肝细胞生长因子HGF及其受体c.docx

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肝细胞生长因子HGF及其受体c

肝细胞生长因子HGF及其受体c

【关键词】肝细胞；生长因子；c

　　［关键词］肝细胞；生长因子；cMet；小细胞肺癌

　　1　HGF及其受体cmet的结构

　　HGF要紧由间质细胞产生，是异二聚体结构，前体由728个氨基酸残基组成单链，经蛋白水解酶水解作用产生活性形式。

成熟的HGF分子由分子量为96KD的α链和分子量为34KD的β链组成。

α链中有4个Kringle结构域，其N端有一个发夹样结构,该结构与前两个Kringle区结构为HGF发挥生物学作用所必需；β链中有丝氨酸蛋白酶催化结构和类似结构。

二者之间以一个二硫键相连。

HGF基因定位于7q21?

1,DNA长度约70KD，包括18个外显子及17个内含子。

HGF要紧通过细胞膜上的特异性受体cMet发挥其生物学作用。

cMet在1991年被识别，是原癌基因cMet编码的蛋白，是一类具有自主磷酸化活性的跨膜受体。

cMet蛋白是由50KD的α亚基和145KD的β亚基组成的异二聚体。

cMet受体包括三个功能不同的结构域即胞外区（由α链和β链的N端部份组成），跨膜区和胞内区（由β链组成）。

α亚基和β亚基的胞外区作为配体识别部位识别并结合HGF，而胞内区具有酪氨酸激酶活性。

HGF与cMet结合后激活受体发生自身磷酸化，进而致使多种底物蛋白磷酸化。

HGF是由间质细胞分泌，但cMet受体却要紧在上皮细胞表达，故以为HGF是上皮间质彼此作用的介质。

天然的HGF以无活性的前体形式（proHGF）被分泌，在细胞外被特异性丝氨酸蛋白酶水解为双链或在组织损伤的进程中被激活而具有生物活性。

多种蛋白酶被报导可激活HGF，包括尿激酶、组织型纤溶酶原激活物（UPA、tPA）、激肽释放酶、凝血因子Ⅺa、Ⅻa、HGF激活物（HGFA）。

研究说明HGFA是HGF激活的关键酶［1］。

　　2　HGF/cMet系统的生理功能及作用机制

　　HGF是一种多功能的生物因子，它能够刺激多种上皮、内皮和间质细胞的生长，血管生成、免疫调剂活性，增进细胞增殖、移动和侵袭。

HGF通过自分泌（如颈上神经节的交感神经元）、旁分泌（如HGF促雪旺氏细胞的割裂作用）和经典的轴突逆向运输（如舌肌生成HGF，并沿轴突逆向运输至运动神经元）方式，与特异的cMet受体结合而起作用。

二者结合后能激活多种细胞内信号旁路包括MAPK、磷脂酰肌醇3激酶（P13K）和Stat3［2，3］等。

Mishimura等研究证明HGF与cMet作用后可使尿激酶类纤溶酶原激活剂及其受体表达上调。

它可直接作用于内皮细胞，使其增生和迁移，另外还可通过上调VEGF和下调TSP1启动血管生成。

HGF/SF在体外介导VEGF的表达，还有实验说明HGF可不依托VEGF诱导血管生成，可能与AKT及ERKs的直接激活有关［4］。

Sengupta［5］等研究说明COX2在HGF介导的血管生成中是一下调信号，与割裂原激活的蛋白激酶有关。

KoikeH［6］发觉前列环素合成酶与HGF基因一起转导比单基因转导更能增进血管生成并显著改善神经疾病。

肝素和硫酸软骨素与HGF有高度亲和性，可引发HGF构象改变。

Matsumori等［7］发觉肝素能迅速诱导HGF释放到循环中，HGF是肝素介导的血管生成的要紧因子。

另外，血栓形成致巨细胞激活也可使HGF释放入循环。

Dings等［8］发觉cMet在蛋白和mRNA水平上都由细胞密度调剂，cMet表达上调的内皮细胞更易与HGF反映，抗cMet细胞外区抗体在体外可阻止血管生成。

由于cMet在不同细胞、不同分化时期作用的底物不同，使其在特定的条件下表现出多种功能:

增进肝细胞、内皮细胞和黑色素细胞的割裂;引发上皮细胞的分散，在胚胎发育进程中操纵细胞的移动;诱导细胞形态转变［9］。

　　3　HGF/cMet在肿瘤发生和进展中的作用

　　大量的临床和实验研究说明原癌基因cMet和HGF在肿瘤的发生进展中具有重要作用［10］。

肿瘤细胞cMet的表达与正常细胞有着明显的区别。

在正常细胞中,原癌基因cMetmRNA呈低表达或不表达,尽管在组织器官切除或损伤后,cMet的表达有临时性的增加,但表达水平专门快答复正常状态。

说明正常细胞有能力通过减少cMet的表达操纵其对HGF的反映。

而在许多人的肿瘤细胞中,cMet那么呈持续过度表达,并呈现高水平的自体磷酸化。

通常cMet的过度表达是由于基因的扩增所致。

CMet的过度表达可见于人的胃癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、甲状腺癌和脑胶质瘤等,在直结肠癌、肝癌、甲状腺癌和脑胶质瘤中,cMet的表达与肿瘤的发生进展紧密相关。

Ivan等［11］和Webb等［12］用激活的ras和ret基因共转染肿瘤细胞,能够致使cMet的过度表达,增进HGF依托的肿瘤细胞的侵袭。

有研究发觉,在GF的诱导下,cMetcDNA可使那些最初对HGF及其受体转染呈阴性的细胞显现活动能力并易于向基底膜侵袭。

Rong［19］证明转染cMet基因能增加癌细胞的肿瘤基因性,使cMet高表达水平的肿瘤细胞对HGF更灵敏和更具侵袭性。

Schmidt等［13］研究发此刻遗传性乳头状肾癌（HPRC）家族成员中存在大量cMet基因的突变。

而且,在HPRC患者中常有cMet基因的重排激活。

一样,在散发性乳头状肾癌和小儿肝细胞癌患者中也存在cMet的突变。

Jeffers等［14］应用从HPRC患者中发觉的突变型cMet基因转染NIH3T3细胞,结果说明,这种cMet基因在体外可增进NIH3T3细胞的转化,在体内可增进其肿瘤的形成。

提示cMet的突变与HPRC肿瘤的发生紧密相关。

在肿瘤中,除cMet的过度表达之外,也有HGF的过度表达。

研究证明肿瘤细胞能够通过释放白介素一、成纤维细胞生长因子和血小板源生长因子等细胞因子,刺激临近的成纤维细胞分泌HGF。

有些肿瘤细胞还可通过自分泌途径,同时表达cMet和HGF。

许多肿瘤可见HGF的过度表达,包括胰腺癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、内皮细胞癌、滑腻肌肉瘤和多发性骨髓瘤等。

Taniguchi等［15］和Toi等［16］的研究结果显示乳腺癌患者组织和血液中HGF的表达水平显著高于非乳腺癌患者,且以具有淋巴结或肝转移者表达水平为最高。

Nagy等［17］研究还发觉乳腺癌组织HGF的表达明显高于正常组织,且HGF和cMet的表达水平与肿瘤的复发有关。

在乳腺癌和非小细胞肺癌患者中,HGF的表达可作为患者预后和监测疾病复发的独立指标。

有研究说明HGF可通过调剂肿瘤间质成份,间接或直接地增进肿瘤的生长。

因为肿瘤的生长和转移依托于血管的形成,而HGF在体内又可通过促使上皮细胞的增生和运动来刺激新生血管的发生。

因此,在行肝、肾切除等促使HGF产生的环境下,cMet表达阳性的癌细胞将更具侵袭性和易向远处转移。

体外研究结果显示,HGF可诱导肿瘤细胞的侵袭,这一发此刻乳腺癌、结肠癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤等细胞系的研究中均取得了进一步证明。

其机制可能与HGF/cMet系统有关。

第一,HGF可通过诱导细胞骨架的重排和粘附分子的激活,增进肿瘤细胞的侵袭和转移。

Matsumoto等［18］研究显示HGF可诱导与局部粘附有关分子的酪氨酸磷酸化,从而增进细胞的扩散和迁移,另外,HGF还可诱导整合素的激活,刺激细胞的粘附和迁移。

第二,侵袭细胞cMet的激活可增进细胞外基质的降解,上调与细胞外基质蛋白水解有关分子如uPA及其受体的表达。

体内动物模型研究已证明HGF/cMet系统与肿瘤的发生有关。

Rosen等［19］报导用HGF刺激转染cMet基因的NIH3T3细胞,可增加这些细胞在裸鼠体内形成肿瘤和转移的能力。

其结果在人的滑腻肌肉瘤SKLMS1细胞和鼠的乳腺癌细胞的研究中也取得了证明［20］。

在滑腻肌肉瘤模型中,上调uPA及其受体的表达,可增加HGF/cMet系统的信号传递,增进肿瘤细胞的侵袭和转移。

另外,Lamazus等［21］在鼠乳腺癌和胶质瘤模型的研究中还发觉HGF对刺激肿瘤血管的形成具有重要作用。

转基因鼠的研究进一步证明了HGF/cMet系统在肿瘤形成中的作用。

来源于上皮细胞和基质的肿瘤均易在转HGF基因小鼠中形成原发灶和转移灶,且大多数肿瘤起源于组织发育的异样,提示依托于HGF形态的形成与肿瘤的发生之间可能具有必然的联系。

　　4　HGF和cMet与NSCLC的发生和进展

　　HGF、cMet与肿瘤生物学行为的关系目前正处于研究时期。

Tsao等［22］以为HGF、cMet在腺癌有更高的表达率,鳞癌未见cMet强表达。

高霞等［23］研究说明cMet在腺癌呈高表达（P＝,HGF的表达在腺癌呈增高趋势,提示HGF和cMet的表达与NSCLC组织学类型有必然关系,说明HGF、cMet系统在腺癌形成进程中起明显增进作用。

cMet与NSCLC分化程度有关,HGF与之无关,提示在NSCLC分化进程中,受到HGF作用活化的cMet及随之激活的多种信号蛋白有重要意义,而HGF作为始动刺激因素,可能不起要紧作用。

HGF、cMet与大多数上皮性肿瘤的浸润、转移有关,二者要紧通过以下三种途径参与肿瘤的浸润、转移［24］:

HGF通过激活细胞外信号调剂激酶（ERK）、PI3K或核转录因子JB（NFJB）调控肿瘤细胞增殖;HGF诱导血管内皮生长因子（VEGF）和IL8的产生,增进肿瘤血管生成,为肿瘤的生长、转移提供了必要条件;HGF增进uPA和基质金属蛋白酶（MMPs）的过度表达,增加细胞外基质（ECM）的降解,提高肿瘤细胞的侵袭能力。

最近,Masuya等［25］报导cMet与NSCLC分期紧密相关,T2～T4期cMet表达率明显高于T1期,前者5年生存率更低。

说明HGF、cMet在NSCLC侵袭、转移中起重要作用,参与了NSCLC的进展。

而伴淋巴结转移和较高临床分期意味着预后不良,故HGF、cMet的表达可能与NSCLC患者的预后有必然关系。

提示HGF与cMet的特异性结合从多方面增加了肿瘤细胞的恶性潜能,提高了其存活能力和侵袭能力,有助于肿瘤细胞扩散至远处组织,并在局部增殖。

HGF/cMet系统不仅存在于肝细胞,而且普遍表达于各类细胞,对许多器官组织的生长发育具有重要的生理调剂功能。

通过自分泌形式参NSLCLC的发生和进展，二者作用不尽相同，CMet的作用更为突出，因此，联合检测HGF、cMet对NSCLC的诊断、恶性程度判定及估量预后具有必然价值。

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