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CDH1基因

CDH1基因突变诊断研究进展

摘要：

E-钙黏蛋白（cadherin）基因（CDH1基因）外显子突变是目前已知的、导致HDGC等多种肿瘤发病的最重要因素,筛查其突变情况可以用于指导肿瘤的临床诊治，CDH1基因的其他改变,如内含子突变、基因甲基化及单核苷酸多态性也可能影响其表达,但这些改变与肿瘤诊断的关系尚需进一步研究。

关键词：

E-钙黏蛋白；CDH1基因；肿瘤诊断

CDH1基因是位于染色体16q22.1的一种肿瘤抑制基因。

它的功能是E-cadherin的编码。

E-cadherin是依赖性粘附的钙粘蛋白家族成员。

E-钙粘蛋白的蛋白质被发现在上皮细胞，表示在人类发展的早期阶段。

E-钙黏蛋白（cadherin）基因（CDH1基因）的损失和上皮相关的变化细胞粘附和运动已注意到在数种癌症，包括胃癌，大肠癌，乳腺癌和卵巢癌。

本文综述了E-钙黏蛋白（cadherin）基因（CDH1基因）在肿瘤诊治方面的研究进展。

1.动物模型检测

IrinaV.Kovtun_,KimberlyJ.Harris3,AminahJatoi1【1】研究了在妇科肿瘤中E-cadherin的表达情况。

通过敲除MMR基因，引起DNA错配修复（MMR）而发生妇科肿瘤小鼠模型，发现E-cadherin和DNA结合中断MMR途径增加子宫内膜肿瘤的发病率老鼠。

E-cadherin的启动子区的序列分析证明了E-cadherin表达的损失是由失活突变引起的，这意味着E-cadherin是一个突变靶向的Msh2-缺陷小鼠。

Msh2（2/2）/CDH1（1/2）的小鼠提供妇科肿瘤发生的一个很好的模式，可能有助于测试分子靶向特异性治疗。

艾斯克尔·吐拉洪,陈凯,邓大伟【2】建立裸鼠低位直肠癌淋巴结转移模型，检测E-钙黏蛋白在裸鼠低位直肠癌淋巴结转移模型中的表达，探讨其在直肠癌淋巴结转移过程中的作用。

发现E-钙黏蛋白表达的减弱或缺失，导致肿瘤细胞间黏附性降低，诱导EMT发生，可促进肿瘤细胞获得侵袭和转移的能力，进而促进了肿瘤的浸润及淋巴结转移，但其具体作用机制还不十分清楚，仍有待于进一步研究。

2.临床研究

2.1关于胃癌与E-钙黏蛋白（CDH1基因）关联研究

2.1.1关于弥漫性胃癌与E-钙黏蛋白（CDH1基因）关联研究

YijunChen,MD1,KerryKingham,MS5,6,JamesM.Ford,MD【3】对遗传性弥漫性胃癌（HDGC）在E-cadherin的突变基因CDH1诊断进行研究。

发现无症状的患者与HDGC家族史患者是不能够被内镜检查CDH1基因突变诊断有印戒细胞癌的;当症状出现时，可以通过进行胃镜检查诊断，监视内镜价值有限，建议HDGC家族史患者随时诊断CDH1基因突变。

约40％的遗传性弥漫性胃癌（HDGC）的家庭发生CDH1种系变化。

CDH1胚系突变也被记录在一些早期的发病无家族史的漫胃癌患者（EODGC）。

GiovanniCorso【4】通过直接测序患者CDH1基因的整个编码区和外显子侧翼序列进行分析。

用混合弥漫组织学检查，7.2％的CDH1胚系突变发生在EOGC患者中。

在35岁之前，只有2.3％的被反复地确诊病例是由CDH1突变致病。

在这种类型的患者中应该有生殖系CDH1基因突变特征。

周春宇,李小毅,陈原稼等【5】研究在遗传性弥漫型胃癌家系中是否存在上皮型钙黏素基因（CDH1）以及基因表达的异常，收集符合遗传性弥漫型胃癌（HDGC）诊断标准的1个家系中15例成员的外周血和组织标本。

通过免疫组化和基因测试的方式进行检测，发现此HDGC家系中，CDH1基因外显子胚系突变不是其致病原因，基因启动子区的甲基化可能是导致基因失活的原因之一。

ShahMA,Salo-MullenE,StadlerZ【6】为了研究CDH1突变与遗传性弥漫性胃癌（HDGC）的关系。

搜集了一个同时患有霍奇金淋巴瘤和弥漫性胃癌的患者，经过检测证实具有CDH1基因突变。

患者的母亲被发现为具有相同的CDH1种系突变;然而，其祖父母被发现携带CDH1基因突变，从而导致了一个结论即CDH1基因突变的是从头起源。

这种情况下，HDGC综合征和年轻个体弥漫性测试的CDH1胚系突变没有胃癌疾病的家族史得到识别。

IrmaKluijt1,EsterJ.M.Siemerink2,MargreetG.E.M.Ausems等【7】通过临床变化观察研究CDH1相关的遗传性弥漫性胃癌综合征。

搜集了相关患胃癌（GC）和小叶乳腺癌（LBC）的CDH1基因突变携带者资料。

在体外功能测定中进行分析，发现了十种不同的CDH1突变基因。

PatrickR.Benusiglio1,OlivierCaron1,EmilieConsolino【8】为了探究遗传性弥漫性胃癌和CDH1种系突变的相关性，对东南亚一名17岁的少女患者进行检测，发现其患有唇裂（CL）和腭裂（CP），同时检测到其患有弥漫型胃癌，并立刻进行手术切除，根据其家族病史判定CL/CP和HDGC与CDH1种系基因突变是有关联的，同时他们也鼓励更多的专家提供病历来断定CDH1突变在HDGC的概率。

JoanaFigueiredo,OlaSo¨derberg,JoanaSimo˜es-Correia【9】在遗传性弥漫性胃癌（HDGC）30％的病例致病事件中，CDH1种系基因都有所改变。

在20％HDGC家庭，CDH1种系突变是错义类型的，而突变携带者构成方面存在问题。

他们的研究发现，细胞质中一种或多种E-cadherin突变影响的相互结合作用，等离子体损害E-钙粘蛋白的稳定性膜并有可能影响到附着力的竞争力。

在目前的工作中，证明了E-cadherin和其结合因素之间的相互使用，是一种简单，快速，定量，可以在常规实验室来验证E-cadherin的错义突变来诊断HDGC致病性，特别是位于该蛋白的细胞内结构区域。

SollipKim•Jun-WonChung•Tae-DongJeong【10】研究了韩国HDGC患者CDH1基因突变状态，该患者的弟弟和妹妹死于胃癌。

结果显示在没有任何缺失或重复下。

需要更多的研究，以确定额外触发HDGC遗传目标。

MaricaGarziera•ValliDeRe•SilvanoGeremia【11】研究了在E-cadherin的（CDH1）基因胚系突变与遗传性弥漫胃癌（HDGC）的关联。

通过免疫组化分析显示了E-cadherin的染色（膜的混合模式和细胞质）在肠道分量，体外测定表明，该突变G274S基因确实不影响E-钙粘蛋白的功能，其表达图案或亚细胞定位。

所以这种突变的致病可能性不大;大概发现了一个新的种系CDH1基因错义突变与潜在不确定的影响。

PatrickRBenusiglio,DavidMalka,EtienneRouleau【12】从法兰西岛，选择了一个已经确定的CDH1种系突变。

分析了迄今为止研究数量最大的18例CDH1突变携带者，他们指出LBC可能是HDGC的第一个表现。

在年轻的时候个人或家族LBC病史的，即便没有DGC的，也应该及时CDH1基因突变筛查。

它是最重要的早期识别突变携带者，使他们可以从之前预防性切除术中获益。

ValeriaMolinaro,ValeriaPensotti,MonicaMarabelli【13】研究了E-cadherin的基因（CDH1）的种系失活与遗传性弥漫性胃癌（HDGC）之间的关联性。

常染色体显性遗传综合征诱发弥漫胃癌（DGC）和小叶乳腺癌（LBC）。

通过对32例CDH1生殖缺陷的意大利HDGC患者。

利用各种检测手段实行CDH1基因检测，证明这两个DNA和RNA的分析是必需的，以增加的致病突变的检出率，因此降低了患者无明确的分子诊断数量。

因此，不仅DGC患者，LBC的个人史或家族史的CDH1基因测试可能也有帮助。

此外，由于内镜分析与随机胃活检组织学检查可错过癌灶，胃大部切除术进行这些科目总透露癌细胞病灶，应给予无症状CDH1突变携带者预防性切除术，

LindaBardram•ThomasV.O.Hansen•Anne-MarieGerdes【14】研究了遗传性弥漫性胃癌（HDGC）的诱因是CDH1（E-cadherin的）失活突变关联。

他们的数据证实了这突变基因是致病的因素，并强烈建议无症状基因突变携带者进行CDH1全胃切除术。

应杰儿、徐艳捃、曹文明等【15】研究中国早发弥漫型胃癌患者中外周血CDH1基因外显子变异类型和变异频率，对搜集的病例进行DNA检测和PCR扩增，发现我国患者中存在的CDH1基因变异，但缺乏明确的致病性截短突变，研究数据显示13号外显子2200T-C存在变异的患者中淋巴结转移发生率明显高于无变异组，中位生存时间明显缩短，在将来需要对本研究扩大样本量进一步确认是否为预后因素以及作用机制。

TirzahBrazPettaLajus【16】为了研究CDH1基因胚系突变与高风险的遗传性弥漫性胃癌（HDGC）和浸润性小叶癌（ILC）的相关性。

对病例深度测试发现CDH1错义突变c.1849GNA在纯合性单核苷酸多态链中。

然而对于这个病例分析结果显示，CDH1突变基因c.1849GNA与HDGC和ILC的发生是不相关的。

因此建议多基因分析是很重要的。

SamanthaHansford,MSc;PardeepKaurah,MSc;HectorLi-Chang,【17】为了研究CDH1基因突变与弥漫性胃癌风险是否相关联。

发现HDGC综合征可以最好通过突变所限定CDH1和密切相关的基因，而不是通过临床标准。

2.1.2关于胃印戒细胞癌与E-钙黏蛋白（CDH1基因）关联研究

SollipKim,ChangSeokKi,Kyoung-MeeKim【18】报告了患有胃印戒细胞癌的韩国患者CDH1剪接突变的新机制。

DNA测序该患者CDH1基因揭示了剪接位点突变。

通过RNA基因序列分析，E-cadherin的免疫组化染色显示CDH1表达的损失。

这项研究揭示了这种致病机制拼接的突变，并强调利用RNA样品需要进行功能研究更加准确解释检测剪接变异体。

这是首次报道韩国患者CDH1基因突变。

LeslieEHamilton,KirstenJones,NealChurch【19】描述了CDH1相关的遗传性弥漫性所产生的主要阑尾印戒细胞癌。

患者是已知的CDH1基因突变携带者和小叶乳腺癌病史，接受显露多发性粘膜内印戒细胞预防性全胃切除术。

由于先前发作的阑尾炎而进行的阑尾切除术，与病理检查阑尾的主要印戒细胞癌显著。

阑尾印戒细胞癌是极其罕见的，与这个特殊的形态，它是遗传性弥漫性胃癌的一部分恶性肿瘤癌谱。

遗传性弥漫性胃癌（HDGC）特点是易患胃印戒细胞癌（SRCCS）和引起CDH1种系基因突变，在日本是罕见的。

MasayoshiYamada•TakeoFukagawa•TakeshiNakajima【20】对日本病例进行了分析，患者接受了SRCC的胃大部切除术，发现E-cadherin的损失表达组织学。

虽然没有进行CDH1检测，测序，外显子CDH17-16在这两个病人CGH突变显示了一个275kb的缺失。

2.1.3关于家族性胃癌与E-钙黏蛋白（CDH1基因）关联研究

GiovanniCorso,JoanaCarvalho,DanieleMarrelli【21】搜集了相关的患者资料，用于分析体细胞CDH1基因突变，启动子甲基化和杂合性缺失（LOH）的聚合酶链式反应测序。

发现所有GC患者大约30％的CDH1体细胞改变。

在50％的患者遗传性弥漫型胃癌原发灶患者中，缺乏生殖系CDH1改变，表现为完全CDH1启动子甲基化。

家族性胃癌（FGC）肿瘤显示CDH1改变不与E-cadherin表达的特定模式相关联。

因此，根据CDH1体不同的存活率的改变，能够帮助GC诊断筛查预测患者。

CDH1（E-cadherin）突变基因是导致家族性胃癌（FGC）的重要因素，但在日本FGC患者中CDH1突变频率低。

HidetakaYamada,1KazuyaShinmura,1HiroakiIto【22】对日本FGC患者进行DNA样本检测，以确定患者是否类似种系CDH1的变化存。

研究结果表明，该特定的CDH1基因突变有助于FGC癌变患者。

这是第一次报告CDH1突变的生殖截断日本FGC患者。

筛选CDH1基因检测FGC有重大意义。

2.1.4关于其他类型胃癌与E-钙黏蛋白（CDH1基因）关联研究

李永丽，张立玮【23】应用甲基化特异性PCR法，检测单发胃癌和食管/胃双原发癌中胃癌CDH1基因甲基化情况，他们指出CDH1基因甲基化在单发胃癌和食管/胃双原发癌胃癌中是一常见的表观遗传学事件，可能是一个独立的危险因素。

PrakashK.Pandalai,MD【24】搜集了10例生殖系CDH1基因突变的患者进行多学科的辅导，随后通过预防性全胃切除术进行了审查。

从基因检测到手术平均时间为3个月。

发现多数具有无创性病灶或浸润性胃癌患者在中年有生殖系CDH1基因突变。

ShinyaSugimoto•HidetakaYamada•MasazumiTakahashi【25】报道了一个41岁没有家族胃癌史的男子诊断为早期粘膜内胃癌。

测序发现所有常规DNA外显子有CDH1突变，他的父母均为阴性CDH1基因突变，是第一次描述早发性弥漫性胃癌与大型基因CDH1缺失相关。

因此，当临床医生发现一个拥有多个SRCCS比较年轻的患者，应考虑CDH1胚系突变，即使患者无家族史。

Qin-HuaChen,WeiDeng,Xiao-WeiLi,【26】为了发现E-cadherin蛋白的综合报告基因（CDH1）在高风险胃癌（GC）群体中的变化，选取经CDH1胚系突变样品，经高分辨熔炼分析或直接测序。

荧光素酶记录分析，RNA剪接测定和生物信息学分析被用来评估突变的效果。

这项研究揭示了散发性胃癌患者对于易感基因新的突变已检测。

MaricaGarziera1,VincenzoCanzonieri2,RenatoCannizzaro【27】为了筛选和E-cadherin的（CDH1）在非遗传性胃癌（GC）患者的生殖特征变种。

研究发现在非翻译区和数据发现有一个特定减少E-cadherin的量与CDH1基因剪接突变的影响有关。

CDH1筛查的用途，除了识别其他危险因素，还可以在有风险的受试者早期检测GC。

2.2关于乳腺癌与E-钙黏蛋白（CDH1基因）关联研究

经数据显示，种系的共分离CDH1基因突变与遗传性浸润性小叶乳腺癌（ILBC）有必然的联系。

ZeMingXie【28】搜集确诊ILBC但没有弥漫胃癌（DGC）病例。

对血液样品进行筛选突变的CDH1基因。

发现了有害的CDH1种系突变，因此，生殖系CDH1基因突变可与没有DGC的ILBC患者共分离。

目前的数据不支持CDH1种系突变发生在ILBC的患者中。

KASchrader,SMasciari,NBoyd【29】为了确定没有弥漫性胃癌家族史的乳腺小叶癌的妇女中存在的CDH1是一个易感基因，根据案例发现没有基因截断突变，也没有到大的缺失。

通过在体外和在硅片潜在致病分析，潜在致病种系CDH1基因突变的妇女早发性或家族性小叶乳腺癌是最多见的。

陈蕾,吴晓,洪超群等【30】总结“三阴型乳腺癌与非三阴型乳腺癌患者的临床病理特征、生物学特点以及两组E-钙戮蛋白表达情况来探讨其表达与乳腺癌转移及预后的相关性,以指导临床对于预后的判断。

“三阴型与非三阴型乳腺癌患者相比,E-钙戮蛋白表达无明显统计学差异。

但E-钙戮蛋白低表达者,生存曲线有下降趋势。

E-钙戮蛋白表达对于乳腺癌预后具有指导性意义。

孔德娣【31】为了探讨E-钙黏蛋白及三阴性表达与乳腺癌临床、病理特征的关系。

搜集280例患者，采用免疫组织化学法检测雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体-2及E-钙黏蛋白表达情况，分析E-钙黏蛋白表达及三阴性与患者临床病理特点间关系。

研究结果提示，E-钙黏蛋白及三阴性与乳腺癌多种临床病理特点有相关性。

E-钙黏蛋白、三阴性是影响乳腺癌预后的重要因素之一。

EllenHeitzer1,SigurdLax2,IngridLafer1【32】出双侧乳腺癌和子宫内膜腺癌女性进行了下一代测序多个易感基因以低成本的同时进行测试。

确定了致病在两个高显性基因，即TP53和CDH1基因突变，由于两个突变基因位于不同的染色体上，并导致不同的癌症证候，这些发现不仅对指数病人和她的遗传咨询产生了巨大影响，患者家人也在后续的监测中。

E-cadherin是形成上皮同嗜细胞间接触的黏着连接蛋白细胞，同时还与细胞内细胞骨架网络交互，建立和维持细胞极性，分化，迁移和细胞增殖的信号通路。

在上皮肿瘤通常观察到，是上皮至间质转变（EMT）的标志。

AugustineChen1,HenryBeetham1,MichaelABlack1【33】为了加强理解E-cadherin的损耗如何带来的致瘤性，调查其来自非致瘤性乳腺癌细胞系MCF10A的影响。

进行了基于细胞的测定，发现E-钙粘蛋白缺陷型线，MCF10ACDH1呈细微形态变化，较弱的细胞基底粘附，迁移延迟。

E-cadherin的损失本身不足以诱导的EMT或增强电势在非致瘤性MCF10A细胞，但宽转录变化与组织重塑有关。

CPetridis*,IShinomiya1,KKohut【34】研究了浸润性小叶乳腺癌（ILC）和原位小叶癌（LCIS）在E-钙粘蛋白损失的表达。

结果表明，种系CDH1突变与早发现双边LCIS和ILC的妇女和有没有胃癌家史有关联。

应考虑早发的双边ILC与HDGC家族史的妇女进行CDH1基因突变筛查，。

2.3关于其他肿瘤与E-钙黏蛋白（CDH1基因）关联研究

原发性胃B细胞淋巴瘤源自粘膜相关淋巴组织（MALT）的慢性幽门螺杆菌感染。

GunnarJacobs,StephanHellmig,KlausHuse【35】为了研究是否是编码为E-cadherin的CDH1种系基因和遗传导致患者原发性胃B细胞淋巴瘤。

进行了CDH1基因的单标记来分析原发性胃B细胞淋巴瘤，进行绕聚甲突变检测发现CDH13'-非翻译区的信号。

单标记分析确定的强连锁不平衡两个单核苷酸多态性位于CDH13'-非翻译区。

确定了CDH1变体作为第一潜在原发性胃弥漫性大B细胞淋巴瘤的遗传风险因素。

一个潜在的致病变种影响等位基因CDH1的表达。

P.Jayaraj,1S.Sen,1A.Sharma等【36】对36例皮脂腺癌患者进行E-cadherin的甲基化特异性聚合酶链反应和突变分析。

进行E-cadherin染色免疫组化法评估。

在72％被检测出的E-钙粘蛋白启动子区的甲基化与眼睑皮脂腺癌病相关。

叶世勤,张芸中【37】为了研究上皮性钙黏蛋白（E-cad）在卵巢上皮性癌中的表达及其与卵巢癌侵袭转移的关系，采用免疫组化SP法检测卵巢患者和正常组织中E-cad的表达。

E-cad与卵巢癌的发生、发展和侵袭转移有关，是评估预后的有效指标;E-cad在卵巢癌中表达呈正相关，在卵巢癌发生发展中可能存在协同效应。

Ying-XueWang•LeiZhao•Xiu-YunWang【38】研究了E-cadherin的基因（CDH1）多态性与甲状腺乳头状癌（PTC）危险倾向之间的关联。

在中国汉族人群中分析3’-CDH1基因多态性，总体而言，无统计学显著关联，然而，需要进一步调查一个更大的样本量支持他们的结果

戴咏玲,李北宁【39】通过检测E-钙黏蛋白在原位PTC和发生淋巴结转移的PTC中的表达差异，确认E-钙黏蛋白是否参与PTC的淋巴结转移过程。

应用免疫组化对21例原位PTC和17例发生淋巴结转移的PTC中E-钙黏蛋白的表达进行比较。

E-钙黏蛋白的表达水平与PTC发生淋巴结转移无关。

CDH1基因的种系突变，编码的E-钙粘蛋白粘附蛋白是罕见的，然而87％的遗传性弥漫性胃癌的具有终生风险。

IngridP.Vogelaar1,JoanaFigueiredo5,6,IrisA.L.M.vanRooij2等【40】为了确定CDH1是否是非综合征OFC致病基因，并评估CDH1基因突变筛查是否能够识别OFC非综合征患者，经过搜集病例的检测。

四个非综合征型OFC患者被预测会损害E-cadherin蛋白的功能。

内含子变体在体外测定法中测试似乎是良性的，表现出对剪接没有影响。

功能相关的杂合CDH1错义突变被发现在非综合征OFC患者中。

该发现开辟了新的途径，以揭示非OFC综合征性的分子基础。

丁杰,张忠民,徐开盛等【41】探讨赖氨酸特异性组蛋白去E-钙黏蛋白的表达与结肠癌细胞侵袭转移的相关性。

利用Transwell体外细胞侵袭实验检测结肠癌细胞株Lovo、SW620、HT-29、HCT-8、HCT-116和对照细胞（HEK293）的侵袭性，再利用Ｒeal-timeＲT-PCＲ和Westernblot实验方法检测E-钙黏蛋白在上述细胞中的表达，分析其与结肠癌细胞侵袭性的相关性。

E-钙黏蛋白的表达与结肠癌细胞的侵袭性呈负相关，可能在结肠癌的侵袭转移过程中发挥了重要作用。

参考文献

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