺旋：
3.613-螺旋：
又称“α-螺旋”
4.416-螺旋：
又称“π-螺旋”
③通式SN:
S为每圈所包含的氨基酸残基数；N为氢键封闭环内的原子数。
④α-系螺旋封闭环本身的原子数计算通式：
3n+4,（n=1,2,3,……）
式中n：
为主链骨架上=C=O基氧原子跨越的肽单位数目，n=（N-4）/3。
⑵γ-系螺旋
①概念：
在γ-系螺旋中每一个氢键所封闭的环是：
②常见的类型：
5.117-螺旋，又称“γ-螺旋”
③γ-系螺旋封闭环本身的原子数计算通式：
3n+5,（n=1,2,3,……）
式中n：
为主链骨架上=N-H基氢原子跨越的肽单位数目，n=（N-5）/3。
㈡α-螺旋（α-helix）
1．概念：
即3.613-螺旋，属于非整数螺旋。
2．结构特征：
①长度特征：
螺距=0.54nm,残基高度=0.15nm,螺旋半径：
0.23nm。
②角度特征：
φ角均为-57o,ψ角均为-47o。
③螺旋特征：
呈右手α-螺旋：
能量最低，是所有螺旋构象中最稳定的螺旋构象。
（左手α-螺旋：
仅在嗜热菌蛋白酶中发现一例。
）
④氢键取向：
α-螺旋氢键的取向与螺轴几乎平行。
⑤肽键全参与：
α-螺旋构象允许所有的肽键都能参与链内氢键的形成，相当稳定。
3．分布特征：
分布于大多数蛋白质之中。
4．R侧链：
①位置：
位于α-螺旋的外侧。
②对α-螺旋的影响：
♣赖（Lys）或天冬（Asp）、谷（Glu）：
带电荷多，连续出现时α-螺旋就不稳定。
♣甘（Gly）：
由于没有R侧链，没有约束，二面角（φ,ψ）取值范围广，形成α-螺旋的几率小。
连续存在，则不能形成α-螺旋。
♣脯（Pro）：
由于Pro残基没有=N-H基，不可能生成氢键，因此是α-螺旋构象的最大破坏者：
那里有脯氨酸，那里就不能形成α-螺旋构象。
但在N末端时例外。
5．非典型α-螺旋：
1典型α-螺旋：
上述的右手α-螺旋是典型的α-螺旋，表达为：
αII,
特征是：
N―H…O几乎位于一条直线上，结构紧凑。
2非典型α-螺旋：
表达为：
αII，
结构特征是：
N―H…O三个原子不是位于一条直线上，且距直线甚远。
能量与αII相差不大，但障碍了第二圈螺旋的形成。
故多出现在螺旋的末圈。
分布特征：
见于溶菌酶、胰岛素、肌红蛋白。
㈢310-螺旋和π-螺旋
1．310-螺旋：
⑴结构特征：
①整数螺旋；②残基高度0.2nm、螺旋半径0.19nm；③φ=-49o,ψ=-26o；④R侧链伸向螺旋外侧；⑤不够稳定，通常大约一圈。
⑵分布特征：
趋向于出现在N-末端或C-末端，在蛋白质中只少量存在。
2．π-螺旋：
又称4.416-螺旋
1结构特征：
①非整数螺旋；②残基高度0.11nm、螺旋半径0.28nm；③不够稳定。
2分布特征：
在蛋白质中极少存在，仅见于过氧化氢酶。
二、β―折叠股和β―折叠片（pp201-202）
㈠β―折叠股（β―sheetstrand）
1．结构特征：
主链中所有α―碳原子的二面角都取φ=-120±45o,ψ=+130±30o，从而使主链呈现周期性折叠构象（图6-8，提前教室画一半：
股）。
2．分布特征：
是其它二级结构的基础，例如β―折叠片、超二级结构。
㈡β―折叠片（β―pleatedsheet）
1．结构特征：
由两条或两条以上β―折叠股平行排布，以氢键相联系构成。
R侧链则交替位于片层两侧，为了避免相邻侧链间的空间障碍，主链骨架的片层形成折叠状。
2．分布特征：
β―折叠片是一种稳定的二级结构，广泛存在于各种蛋白质中。
3．分类：
（见201页图6-9提前教室画图）
⑴平行β―折叠片：
①两条肽股走向相同（即N末端在同一方向）；②φ=-119o,ψ=+113o；③重复距离为0.65nm；④两股之间交错形成氢键。
⑵反平行β―折叠片：
①两条肽股走向相反（即两N末端在不同方向）；②φ=-139o,ψ=+135o；③重复距离为0.7nm；④氢键与氢键之间有疏有密，彼此平行；⑤氢键N―H…O三个原子位于一条直线上，氢键结合力最强。
㈢β―折叠片的扭曲
1．结构特征：
折叠股与折叠股之间的氢键不是等长的，片层末端的氢键相对较长，中间的较短，在这种力的作用下，β―折叠片发生扭曲。
2．扭曲类型：
⑴马鞍型；⑵圆筒型。
3．分布特征：
扭曲的6股β―折叠分布与DNA深沟；扭曲的二股反平行β―折叠分布于DNA或RNA浅沟。
三、回折（pp203-203）
1．概念：
在多肽链中出现的180o转弯结构，称为回折（reverseturn）。
2．分类：
β―转角（β―Turn）和γ―转角（γ―Turn）
㈠β―转角
1．结构特征：
①组成：
由多肽链上四个连续的氨基酸组成；
②氢键：
由第一个肽单位的羰基氧原子与第三个肽单位的亚氨基氢原子构成；
③C1α与C4α之间的距离小于0.7nm；
④主链骨架以180o返回折叠。
2.分类：
（见图6-11）
分类
Φ2
Ψ2
Φ3
Ψ3
I型β―转角
-60o
-30o
-90o
0o
II型β―转角
-60o
120o
80o
0o
II型β―转角：
一般是不稳定的，只有第三个氨基酸残基是甘氨酸时才稳定。
3．分布特征：
多分布于球蛋白分子表面，多数由亲水氨基酸残基组成。
㈡γ―转角
1．结构特征：
①组成：
由多肽链上3个连续的氨基酸组成；
②氢键：
由两个氢键维持构象：
第一个肽单位的羰基氧原子、亚氨基氢原子与第三个肽单位的亚氨基氢原子、羰基氧原子构成；
③主链骨架以180o返回折叠。
2．分布特征：
发现于嗜热菌蛋白酶。
四、β―发卡结构和Ω结构（pp204-205）
β―发卡结构和Ω结构是90年代新发现的两种二级结构。
㈠β―发夹结构（β―hairpin）：
1．结构特征：
①组成：
由一条伸展的多肽链弯曲而成，两臂等长，彼此相邻，反向平行；
②氢键：
氢键有1-6个，排列为：
i和i+n；i-2和i+n+2；i-4和i+n+4；
③残基：
此构象中包含10-11个氨基酸。
2．分类：
分为四类
一类β―发夹：
包含11个氨基酸残基，氢键3-6个，末端有一对氢键；
二类β―发夹：
包含10个氨基酸残基，氢键1-4个，末端无氢键；
三类β―发夹：
包含11个氨基酸残基，氢键1-4个，末端无氢键；
四类β―发夹：
包含10个氨基酸残基，氢键1-4个，末端有1-2个氢键；
3．分布特征：
广泛存在于球蛋白中。
㈡Ω环（Ωloop）
1．结构特征：
①概念：
为多肽链中环状节段。
呈“Ω”型，环口两肽链之间的距离≤0.1nm；
②残基：
此构象中包含6-16个氨基酸残基，排除β-转角和复合环构象的可能；
②无规则的卷曲：
在Ω环中，多肽链呈无规则的卷曲（排除反平行β―折叠片）；
③球状构象：
Ω环内部为空腔状，Ω环外部为残基R侧链，形成高度致密的球状构象。
2．分布特征：
在蛋白质中普遍存在，但只出现在蛋白质分子表面，以亲水氨基酸为主，与生物活性有关。
五、三股螺旋（triplehelix）
又称为“胶原螺旋（collagenhelix）”和“超螺旋（super-helix）”
1．结构特征（见205页图6-14）：
①二面角：
每条多肽链的主链骨架的二面角为φ=-60o,ψ=+140o；
②左手螺旋：
每条多肽链的主链骨架形成左手螺旋；
③右手螺旋：
三股已形成左手螺旋的多肽链，又互相绞合，生成右手螺旋；
④链合力：
链合力为氢键和范得华引力。
2．分布特征：
分布于胶原蛋白。
六、无规卷曲（randomcoil）
1.结构特征：
①形态：
呈无规律的卷曲；
②二面角：
残基的成对二面角，存在于拉氏构象图允许区的不同点上；
2.分布和功能特征：
主要分布于球蛋白中。
无规卷曲与生物活性有关，对外界理化因子极为敏感。
七、侧链构象（pp205-206）
1．与主链骨架构象的关系：
互相影响、互相制约、达到最稳定的状态；
2．特征：
①单键可以旋转；②构象无规律；③微区分为亲水区和疏水区；④在水溶液中，亲水侧链位于分子内部，使分子呈球状；疏水侧链位于分子外部。
第四节：
超二级结构（pp206-208）
一、复绕α―螺旋（coiled-coilα-helix）
又称为αα结构。
1．结构特征：
（206页，图6-15）
①左手超螺旋：
两个α-螺旋互相缠绕，形成左手超螺旋。
其周期为14nm，侧链互相齿合。
②疏水侧链的结合：
疏水侧链集中在两个螺旋的接触面，借助疏水侧链的疏水作用，两条螺旋互相紧密结合。
自由能很低，因此，复绕α―螺旋很稳定。
2．分布特征：
①纤维蛋白：
主要分布于α―角蛋白、原肌球蛋白等纤维蛋白中；
②球蛋白：
近年来，在烟草花叶病毒外壳蛋白、蚯蚓血红蛋白、细菌视紫红蛋白等中都有发现。
二、βxβ单元（βxβunit）
㈠βxβ单元
1．结构特征：
由两条平行的β-折叠股，通过一个x结构连接形成；理论上有两种手型之分，但实际观察到的都是右手型的（见206页图6-16）。
2．分类：
①βcβ-单元：
x为无规则卷曲；
②βαβ-单元：
x为α―螺旋；
3βββ-单元：
x为β―折叠股。
3．分布特征：
分布于大多数球蛋白。
㈡Rossmann折叠
1．结构：
由两组βαβ-单元组成的更加复杂的超二级结构（207页图6-17）。
2．分布：
分布于球蛋白：
如，苹果酸脱氢酶、乳酸脱氢酶、枯草杆菌蛋白酶等。
三、β―迂回（β―meander）
1．结构：
由三条或者三条以上的反平行β-折叠股形成。
它们中间以单链相连。
2．分类：
有多种形式，如：
（见207页图6-18）
①β―迂回；
②希腊钥匙；
③双希腊钥匙。
3．分布：
广泛存在于各种蛋白质中。
四、β―折叠筒（β―sheetbarrel）
1．结构：
由5条或5条以上β-折叠股所构成的β-折叠片，进一步卷曲，边缘以氢键相连形成的筒状状结构。
筒中心由疏水侧链组成，很稳定。
2．分类和分布：
⑴按折叠股方向分类：
①平行式折叠筒；②反平行式折叠筒。
⑵据研究发现的种类（见208页图6-20）：
1希腊钥匙：
见于超氧化物歧化酶、胰凝蛋白酶等；
2印地安花篮结构：
见于木瓜蛋白酶、大豆胰蛋白酶等；
3闪电结构：
见于磷酸丙糖异构酶。
五、α―螺旋―转角―α―螺旋（pp208-208）
1．结构：
由两个α―螺旋通过一个β―转角构成。
2．分布：
λ噬菌体的λ阻遏[e]蛋白、E.Coli的CAP蛋白中可见。
3．功能：
与DNA有亲和力，是蛋白质与DNA分子结合的结构之一。
第五节：
结构域（pp208-210）
一、结构域（domain）的概念
要点：
1．球状构象：
在较大的球蛋白分子中，多肽链往往形成几个独立球状结构，互相之间往往以松散的单股肽链相连。
这种相对独立的球状结构就是结构域。
用电子显微镜观察时？
，在电子密度图上可以看到这些球状构象的轮廓。
2．独立折叠：
在多肽链折叠时，每个结构域都是独立地、分别地进行反复的折叠，形成各具特点的球状结构。
3．高级组件：
在功能相似或不相似的蛋白质分子中，往往都能发现相同、或相似的结构域。
因此，现在越来越多的学者认为，结构域是装配蛋白质分子的高级组件。
每一种结构域对应于基因序列上的一个外显子。
结构域可以在两个水平上装配蛋白质大分子（见《医学免疫学》40页，图3-9，提前画图）：
1DNA外显子的重排：
发生在多肽链产生之前，可以表达不同的结构域的外显子重新组合（重排），形成可以表达这些结构域的DNA以及mRNA。
2多肽链水平的装配：
在多肽链产生之后，由含有不同结构域的亚基肽链，还可以进一步合成，装配出具有四级结构的蛋白质大分子。
4．其它特征：
结构域一般由100-200个氨基酸残基组成，其大小相当于直径2.5nm的球体。
大的蛋白质分子可以由2-12个结构域构成。
二、功能域
1．概念：
功能域是蛋白质分子中的独立的活性部位，或称功能单位。
2．结构特征：
功能域可以由一个或几个结构域组成，这些结构域可以位于一条或几条多肽链上。
功能域有时位于结构域的交界处，在这种情况下，功能域是由两个或两个以上的结构域组成；有时位于单独的结构域，这时，每个结构域都是独立的功能域。
三、结构域的运动
1．运动的基础：
虽然，每个结构域本身是紧密装配的，但是结构域之间是通过共价的、松散的肽链相联系。
由于这种牢固而又柔韧的连接方式，使得每一个结构域可以作为一个整体，作较大幅度的相对运动。
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