第十四章代谢调节综述.docx

第十四章代谢调节综述.docx

《第十四章代谢调节综述.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第十四章代谢调节综述.docx（13页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

第十四章代谢调节综述

第三十九章细胞代谢与基因表达调控

内容

　　14．1代谢调节的重要性531

　　14．2酶的调节532

　　14．2．1通过控制酶的生物合成调节代谢532

　　14．2．1．1酶合成的诱导作用532

　　14．2．1．2酶合成的阻遏作用534

　　14．2．1．3分解代谢产物对酶合成的代谢539

　　14．2．2通过控制酶活性调节代谢536

　　14．2．2．1抑制作用536

　　14．2．2．2活化作用536

　　14．2．2．3别构作用537

　　14．2．2．4共价修饰537

　　14．2．3相反单向反应对代谢的调节538

　　14．2．4酶的分布区域化对代谢的调节538

　　14．3激素的调节539

　　14．3．1通过控制激素的生物合成调节代谢539

　　14．3．2通过激素对酶活性的影响调节阻遏535

　　14．3．3通过激素对酶合成的诱导作用调节代谢540

　　14．3．4参与代谢调控的激素540

　　14．4反义核酸的调节541

　　14．5神经的调节541

　　总结性思考题542

　　提要和学习指导本章是将散见在前面各章中有关代谢调节的内容作总结性的综合叙述，使读者能认识到全书各章内容都是相互有关，而且是如何通过这些内容的有机联系以阐明生命过程中的化学现象。

在学习本章的同时应复习酶、激素、维生素和代谢各章中的有关内容配合学习。

这样联系具体实例学习理论，就比较容易体会。

神经调节代谢，在生物化学方面研究甚少，因而资料缺乏，读者如能参阅一点动物生理学的神经生理，当可得到一些启发。

14．1代谢调节的重要性

　　一切生物的生命都靠代谢的正常运转来维持。

机体的代谢途径，异常复杂，一个细菌细胞内的代谢反应已在一千种以上，其他高级生物的代谢反应之复杂就可想而知了。

正常机体有其精巧细致的代谢调节机构，故能使错综复杂的代谢反应能按一定规律有条不紊地进行。

如果有任何原因使任何调节机构失灵都会妨碍代谢的正常运转，而导致不同程度的生理异常，产生疾病，甚至死亡，所以代谢调节对生命的存亡关系极大。

　　代谢的主要途径，已基本阐明，但有关代谢调节的知识还很不全面。

本书对糖类、脂类、蛋白质和核酸代谢的调节已分散地在有关各章中作了介绍，为了使读者对代谢调节知识有一个比较系统和全面的认识，本章特就目前已有的代谢调节资料，再简要地作综合性的阐述。

　　代谢的调节机构甚多，可概括为下列4项：

1．酶的调节；2．激素的调节；3．反义核酸的调节；4．神经的调节。

通过这4种调节机构的协作、机体的代谢才可能正常运行。

14．2酶的调节

　　一切代谢反应都有酶参加，酶在代谢反应中所起作用的大小，与其浓度和活性密切相关。

细胞的酶浓度取决于酶的合成速度，因此，控制酶的生物合成和活性是机体调节自身代谢的重要措施。

　　14．2．1通过控制酶的生物合成调节代谢

　　直接参加代谢调节的关键性酶类统称调节酶。

机体必须保存调节酶的一定含量，防止过剩和不足，才能维持其代谢机能的正常运行。

通常是用诱导物（inducer）以促进酶的合成，用阻遏物（repressor）以降低酶的合成。

　　酶本身是蛋白质，酶的合成也就是蛋白质的合成。

关于蛋白质生物合成的调节方式，在蛋白质代谢章中（11．4）已作了扼要介绍，现以大肠杆菌为例，较为详细地说明微生物如何利用酶合成的诱导和阻遏来控制有关酶的生物合成。

　　14．2．1．1酶合成的诱导作用酶合成的诱导作用是指用诱导物来促进酶的合成作用。

这在细菌中普遍存在。

如大肠杆菌可利用多种糖作为碳源，当用乳糖作为唯一碳源时，开始不能利用乳糖，但2～3分钟后就合成了与乳糖代谢有关的3种酶，1种是β-半乳糖苷透性酶（permease），它促使乳精通过细胞膜进入细胞；另1种是β-半乳糖苷酶，催化乳糖水解成半乳糖和葡萄糖；第3种是β-半乳糖苷转乙酰基酶（也称硫代半乳糖苷转乙酰基酶），它是伴随着其他2种酶同时合成的，其功用不明。

这里乳糖是诱导物。

它诱导了这3种酶的合成，这3种酶就是诱导酶，关于乳糖如何诱导了这3种酶的合成机制，1961年法国JacobF．和MONODJ．提出了著名的乳糖操纵子模型（lactoseoperonmodel）来作了解释（参阅图14-1，14-2）。

图中所示的操纵子（operon）是由一群功能相关的结构基因（structuralgene）、操纵基因（operatorgene，O）和启动子（promoter，P）组成的。

其中Z、Y和a是3个结构基因，它们分别转录、翻译成β-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷透性酶和β-半乳糖苷转乙酰基酶。

“O”是操纵基因，控制3个结构基因的转录。

“P”是启动子，专管转录起始，它的结构上有RNA聚合酶的结合位点。

启动子和操纵基因合称控制位点。

-P-O-Z-Y-a组成了1个乳糖操纵子，它们共同受1个调节基因（i基因）的调节，调节基因是阻遏蛋白（fepressorprotein）的基因。

　　当无诱导物存在时，由调节基因转录产生1个阻遏蛋白的mRNA，以该mRNA为模板合成1个阻遏蛋白，阻遏蛋白就和操纵基因结合，阻碍RNA聚合酶与启动子的结合，从而阻止这3个结构基因的转录，因此不能合成这3种相应的诱导酶（图14-2）。

这3种诱导酶的合成处于被阻遏的状态，也就是说大肠杆菌的生长环境中没有乳糖时，就没有必要合成与乳糖代谢有关的酶。

但如果在培养基中加入诱导物，如乳糖或乳糖类似物IPTG（异丙基-β-D-硫代半乳糖苷），诱导物可以和阻遏蛋白结合，并使阻遏蛋白变构，从而使阻遏蛋白失活，失活的阻遏蛋白不能再和操纵基因结合，此时操纵基因发生作用使结构基因转录，合成有关的mRNA，并翻译成乳糖代谢所需的3种诱导酶。

　　现已知道在诱导酶的生物合成中，除需有诱导物存在外，还需要cAMP和cAMP受体蛋白（cAMPreceptorprotein，简写为CRP）后者又称分解代谢产物基因活化蛋白（catabolitegeneactivatorprotein，简写为CAP）。

CRP是由相对分子质量为22×103的相同亚基组成的二聚体。

当cAMP与CRP结合成复合物后，这种复合物能结合到启动子上，促使转录的起始（图14-3）。

　　14．2．1．2酶合成的阻遏作用以大肠杆菌色氨酸操纵子（tryptophanoperon）为例说明代谢产物对酶合成的阻遏作用。

大肠杆菌色氨酸操纵子含有5个结构基因A、B、C、D和E，由它们所编码的5条多肽链共同构成3种酶来催化分支酸转变成色氨酸，即催化色氨酸的合成。

　　色氨酸操纵子除含有结构基因、操纵基因（O）和启动子（P）外，还有1个衰减子（attenuator，a，也称衰减基因）和1段前导序列（leadingsequence，L），如图14-4所示。

　　在一般情况下，色氨酸操纵子是开放的，即操纵子上的5个结构基因进行正常的转录和翻译。

这是因为它的调节基因转录成mRNA，该mRNA翻译成的阻遏蛋白是无活性的，无活性的阻遏蛋白就不能与操纵基因结合，操纵基因就发生作用使5个结构基因转录并翻译成有关的酶。

当终产物色氨酸过多时，色氨酸作为辅阻遏物（corepressor）和阻遏蛋白结合，使无活性的阻遏蛋白转变为有活性的阻遏蛋白，能和操纵基因结合，使操纵基因关闭，操纵基因就不能发生作用，使5个结构基因不能转录，阻止有关酶的合成（图14-5）。

　　对色氨酸合成的调节除了阻遏调节外，还有衰减子系统的调节。

在色氨酸存在时，衰减子使转录水平降低，这是比阻遏作用更为精细的一种调节。

　　上述细菌利用诱导、阻遏控制酶合成的机制，也可用来解释其他生物的代谢调节。

在高等动物还有一种现象，就是动物不合成它不需要的酶，为了适应环境的需要，动物机体的酶合成即会起增强或减弱，甚至停止。

最显著的例子是：

成人和成年哺乳动物的胃液中无凝乳酶（rennin），而婴儿和幼哺乳类动物的胃液则含较大量的凝乳酶，这是因为婴儿及幼小哺乳动物以奶为唯一食物，需要凝乳酶先将奶蛋白凝结成絮状，以利于在肠道消化。

成人和成年动物的主食不是奶，不需要凝乳酶，故不合成这种酶。

至于控制凝乳酶合成的机制是否与细菌控制β-半乳糖苷酶等合成的机制相同，尚待研究证实。

　　还有一种现象也说明动物不合成它不需要的酶。

食用平衡饲料（指脂肪含量不多的饲料）的动物，其组织中含有一定量的脂酸合成酶，如果改食含脂肪多，糖类少的饲料，很快就可发现这个动物组织中完全无脂酸合成酶。

再改食低脂肪，高糖类饲料，其组织中的脂酸合成酶又复出现。

这种脂酸合成酶的消失和再出现正说明动物用控制其自身的脂酸合成酶的合成来调节其脂质的合成和分解。

　　14．2．1．3分解代谢产物对酶合成的阻遏前面介绍了大肠杆菌以乳糖为唯一碳源时，乳糖可诱导与乳糖代谢有关的3种酶的合成，但如果培养基中既含葡萄糖又含乳糖时，则优先利用葡萄糖，等葡萄糖耗尽后才能利用乳糖，也就是说在大量葡萄糖存在时，乳糖操纵子还是关闭，葡萄糖阻遏了与乳糖代谢有关的3种酶的合成，这也就是所谓的葡萄糖效应。

　　关于葡萄糖效应的机制不是十分清楚，但现已知道葡萄糖效应不是由于葡萄糖本身，而是由于葡萄糖的代谢产物对酶的合成产生了阻遏作用。

葡萄糖的代谢产物抑制了腺苷酸环化酶或激活了专一的磷酸二酯酶，使cAMP浓度降低，cAMP与cAMP复合物的浓度也就降低，从而阻遏了乳糖操纵子，使其结构基因不能转录。

　　14．2．2通过控制酶活性调节代谢

　　酶活性的调节是以酶分子的结构为基础的。

因为酶的活性强弱与其分子结构密切相关。

一切导致酶结构改变的因素都可影响酶的活性。

有的改变使酶活性增高，有的使酶活性降低。

机体控制酶活力的方式很多，现就下列几种扼要介绍。

　　14．2．2．1抑制作用机体控制酶活力的抑制有简单抑制与反馈抑制两类。

　　简单抑制：

这种抑制是指一种代谢产物在细胞内累积多时，由于物质作用定律的关系，可抑制其本身的形成。

例如在己糖激酶催化葡萄糖转变成葡糖-6-磷酸的反应中，当葡糖-6-磷酸的浓度增高时，己糖激酶的作用速度即受抑制，反应即变慢。

这种抑制作用仅仅是物理化学作用，而未牵涉到酶本身结构上的变化。

　　反馈抑制这是指酶促反应终产物对酶活力的抑制，细胞利用反馈抑制控制酶活力的情况较为普遍。

这种抑制是在多酶系反应中产生，一系列酶促反应的终产物对第一个酶起抑制作用（图14-6）。

　　X对酶a的作用机制是使酶a起别构而降低活力。

当酶a受到抑制后，整个连续的代谢反应即有效地得到调节。

大肠杆菌体中由苏氨酸转变为异亮氨酸反应中，终产物异亮氨酸对参加第一步反应的苏氨酸脱氨酶的抑制即是生物利用反馈抑制调节代谢的一个典型例子。

　　在代谢反应中，这类例子较多，它既可控制终产物的形成速度，又可避免一系列不需要的中间产物在机体中堆积。

反馈抑制的形式，除这里所举的例子外，还有几种形式，本书不一一叙述。

　　14．2．2．2活化作用机体为了使代谢正常也用增进酶活力的手段进行代谢调节。

例如对无活性的酶原即用专一的蛋白水解酶将掩蔽酶活性的一部分切去；对另一些无活性的酶则用激酶使之致活，对被抑制物抑制的酶则用活化剂或抗抑制剂解除其抑制。

　　关于一般使酶活化的事例和机制在酶化学和代谢各章中已提到了不少。

现在要对代谢产物的反馈活化作用扼要介绍。

代谢产物一般使酶钝化，但也有使酶活化的，例如在糖的分解代谢过程中，当丙酮酸不能顺利通过乙酰CoA转变为柠檬酸进入三羧循环时，丙酮酸即通过烯醇丙酮酸磷酸在烯醇丙酮酸磷酸羧化酶催化下直接转变为草酰乙酸。

乙酰CoA即对烯醇丙酮酸磷酸羧化酶起了反馈活化作用。

（图14-7）。

　　14．2．2．3别构作用酶的别构与其功能的关系在本书第七章（7．4．2）中已作了阐述。

现再对酶别构与其活性的关系作扼要介绍。

　　调节代谢的所谓调节酶的分子具有催化部位和结合部位，后者也称别构部位或调节部位（regulatorysite）。

催化部位与底物结合，发生催化作用，调节部位可与代谢产物结合而引起酶的别构，使酶分子的构象发生可逆性改变，从而改变酶的活性。

酶的别构有的可使酶活力增加。

称正别构，有的使酶活力降低，称负别构。

细胞可以通过酶的别构使酶活力增高或降低以调节其代谢。

代谢途径中的不可逆反应都是潜在的调节部位，第一个不可逆反应往往是重要的调节部位。

催化这种关键性调节部位的酶，其活性都是受别构调节的，糖酵解途径中的果糖磷酸激酶，脂酸合成途径中的乙酰CoA羧化酶就是显著的例子。

　　14．2．2．4共价修饰（covalentmodification），亦称化学修饰，就是在调节酶分子上以共价键连上或脱下某种特殊化学基团所引起的酶分子活性改变，这类酶称共价修饰酶。

到目前为止已经知道有100多种酶在它们被翻译成酶蛋白后要进行共价修饰。

共价修饰酶往往兼有别构酶的特性，加上它们又常常接受激素的指令导致级联式放大，所以越来越引起人们的注目。

　　目前已知有6种类型的共价修饰酶①磷酸化/脱磷酸化②腺苷酰化/脱腺苷酰化③乙酰化/脱乙酰化④尿苷酰化/脱尿苷酰化⑤甲基化/脱甲基化⑥S-S/SH相互转变。

例如糖原磷酸化酶的活性可因磷酸化而增高，糖原合成酶的活性则因磷酸化而降低。

谷氨酰胺合成酶的活性可因腺苷酰化（adenylylation），即连上一个AMP而下降。

甲基化亦可使某些酶的活性改变。

酶的化学共价修饰是由专一性酶催化的。

许多调节酶的活性都受共价修饰的调节（表14-1）。

　　14．2．3相反单向反应对代谢的调节

　　在代谢过程中有些可逆反应的正反两向是由两种不同的酶催化的。

催化向分解方向进行的是一种酶，催化向合成方向进行的是另一种酶。

这种反应称相反单向可逆反应可用下式表示：

　　A、B代表两种代谢物，由A到B的反应a由一种专一性酶催化，由B到A的逆向反应由另一种酶催化。

例如：

　　还有不少代谢反应也属于这种类型（表14-2）。

催化相反方向的两个酶仍然要受控制的。

在果糖-6-磷酸与果糖-1，6-二磷酸互变的反应中，ATP对反应a起促进作用，对反应b（逆反应）则起抑制作用。

细胞利用这种反应的特性即可调节其代谢物的合成和分解速度。

　　14．2．4酶的分布区域化（compartmentation）对代谢的调节

　　原核细胞无细胞器，其细胞质膜上连接有各种代谢所需的酶，例如参加呼吸链、氧化磷酸化、磷脂及脂酸生物合成的各种酶类，都存在于原核细胞的质膜上。

在真核细胞情况就完全不同。

真核细胞的酶类分布是有区域性的。

例如糖酵解、磷酸戊糖途径和脂酸生物合成等反应的酶类分布在细胞浆内，而催化三羧酸循环脂酸氧化和氧化磷酸化的酶类则存在于线粒体内，这样，使复杂的酶反应分区进行，易于调控。

几种重要酶的区域化分布列入表14-3以供参阅。

　　此外，细胞膜的半透性对底物、酶和辅助因子的屏障以及膜上的载体、受体也都与代谢调节有关。

读者应参阅本书第八章配合学习。

14．3激素的调节

　　激素调节代谢反应的作用是通过对酶活性的控制和对酶及其他生化物质合成的诱导作用来完成的。

为要达到这两种目的，机体需要经常保持一定的激素水平。

激素是属于刺激性因素，是联系、协调和节制代谢的物质。

机体内各种激素的含量不能多，也不能少，过多过少都会使代谢发生紊乱。

因此，利用激素调节代谢，首先应控制激素的生物合成。

　　14．3．1控制激素的生物合成调节代谢

　　激素的产生是受层层控制的。

腺体激素（除脑垂体前叶激素以外的腺体激素，又称“外围激素”）的合成和分泌受脑垂体激素（又称“促腺泌激素”）的控制，垂体激素的分泌受下丘脑的神经激素（又称“释放激素”）的控制。

丘脑还要受大脑皮质协调中枢的控制。

当血液的某种激素含量偏高时，有关激素由于反馈抑制效应即对脑垂体激素和下丘脑释放激素的分泌起抑制作用，减低其合成速度，相反，在浓度偏低时，即促进其作用，加速其合成。

通过有关控制机构的相互制约，即可使机体的激素浓度水平正常而维持代谢正常运转。

　　14．3．2通过激素对酶活性的影响调节代谢

　　在本节中我们要讨论激素通过cAMP调节代谢的机制。

实验证明，细胞膜上有各种激素受体，激素同膜上的专一性受体结合所成的络合物能活化膜上的腺苷酸环化酶。

活化后的腺苷酸环化酶能使ATP环化形成cAMP。

cAMP在调节代谢上甚为重要，已知有多种激素是通过cAMP对它们的靶细胞起作用的。

因为cAMP能将激素从神经、底物等得来的各种刺激信息传到酶反应中去，故人们称cAMP为第二信使。

例如胰高血糖素、肾上腺素、甲状旁腺素、促黄体生成素、促甲状腺素、升压素、去肾上腺素、促黑激素等都是以cAMP为信使对靶细胞发生作用的。

　　激素通过cAMP对细胞的多种代谢途径进行调节，糖原的分解、合成、脂质的分解、酶的产生等都受cAMP的影响[表14-4]。

　　cAMP影响代谢的作用机制是它能使参加有关代谢反应的蛋白激酶（例如糖原合成酶激酶、磷酸化酶激酶等）活化。

蛋白激酶是由无活性的催化亚基和调节亚基所组成的复合物。

这种复合物在无cAMP存在时无活性，当有cAMP存在时，这种复合物即离解成两个亚基。

cAMP与调节亚基结合而将催化亚基释出。

被释放出来的催化亚基即具有催化活性。

cAMP的作用是解除调节亚基对催化亚基的抑制（参阅9.3糖代谢的调节）。

　　14．3．3通过激素对酶合成的诱导作用调节代谢

　　有些激素对酶的合成有诱导作用（表14-5）。

这类激素（如甲状腺素、蜕皮激素、皮质激素等）与细胞内的受体蛋白结合后即转移到细胞核内，影响DNA，促进mRNA的合成，从而促进酶的合成。

也有实验证据指出，激素能辨识专一性的抑制因子，可与阻遏蛋白结合，而使操纵基因能正常活动，进行转录合成mRNA，从而合成酶（参阅14．2．1）。

　　14．3．4参与代谢调控的激素

　　有关各种激素对代谢的调节作用在本书第五章及代谢各章中已分别作了介绍，现再将与调节代谢有关的几种主要激素及其调节功用归纳如表14-6。

14．4反义核酸的调节

　　广义地说，反义核酸（antisensenucleicacid）是指一切含有与靶mRNA的碱基序列成互补的，对基因表达有调节作用（抑制或激活）的核酸（包括人工合成的DNA和RNA片段）。

反义核酸对基因表达的调控作用是从研究原核生物的基因表达得来的。

　　早已知道原核生物和真核生物的基因表达是受调节基因产生的蛋白质抑制的，近年发现由天然调节基因产生的RNA也可有效地阻抑基因表达。

这种具有调控基因表达的RNA是由基因的反义链（antisensestrand）转录而成的，称反义RNA，产生反义RNA的基因称反义基因（antisensegene）。

　　反义核酸的作用原理是：

当用反义核酸处理mRNA时，由于互补碱基之间的氢键形成互补双链，抑制了mRNA的翻译成蛋白质的过程，从而表现为对基因的抑制。

14．5神经的调节

　　正常机体的代谢反应是在共济与协调方式下十分规律地进行的。

激素与酶直接或间接参加这些反应。

但整个活体内的代谢反应则由中枢神经系统所控制。

中枢神经系统对代谢作用的控制与调节有直接的，亦有间接的。

直接的控制是大脑接受某种刺激后直接对有关组织、细胞或器官发出信息，使它们兴奋或抑制以调节其代谢。

凡由条件反射所影响的代谢反应都受大脑直接控制。

例如由反射性“假饮”所引起的水代谢改变（如水分进入组织引起血液浓缩），“假食”葡萄糖所引起的组织中糖代谢的增高；又如人在精神紧张或遭遇意外刺激时，肝糖原即迅速分解使血糖含量增高等都是由大脑直接控制的代谢反应。

大脑对代谢的间接控制则为大脑接受刺激后通过丘脑的神经激素传到垂体激素，垂体激素再传达到各种腺体激素，腺体激素再传到各自有关的靶细胞对代谢起控制和调节作用。

大脑对酶的影响是通过激素来执行的。

胰岛素和肾上腺素对糖代谢的调节、类固醇激素对多种代谢反应（水、盐、糖、脂、蛋白质代谢）的调节都是中枢神经系统对代谢反应的间接控制。

代谢调节机构的正常运转是维持正常生命活动的必需条件。

酶和激素功能的正常是取得正常代谢的关键，中枢神经系统功能的正常是保持正常代谢的关键的关键。

总结性思考题

　　1．生物的正常代谢机能用什么方法维持的？

代谢失调会引起什么后果？

　　2．激素通过什么方式调节代谢？

　　3．解释：

　　①阻遏、抑制

　　②简单抑制（又称产物抑制）与反馈抑制

　　③调节酶与别构酶

　　④关键酶、分支酶

　　⑤相反单向反应与酶的分布区域化