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稀土化学前沿

用于多模态成像钆类造影剂

摘要：

多模态MR光学造影剂是集成光学和MR成像优势的一种多模态试剂，具有用量少，毒性低，弛豫率高，靶向性强等一系列优良特性，为肝细胞命运映射移植，癌症早期检测，基因跟踪表达和磁共振组织学验证等过程进行提供了可行的办法。

在这里，我们从多模态光学造影剂的合成设计理念，发展状况进行介绍，并从毒性，弛豫率，用量，特异性角度对其临床使用价值进行评估。

在此我们特别强调IR-MR造影剂的研究进展和使用价值。

关键词：

钆多模态成像造影剂

钆类MRI造影剂主要通过影响组织中水质子的弛豫率，缩短组织纵向（T1）与横向（T2）弛豫时间，从而改变组织的MR信号，提高图像对比度1。

且Gd3+浓度在临床剂量内（约0.1mmol/kg）以影响质子T1弛豫时间为主，故主要用于T1加权成像1-2。

1984年Carr首次采用钆喷酸葡胺（Gd-DTPA）进行脑肿瘤的增强MRI成像研究3。

1987年Gd-DTPA作为MRI对比剂正式被美国食品和药物管理局（FDA）批准,现在已经有多种商用造影剂投入临床应用4。

含Gd3+的造影剂易通过毛细血管从血管内到达间质被细胞吸收，弛豫率高，易体内清楚，对较高松弛性的药剂更敏感，并且在较低浓度下可检测5。

制备不同类型含Gd3+的造影剂一直是最受关注的研究领域。

能被临床应用的造影剂必须符合以下条件:

水溶性好;毒性低或没有毒性；体内稳定;能够完全被排出体外;弛豫效能高;具有组织选择性等。

目前的研究已经大大提高了钆类造影剂弛豫率和生物相容性，降低了它们的毒性，但是它们还存在着特异性差、体内存留时间短、灵敏度低、用量多等众多问题6。

因此，提高钆类造影剂的组织特异性、增强其弛豫效能、降低总体用药量已成为临床应用的内在要求。

对于目前十分热门的分子影像学来说，这种基于水溶性顺磁性造影剂配体修饰的研究显然作用十分有限。

解决这一缺点的策略就是将MR造影剂与更敏感的成像模式（例如光学成像）结合7。

在这种组合中，MR提供详细的解剖成像，而光学成像提供高探针灵敏度，其可用于以低浓度的靶分子成像8。

这已经是MRI未来发展的主流。

随着对钆类造影剂的深入研究，目前认为最具有潜力成为优秀钆类造影剂的材料主要集中在钆的螯合物，富勒烯钆包含物及钆掺杂的纳米颗粒上。

在这里我们主要关注这几类材料作为多模态MRI造影剂实验研究进展。

首先，我们介绍这几类材料作为钆类多模态MR光学造影剂的优势，然后讨论了钆类多模态MR光学造影剂在应用发面的主要限制。

接下来我们详细的给出合成钆类光学造影剂新的方法，其主要目的是改善以往钆类造影剂的缺点，设计合成具有更高弛豫效率、更低毒性、更低用量、更高靶向性和更加合适的体内停留时间的光学造影剂。

最后对其未来的发展和面临的挑战进行了重点介绍。

1.钆螯合物

1.1小分子钆螯合物

图式1临床使用的MRI造影剂

1988年，Gd-DTPA作为第一个MRI造影剂应用于临床，从此核磁共振成像造影剂进入了检测时代4。

钆与芳香环螯合物有较高亲脂性，能被肝细胞摄取并经胆汁排泄。

对比剂进入肝细胞后，与细胞内的蛋白质相互作用，使组织的T1值缩短。

属于此类对比剂的有：

先灵公司的Gd-EOB-DTPA和博莱科公司的Gd-BOPTA9等。

推荐使用剂量也为0.1mmol/kg，有较好的安全性。

莫迪司（Gd-BOPTA）已经进入国内市场，这种对比剂既可作为细胞外间隙对比剂进行动态增强扫描，注射后40-120分钟扫描又可获得肝细胞特异性诊断信息,还可进行排泌法MR胆管成像。

目前应用于临床的MRI造影剂主要有6种，均为小分子钆配合物（图式1），分别是（NMG）2[Gd（DTPA）（H2O）]（商品名:

Magnevist,马根维显）10，（NMG）[Gd（DOTA）（H2O）]（Dotarem）11，Gd（DTPA-BMA）（商品名：

Omniscan）12,Gd（HP-DO3A）（商品名：

Prohance）13，（NMG）2[Gd（BOPTA）（H2O）]（商品名：

MultiHance）14，Gd（DO3A-butrol）（H2O）（商品名：

Gadovist）15,这六种造影剂均为细胞外试剂，应用至今解决了许多临床诊断难题，在现今磁共振检查中起着举足轻重的作用。

随着这类小分子磁共振造影剂在临床上的大量应用，其自身暴露出了一些亟待解决的问题。

这些MRI造影剂均为细胞外试剂，在体内呈非特异性分布，且静脉注射后迅速漏到血管外并被肾脏清除，因而检查所需剂量高，特别是对于肝、脾等组织病变及肿瘤缺乏特异性，有时为了诊断的目的，不得不加大用药剂量，从而增加了机体出现不良反应的风险。

面对小分子钆造影剂的这些缺点，构建具有组织特异性的新一代高效、低毒MRI造影剂成为材料界、医学界的研究热点之一。

1.2具有组织特异性大分子钆螯合物修饰物

一些大分子顺磁性造影剂也是一个研究的热点。

在小分子顺磁性造影剂的配体中引入线性、树枝状的聚合物或者天然大分子进行修饰，通过共价偶联的方式就可以形成一些大分子顺磁性造影剂，而一些小分子顺磁性造影剂中的一些配体如DTPA、DOTA等可以通过聚酰胺或聚酯的方式引入高分子的主链，同样可以合成出一些大分子顺磁性造影剂。

由于这些大分子顺磁性造影剂的分子体积比较大，会降低分子的旋转速率，进而提高水质子的弛豫效率，同时，这些大分子顺磁性造影剂在人体中的降解和排泄速率较慢，在血管内的运动速度变缓，在血管中的停留时间比较长，因此可以被人体充分吸收和利用，进而提高了造影剂的靶向性和生物相容性，改善了造影的性能。

而在一些造影剂中修饰对人体亲和的基团，还可以进一步地增强靶向性。

因此，在使用大分子顺磁性造影剂的时候，可以减少用药量，并且能够对人体中的全身部位进行高效的检查，达到更快、更准诊断癌症的目的。

提高MRI造影剂的组织特异性，增加药物利用率，同时又降低药物对正常组织的毒副作用一直是研究钆类造影剂的核心内容。

如何才能使MRI造影剂准确到达肿瘤组织并表现出较高的弛豫效能，研究者们根据肿瘤组织病理生理的特点，设计出了两种实现途径，即被动靶向和主动靶向途径。

肿瘤被动靶向途径的实现，主要是通过设计合适粒径或分子量的顺磁性配合物，或通过修饰现有水溶性小分子钆螯合物，从而使造影剂能够被特定组织识别，并在其内富集。

George等16通过化学方法将钆与含两条烷基侧链的DTPA衍生物相结合，制得了具有两亲性的化合物Gd-DTPA-硬酯酰胺（Gd-DTPA-SA），并进一步制得了Gd-DTPA-SA双膜脂质体（图1），其平均粒径为440nm，通过对正常小鼠活体磁共振T1加权成像，获得了肝脏及脾脏明显的增强成像效果（+110%肝脏和+66%脾脏，4℃;+180%肝脏，37℃）。

随后，Gabriele等17将苯乙氧基（EOB）共价连接于二乙三胺五乙酸（DTPA）上，制得具有两亲性的小分子钆螯合物MRI造影剂Gd-EOB-DTPA（图式2），测得其在小鼠肝组织中的r1值为16.6mM-1·s-1，明显高于Gd-DTPA（7.5mM-1s-1），且其在肝组织维持时间较长（注射60min后信号降低约25%）。

Vttadini等18用苄氧基修饰DTPA制得Gd-BOPTA（图式3），体外试验证实具有明显肝脏特异性。

目前这两类造影剂已通过临床试验，并作为肝胆选择性造影剂应用于临床（商品名分别为:

Eovist和MultiHance）。

图2Gd-DTPA-SA双膜脂质体示意图

图式3肝细胞特异性MRI造影剂

Gd-BOPTA

图式2肝细胞特异性MRI造影剂Gd-EOB-DTPA

肿瘤主动靶向途径主要是通过配受体结合反应，实现造影剂定向到达肿瘤靶组织的目的19。

肿瘤主动靶向途径的关键是选择合适的靶点，制备具有有MRI信号增强功能的合适配体。

设计针对肿瘤细胞表面特异性受体的选择性造影剂，是目前肿瘤主动靶向MR成像的基本思路之一。

将表皮生长因子受体、人类表皮生长因子受体、叶酸受体以及各种激素类受体的配体或配体类似物直接与钆螯合物连接，或间接连接于造影剂载体的表面（如脂质体、胶束、树突状大分子等各种纳米载体），有望制得具有肿瘤选择性的钆类MRI造影剂。

Pirollo等用抗TfR单链抗体片段（TfRScFV）与阳离子脂质体（DOTAP∶DOPE）室温反应制得TfRScFV-脂质体复合物，接着将临床用顺磁性造影剂Gd-DTPA（Magnevist）加入复合物内反应制得TfRScFV-脂质体-Magnevist20，将其分别应用于荷胰腺癌（CaPan-1）和前列腺癌（DU145）肿瘤裸鼠体内，通过磁共振T1加权成像，肿瘤MR信号明显提升（CaPan-1:

+99%;DU145:

+215%），明显高于单纯用Magnevist对照组（CaPan-1:

+34.5%;DU145:

+70%）。

虽然将钆螯合物用功能性大分子修饰可以增强钆类造影剂组织特异性，提高弛豫率，但是任然存在组织相容性差、体内消除率低、毒副作用高等问题，设计组织特异性强、弛豫效能高、组织相容性好，无细胞毒性的钆离子复合物依然是钆类MRI造影剂在肿瘤诊断应用中的发展方向。

将其他成像介质如荧光探针与钆剂构建于同一体系中，进行多功能成像，以提高肿瘤检测灵敏度，或将各种抗肿瘤药物或干扰基因与钆剂构建于同一体系内，使其具备诊断治疗双功能，正成为钆类等MRI造影剂在肿瘤诊治应用研究中的进一步拓展。

1.3MR光学双模态成像钆螯合物

解决钆类造影剂异性差、体内存留时间短、用量多、弛豫率低等一系列问题最佳策略就是将MR造影剂与更敏感的光学成像模式结合。

也就是将一些荧光团引入到钆的螯合物中实现MR光学双模态成像7,21。

此外，荧光染料与细胞不可渗透的Gd3+螯合物的共轭将会赋予复合物更好渗透细胞膜的能力。

CharlotteRivas22等人成功将罗丹明结合到DO3A上制备了两种新型双模态MRI/光学探针，其中Gd.L2（r1=3.84mM-1s-1，9.4T，25℃）是第一个小分子MR/荧光双模态成像剂，实验证明该探针具有良好的细胞穿透性适合于体内/体外研究，可作为细胞内pH变化敏感的“off-on”发光探针（作用机理如图3所示）。

该探针是一个可优先吸收肿瘤细胞微环境中强酸的pH开关，并且对酸性微环境具有pH敏感性，是肿瘤特异性的双模态MRI/荧光对比剂。

目前研究人员已开发了将近IR染料，罗丹明，花青，萘二甲酰亚胺，BODIPY和荧光素结合到Gd（III）螯合物上组成小分子MR光学造影剂。

但是这些试剂主要在可见光谱中激发并且具有低弛豫性、有限的水溶性和脂溶性，极度限制了体内使用。

为了在体内利用这种高灵敏度，有必要使用在700nm至1000nm的近红外成像窗口激发的荧光团，因为生物基质在较短波长处显示出高吸收和自发荧光背景。

这种多模态试剂可在NIR范围内激发并为采集MR和光学成像提供单一药理学行为。

图3上图：

pH介导的Gd.L2的分子内己内酰胺开环，产生高度荧光物质。

下图：

（a）Gd.L2的pH依赖性发射光谱（λex=560nm，λem=580nm）;（b）用于测定pKa的pH滴定曲线

为了使钆类MR光学造影剂具有更好水溶性和脂溶性，TakehiroYamane23等人将疏水的荧光染料Cy7结合到Gd（III）螯合物上合成一些列Cy7-Gds（其结构如图式3所示）来开发细胞可渗透的Gd（III）螯合物。

在Hela细胞的FCM分析中化合物6表现了最好的细胞渗透性和最强的荧光信号（如图4所示），研究证明引入疏水和非离子型支架有利于增加钆类MRI造影剂的细胞渗透性和水溶性。

Hela细胞实验过程中基本没有观察到Cy7-Gd的毒性行为，化合物6的弛豫效率r1比Gd-DTPA增强了8倍，激发波长处于786nm可实现近红外激发，并且它具有比其他化合物更高的MR信号。

因此这种设计策略应该有助于进一步开发各种钆类IR-MRI造影剂。

图4用（a）Cy7-Gd，（b）1和（c）6孵育的HeLa细胞的共焦荧光显微镜图像。

左图和右图分别显示了DIC和荧光图像。

图式4Cy7-Gds的结构

图式5荧光素结合造影剂的合成路线1

图式6缀合染料IR-783染料后配合物1和2的结构

在NIR范围内激发的小分子MR-光学试剂，由于荧光团和Gd（III）形成1:

1型螯合物，使得螯合物的稳定性降低，并且光学部件与MR之间的敏感性也变的较差。

最近，VictoriaS.R.Harrison等人发现荧光素缀合的三大环Gd（III）螯合物（结构式如图式5所示）促成的MRI造影剂具有很高的弛豫率、水溶性和细胞标记能力24。

该试剂具有高弛豫率，水溶性和优异的细胞标记能力，但事它在体内的应用受到荧光素的激发波长的限制。

随后他们将市售的具有高消光系数、优异发射波长和高物理和化学稳定性的NIR染料IR-783缀合到该三大环Gd（III）螯合物上合成两种IR-MRI造影剂25（结构如图式6所示）。

化合物1和2的都表现了较高的离子弛豫率和对MCF7肿瘤细胞的靶向性，而且其最大吸收和发射波长（767~803nm）刚好在体内NIR成像窗口范围内。

与临床使用的吲哚菁绿不同，1和2的荧光与浓度具有线性关系，表明观察到的荧光强度与染料的量有直接关系。

在只有60μM的孵育浓度下配合物1获得最高的细胞摄取，每个细胞最大可达到230±10fmolGd（III）。

这种标记是十分令人惊讶的，因为一些小分子药物通常需要在几十到几百毫摩尔孵育浓度下才能达到与之相媲美的细胞标记。

此外，用化合物1实现的高标记的试剂可用透射的激光检测，这种现象以前只有纳米颗粒中才能观察到。

使用异种移植MCF7肿瘤模型在无胸腺裸鼠中评价1的生物分布，实验证明合成的复合物可通过肾脏、粪便和肝脏有效清除（如图5所示），这又是钆类MR光学造影剂的一个跨越性发展来。

此项研究表明：

向钆的螯合物中引入荧光团可有效的实现钆类造影剂的MR和光学双模态成像；向配合物中引入非离子和疏水支架可使钆类配合物同时具备良好的亲水性和亲脂性，赋予配合物良好的细胞膜渗透性；改变以往荧光团和Gd（III）1:

1型螯合物模式，增加Gd（III）螯合物的比例形成大分子聚集体不仅能够增加钆类造影剂的稳定性和体内停留时间、提高造影剂的弛豫率和细胞摄取减少造影剂用量，还可以得到更加灵敏的光学和MR成像模式。

对于目前十分热门的分子影像学来说，这种基于水溶性顺磁性造影剂配体修饰的研究显然作用十分有限。

而纳米材料的出现为开发新型钆类造影剂拓展了新一片天空。

图5注射12,4,24和48小时获取MCF7异种移植裸鼠的近红外荧光图像

2钆螯合物修饰的纳米颗粒

图式8钆标记磁铁矿纳米颗粒（GMNPs）作为T1-双重造影剂和T2加权核磁共振成像的合成示意图。

图式7基于PLNP的多峰成像探针的制备示意图

低分子量的Gd（III）螯合物在临床使用过程中具有非常低的体内循环时间，作为长期跟踪的分子探针受到了很大的限制。

由于每个螯合物只有一个Gd（III）离子，显示较低的局部对比度。

为了增加局部对比度和弛豫，已经通过共价锚定Gd（III）螯合物到不同的纳米结构框架21或使用聚合物26，树枝状聚合物27，脂质体16和病毒衣壳将多个Gd（III）螯合物捆绑在一起来开发第二代试剂。

AbdukaderAbdukayum等人21将钆复合物缀合到PLNPs合成体内MRI和NIR发光成像的新型多模式纳米探针Gd（III）-PLNPs，Gd（III）-PLNP不仅表现出比商业Gd（III）-二亚乙基三胺五乙酸配合物相对更高的纵向弛豫，而且保持超长持续发光。

制备的Gd（III）-PLNPs多模式纳米探针在体内MRI/光学成像提供了巨大的潜力。

同时KiHyunBae28等人通过生物发光方式合成钆标记的磁铁矿纳米颗粒（GMNP），用作T1-和T2-加权磁共振成像的双重造影剂。

所得GMNP在水溶液中表现出高的分散稳定性。

在钆络合后，磁铁矿纳米晶体的晶体结构和超顺磁性也得以保持。

GMNPs作为双重造影剂的T1和T2加权磁共振成像的潜力通过体外和体内成像和弛豫测量进行了证明。

这种将多个Gd（III）离子偶联到单个纳米结构的策略，使得这些结构显示较高的弛豫率和局部对比度。

但这类试剂价格昂贵，设计繁琐，而且可加载到NP的Gd（III）数目受到锚定位点数的限制。

此外，由于一些聚集体的体积太大而不能在临床上使用。

3富勒烯（EMF）钆的包含物

随着纳米技术的兴起，人们渐渐开始采用纳米材料合成钆类造影剂，使得钆类造影剂的成员更加丰富29。

值得人们高兴的是纳米材料在作为MRI造影剂方面表现了很大的优势，例如不良反应少、大小可控、易表面功能化等30。

内嵌金属富勒烯（EMF）代表了一类独特的纳米颗粒，由于球状碳笼结构导致高的表面积与体积比，这允许多个官能团连接到球体的表面，增强纳米颗粒具有靶向，诊断和治疗形式的潜力。

富勒烯金属包合物高产率合成与高效提取方面研究取得了巨大进展。

将镧系金属如钆形成内嵌金属富勒烯后，表现出了许多适合作为造影剂的优点，如弛豫率明显高于目前临床用钆螯合物，且由于Gd3+受到全碳笼的保护而不会被释放到外界而发生化学反应，成功地避免了裸露Gd3+的存在造成的毒性。

因此含钆的EMF是非常有希望的MRI造影剂。

3.1金属富勒烯钆包含物

图式9Ⅰ:

琥珀酸过氧化氢和Ⅱ:

Gd3N@C80（OH）x（CH2CH2COOM）y（M）H，Na）

图6Gd@C60[C（COOH）2]10和（b）Gd@C60–（OH）x结构

许多含钆的EMF作为诊断性MRI造影剂已被报道并且是非常有希望的材料，BalajiSitharaman31和Chun-YingShu32对单金属EMFGd@C60和EMFGd@C82的研究表明Gd@C60[C（COOH）2]10、Gd@C60（OH）x（结构如图6所示）和[Gd@C82O6（OH）16（NHCH2CH2COOH）8]x中的Gd（III）离子在溶液中具有很高的包封稳定性，说明Gd（III）离子能被固定在惰性的、坚固的富勒烯碳笼内避免游离，降低其毒性。

关于毒性，最近的研究还表明羟基化Gd3N@C80（OH）n系统在母鸡脑和人成神经细胞瘤SH-SY5Y细胞的细胞活力研究中的低细胞毒性。

报道还证明富勒烯具有低的全身毒性，并且由于自由基清除性质能够改善炎症反应。

ChunyingShu33等人报道的Gd3N@C80（OH）–26（CH2CH2COOM）–16（M=H,Na）（结构如图式8所示）在2.4T时每个C80笼可观察的弛豫率r1和r2分别为207mM-1s-1和282mM-1s-1，这些值比Gd（III）聚（氨基羧酸盐）络合物（例如commercialOmniscan™和Magnevist™）高约50倍。

较其它纳米颗粒，金属富勒烯具有在相同水平上增强弛豫率的潜力。

此外，富勒烯表面带有两个主要官能团羟基或羧基不仅能够增加试剂的溶解度，而且羧基可进一步与它配体偶联提供EMFs的靶向性，为材料的双重成像模式和治疗递送提供可能。

尽管已经报道了许多含有钆（Gd）的金属富勒烯作为诊断性MRI造影剂，但在大多数情况下，金属富勒氏笼表面由带负电的羧基或羟基组成，其限制了与细胞表面的吸引力。

已经报道具有正电荷的纳米颗粒将更有效地结合到带负电荷的磷脂双层细胞表面，并且将更容易经历内吞作用.TinghuiLi34等人报道了三金属氮化物模板内嵌金属富勒烯（TNTEMF），Gd3N@C80（OH）x（NH2）y的制备（如图9所示），其笼表面由带正电荷的氨基（-NH3+）组成，并直接将其与类似的表面带有羧基和羟基官能化衍生物进行比较。

实验表明较表面带羧基和氨基的金属富勒烯具有优异的1HMR弛豫性。

他们还报道，通过Hele和U-251GBM细胞成像实验可知当它与白细胞介素-13肽IL-13Gd3N@C80（OH）x（NH2）y缀合时，该氨基包被的Gd纳米平台显示增强的U-251GBM细胞系的靶向，并且可以有效地通过静脉内递送到原位GBM小鼠模型中。

以氨基包被的纳米颗粒具有高细胞膜结合亲和力，并且易于易位穿过质膜，并经历内吞作用进入细胞（如图10所示）。

它的弛豫率要明显高于商业试剂。

合成的造影剂与商业Magnevist在产生相同的对比信号时其使用浓度要比商业Magnevist低20-50倍。

图7（IL-13-氨基）-Ia（A）和（IL-13-羧基）-IIa（C）在U-251细胞中的转移，通过2-因素ANOVA（Graphpad）定量TAMRA荧光

图式10Gd3N@C80的功能化和共轭过程

3.2用于多模态成像金属富勒烯钆包含物

对解剖，功能和分子成像数据的综合评估能力对于癌症早期检测和准确诊断是至关重要的。

在个别情况下，一些患者需要用多种造影剂来实现不同的成像模式以获得更加详细的治疗信息。

使用x射线计算机断层摄影（CT）和PET组合技术已经能够在噪声，异质生物环境中检测和测量低振幅信号，用于PET/CT或单光子发射计算机断层摄影（SPECT）/CT的金属富勒烯以及一些空笼富勒烯新型造影剂已经开发。

PET/MRI组合相对于PET/CT具有明显的安全优势，因为利用较低水平的电离辐射。

此外，PET/MRI具有将光谱生物化学软组织信息（MRI）与PET方法组合的附加优点，根据放射性标记的空间位置提供高灵敏度和特异性靶向。

与需要连续采集涉及患者台移动的PET/CT不同，目前的技术进步已经导致PET检测器不受磁场影响，允许通过PET/MRI进行真实的同时图像采集。

双模PET/MRI系统的可行性已被证明在小动物研究和人类大脑成像中都是成功的随着PET/MRI同时进行全面的临床整合和新的应用，具有双重性质的成像剂的开发将为这一研究领域的进步提供重要的组成部分。

JianqiaoLuo等人35证明124I-Gd3N@C80可用于PET/MRI检查的双模态成像剂（如图8所示），其中Gd提供MR对比度，124I湮灭光子允许PET检测，可在通常的T9肿瘤细胞中观察MRI和微观PET成像确认解剖位置（如图9所示）。

这一特性及其多功能性使得金属富勒烯成为进一步研究和可能应用于双模态或同时成像的候选者。

图8124I-Gd3N@C80结构

图9124I-Gd3N@C80用于T9肿瘤细胞中观察MRI和微观PET成像

金属富勒烯为同时实现成像和靶向治疗的多功能平台的建立提供了可能性。

可通过监测治疗方案和跟踪药物分布为治疗过程中调整药剂，用量和用药时间提供有价值的信息。

这种特殊的笼状结构赋予它们高的松弛性，这可增加它们的灵敏度并减少试剂的用量，增加安全性。

这些特征使得金属富勒烯成为具有用于跟随显著保留时间长期成像诊断的多模态成像剂，可以使建立的平台能够同时用于成像和有效近距离治疗。

同时它的应用也面临着挑战，例如造假高，表征困难，体内稳定性、毒性评价，有效性和再现性等问题也是需要进一步验证的。

4钆掺杂的纳米颗粒

表1在1.5T下NaGdF4NPs依赖尺寸的弛豫率

图10用980nm激光二极管在150Wcm-2下激发的甲苯中的上转换发射光谱的NaGdF4Yb3+（24％）/Tm3+（1％）核和NaGdF4Yb3+（24％）/Tm3+（1％）核/未掺杂的NaGdF4壳NP。

（插图：

（A）核和（B）核-壳NP的TEM图像;比例尺对于两个图像是相同的）

最近，无机Gd（III）离子掺杂